התקדמות באבחון וטיפול במטבוליזם חריג של מינרלים ועצם במחלת כליות כרונית בשנת 2023Ⅰ
Mar 11, 2024
מחלת כליות כרונית הפרעת מטבוליזם מינרלים ועצם (CKD-MBD) היא תסמונת קלינית של חילוף חומרים חריג של מינרלים ועצם הנגרמת על ידי CKD. מבחינה קלינית, הוא מתבטא לעתים קרובות כאחד או יותר מהתסמינים הבאים: (1) מטבוליזם חריג של סידן, זרחן, הורמון פארתירואיד או ויטמין D. (2) טרנספורמציה חריגה של העצם, מינרליזציה, מסת עצם, גדילת עצם ליניארית או חוזק עצם. . (3) הסתיידות של כלי דם או רקמות רכות אחרות. מאמר זה מספק סקירה של התקדמות המחקר העדכנית ביותר הקשורה לאבחון, טיפול וניהול בתחום CKD-MBD בשנת 2023.
1. מצב נוכחי של ניהול CKD-MBD
נכון לעכשיו, המצב הנוכחי של ניהול CKD-MBD בחולי דיאליזה במדינה שלי אינו אופטימי. נתונים ממערכת רישום המקרים לטיהור דם במדינה שלי מראים שהתסמינים הבולטים הם יחס גבוה של פוספט בדם ויחס גבוה של הורמון פארתירואיד (PTH), בעוד שסידן בדם, זרחן בדם ו-PTH רק 14.4% מהחולים עמדו ביעד בו-זמנית. לכן, שיפור שיעור התאימות של מדדים שונים וחקר שיטות טיפול חדשות הם המוקד הנוכחי.
2. היפרפאראתירואידיזם משני (SHPT)
עם קידום הנחיות ה-CKD-MBD של סין, מושגי הטיפול הרפואי והניתוחי של SHPT הבשילו בהדרגה. מאמר זה מציג בעיקר את ההתקדמות החדשה של סוכני calcimimetic.
1. דור חדש של הזרקת הידרוכלוריד בלשית של חומרי סידן הושק לשוק
חומרי קלצימימטיקה הם סוג של תרכובות המפעילות קולטני חישת סידן (CaSR). נכון לעכשיו, נעשה שימוש בכמה תרופות קלצימימטיות בפרקטיקה הקלינית, כולל סינאקלצט, אטקלסיד, אבוקלסט ואופסילסט. בין התרופות הללו, קידמו את ה-cinacalcet ו-etecatide בשוק המקומי.
(1) בתור התרופה הקלצימימטית הראשונה, cinacalcet הושקה לראשונה בארצות הברית בשנת 2004 והושקה בסין בשנת 2015. תרופה זו מביאה תקווה חדשה לחולים ברחבי העולם עם SHPT קשה לטיפול, במיוחד אלה שאינם מגיבים לפעילות פעילה טיפול בוויטמין D. ההשפעה של חומרים calcimimetic דומה לזו של parathyroidectomy, ולכן היא ידועה גם בשם "פראקולוגית parathyroidectomy". נכון לעכשיו, מומחים רבים מאמינים כי יישום התרופה בשלב מוקדם יותר, כלומר, החל כאשר רמת ה-PTH השלם (iPTH) נמוכה מ-500 pg/ml, יכול להביא ערך טיפולי גדול יותר.
(2) חומר הקלצימימטי מהדור החדש etecatide הוא חומר קלצימימטי פוליפפטיד המשמש להזרקה תוך ורידי. הוא הושק לראשונה באירופה בשנת 2016 ואושר לשיווק בסין במאי 2023. הוא משמש לטיפול ב-CKD על ידי קבלת דם. SHPT בחולים מבוגרים בדיאליזה. Etecatide מפעיל את CaSR על ידי שילוב של קבוצת הציסטאין הקצה שלו עם הציסטאין בעמדה 482 של האזור החוץ-תאי של CaSR ליצירת קשר דיסולפיד. CaSR מופעל יפחית את הפרשת PTH. בניגוד ל-cinacalcet, etekatide עדיין יכול להפעיל מעט את CaSR גם בהיעדר סידן, מה שמרמז של-etekatid יש השפעה של אגוניסט ישיר של CaSR. עבור חולי CKD המקבלים טיפול המודיאליזה, Etecatide ניתנת לווריד שלוש פעמים בשבוע. רמות הפלזמה של התרופה יגיעו למצב יציב 7 עד 8 שבועות לאחר תחילת הטיפול. צפוי שיחס ההצטברות יגיע לפי 3 עד 4, וזמן מחצית החיים האפקטיבי הוא 3 עד 4 ימים. בחולים הזקוקים להמודיאליזה, דיאליזה היא הדרך העיקרית לסילוק אטקטיד.
מטה-אנליזה ברשת הראתה שבין כל הטיפולים התרופתיים, לאטקטיד יש סבירות גבוהה יותר להשיג את יעד ה-PTH, שהוא פי 1.78 טוב יותר מ-Cinacalcet (OR, 2.78; 95% CI, 1.19-6.67), וכן מעורר 3.93 פעמים (OR, 4.93; 95%CI, 1.33~18.2). תחת רמות PTH בסיס שונות, הבלש יכול לשמור או להפחית את ה-PTH החציוני לטווח היעד או קרוב אליו במהלך 9 חודשים, ולהשיג עלייה בשיעור היעד. עבור חולי SHPT הנשלטים בצורה גרועה על ידי cinacalcet, לאחר 6 חודשים של שימוש ב-Detective, עדיין ניתן להעלות את שיעור היעד של PTH בכמעט 30% (שיעור היעד עלה מ-22% לפני המעבר לטיפול תרופתי ל-51%).
מחקר עוקבה היסטורי שוחרר בפגישה השנתית של ASN 2023, כולל 192 מטופלים שקיבלו המודיאליזה תחזוקה, עם ציון Agatston CAC של יותר מ- או שווה ל-100 נקודות וללא תרופות calcimimetic אחרות מלבד בלש. המחקר היה תואם ציון נטייה לגיל, מין, סוכרת, סידן, זרחן ו-iPTH. בנוסף, המחקר דן גם האם יש הבדל בין השימוש בבלש לבין השינוי בציון ה-CAC של Agatston לאחר שנה. לאחר ששתי קבוצות החולים (18 חולים בכל קבוצה) הותאמו על ידי הגורמים המשפיעים של ציון הנטייה, השינוי בציון ה-CAC של Agatston היה נמוך משמעותית בקבוצת האטקטיד (P=0.0284), מה שמצביע על כך ש etekatid יכול לעזור להפחית תחזוקה התרחשות הסתיידות כלי דם בחולי דיאליזה.
ראיות מחקריות מספיקות הראו שבלשים יכולים גם להפחית את רמות הסידן, הזרחן והבלסט פקטור 23 תוך הפחתת PTH, מה שעשוי להביא יתרונות נוספים, כמו התרחשות של אירועים קרדיווסקולריים. מחקר בבעלי חיים שוחרר גם במפגש השנתי של ASN 2023, שחקר כיצד etkatide מפחית את רמות FGF23 בעכברי HPD ומעכב את התקדמות הנזק לצינורית הכלייתית.
2. אגוניסט CaSR החדש Upacicalcet בטוח ויעיל יותר ויכול לשפר SHPT בחולי המודיאליזה
In October 2023, CJASN published the results of a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 clinical study [1]. The researchers randomly assigned hemodialysis patients to evaluate the effect and safety of Upacicalcet in the treatment of SHPT in hemodialysis patients. The researchers included Japanese patients undergoing hemodialysis, iPTH >240 pg/ml, וריכוז סידן מתוקן גדול או שווה ל-8.4 mg/dl. החולים שנרשמו קיבלו Upacicalcet (upacicalcet ניתן שלוש פעמים בשבוע לאחר טיפול HD) במשך 24 שבועות. המעקב נמשך 22 עד 24 שבועות, והתוצאה העיקרית הייתה אחוז הנבדקים שהשיגו יעד ממוצע של ריכוזי iPTH בסרום בין 60 ל-240 pg/ml. במהלך המחקר, נצפה כי 67% (69/103) מהמטופלים הנוטלים Upacicalcet השיגו את ריכוז ה-iPTH הממוצע בסרום של 60 עד 240 pg/ml, בהשוואה ל-8% בלבד (4/50) מקבוצת הפלצבו. בהשגת יעד זה, ההבדל בין שתי הקבוצות הגיע ל-59% (רמת ביטחון של 95%). בנוסף, שיעורי הדיווח על תופעות לוואי היו 85% (88/103) בקבוצת Upacicalcet ו-72% (36/50) בקבוצת הפלצבו. עם זאת, השכיחות של תופעות לוואי במערכת העיכול העליונה, כגון בחילות והקאות, הייתה דומה בשתי הקבוצות. בקבוצת Upacicalcet, ל-2% מהנבדקים היה ריכוז סידן מתוקן בסרום<5.2 mg/dL at the end of treatment, compared with 0% in the placebo group. The results of this study indicate that, as a new injectable calcimimetic agent, Upacicalcet has good efficacy and safety in the treatment of SHPT patients undergoing hemodialysis.
המחקר לעיל מצביע על כך שעידן חדש של טיפול תרופתי ב-SHPT מגיע. בעתיד, יותר חולי דיאליזה יוכלו להימנע מניתוח כריתת בלוטת התריס. עם זאת, במדינה שלי, עדיין ישנם חולי SHPT רבים המטופלים באיחור ואינם מטופלים בצורה סטנדרטית. עבור ריכוזי iPTH העולים על מטופלים עם 800 pg/ml עדיין אינם יכולים להימנע מכריתת פארתירואיד. לכן, מודגש כי טיפול ב-SHPT מצריך התערבות מוקדמת והטבה מוקדמת.
כיצד Cistanche מטפל במחלת כליות?
Cistancheהיא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כולל מחלת כליות. הוא נגזר מהגבעולים המיובשים שלCistancheמדברית, צמח שמקורו במדבריות סין ומונגוליה. המרכיבים הפעילים העיקריים של cistanche הםפנילתנואידגליקוזידים, echinacoside, ואקטאוזיד, אשר נמצאו כבעלי השפעות מועילות עלכִּליָהבְּרִיאוּת.
מחלת כליות, המכונה גם מחלת כליות, מתייחסת למצב בו הכליות אינן פועלות כראוי. זה יכול לגרום להצטברות של חומרי פסולת ורעלים בגוף, מה שמוביל לתסמינים וסיבוכים שונים. Cistanche עשוי לסייע בטיפול במחלת כליות באמצעות מספר מנגנונים.
ראשית, ל-cistanche נמצאה תכונות משתנות, כלומר היא יכולה להגביר את ייצור השתן ולסייע בסילוק חומרי פסולת מהגוף. זה יכול לעזור להקל על העומס על הכליות ולמנוע הצטברות של רעלים. על ידי קידום משתן, cistanche עשוי גם לסייע בהפחתת לחץ דם גבוה, סיבוך שכיח של מחלת כליות.
יתרה מכך, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות נוגדות חמצון. מתח חמצוני, הנגרם מחוסר איזון בין ייצור רדיקלים חופשיים לבין ההגנה נוגדת החמצון של הגוף, ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות מחלת כליות. הן עוזרות לנטרל רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני, ובכך להגן על הכליות מנזק. הגליקוזידים הפנילאתנואידים המצויים ב-cistanche היו יעילים במיוחד בניקוי רדיקלים חופשיים ובעיכוב חמצון שומנים.
בנוסף, ל-cistanche נמצאה השפעות אנטי דלקתיות. דלקת היא גורם מפתח נוסף בהתפתחות והתקדמות של מחלת כליות. התכונות האנטי דלקתיות של Cistanche מסייעות בהפחתת ייצור ציטוקינים מעודדי דלקת ומעכבות את ההפעלה של מסלולי דלקת חובה, ובכך מקלות על דלקת בכליות.
יתר על כן, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות אימונומודולטוריות. במחלת כליות, המערכת החיסונית יכולה להיות לא מווסתת, מה שמוביל לדלקת מוגזמת ולנזק לרקמות. Cistanche עוזר לווסת את התגובה החיסונית על ידי ויסות הייצור והפעילות של תאי חיסון, כגון תאי T ומקרופאגים. ויסות חיסוני זה מסייע בהפחתת דלקת ומניעת נזק נוסף לכליות.
יתר על כן, נמצא כי cistanche משפר את תפקוד הכליות על ידי קידום התחדשות של צינורות כליה עם תאים. תאי אפיתל צינורי כליה ממלאים תפקיד מכריע בסינון ובספיגה מחדש של מוצרי פסולת ואלקטרוליטים. במחלת כליות, תאים אלו עלולים להינזק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכליות. היכולת של Cistanche לקדם את התחדשות התאים הללו מסייעת בשיקום תפקוד כליות תקין ושיפור בריאות הכליות הכללית.
בנוסף להשפעות הישירות הללו על הכליות, ל-cistanche נמצאה השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות בגוף. גישה הוליסטית זו לבריאות חשובה במיוחד במחלת כליות, מכיוון שהמצב משפיע לעיתים קרובות על מספר איברים ומערכות. הוכח כי ל-che יש השפעות הגנה על הכבד, הלב וכלי הדם, המושפעים בדרך כלל ממחלת כליות. על ידי קידום בריאותם של איברים אלה, cistanche מסייע לשפר את תפקוד הכליות הכולל ולמנוע סיבוכים נוספים.
לסיכום, cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במחלת כליות. לרכיבים הפעילים שלו השפעות משתנות, נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והתחדשות, המסייעות בשיפור תפקוד הכליות ומגן על הכליות מנזק נוסף. Cistanche מיטיבה עם איברים ומערכות אחרים, מה שהופך אותה לגישה הוליסטית לטיפול במחלת כליות.
