תפקיד חדשני פוטנציאלי של נגיף הקורונה-19 במחלת אלצהיימר ואסטרטגיות הפחתה מונעות

ali.ma@wecistanche.com

שון X. Naughtona, Urdhva Ravala וג'וליו M. Pasinetia,b,∗

תַקצִיר

ישנן מספר השלכות פוטנציאליות לתחום שלAמחלת לצהיימר(AD) הנובע מההתפשטות הגלובלית שלSARS-CoV-2. ידוע כי דלקת עצבית היא תכונה בולטת של ניוון עצבי וממלאת תפקיד מרכזי בפתולוגיה של AD. תגובה חיסונית ודלקת מוגזמת בCOVID-19עשוי גם להאיץ את התקדמותו של ניוון עצבי דלקתי במוח, ואנשים קשישים רגישים יותר לתוצאות חמורות לאחר זיהום ב-SARS-CoV-2. אנשים עם סוכרת מסוג 2 (T2D) נמצאים בסיכון מוגבר ל-AD וכן לתוצאות חמורות לאחרSARS-CoV-2הַדבָּקָה. גורמים גנטיים וסוציו-אקונומיים המשפיעים על שיעורי T2D, AD, וCOVID-19החומרה עשויה ליצור פרופיל סיכון גבוה במיוחד עבור אנשים דמוגרפיים מסוימים כגון אפרו אמריקאים ואמריקאים היספנים. תגובה מסוג Iinterferon ממלאת תפקיד חשוב הן בתגובת המארח לזיהום ויראלי, כמו גם בפתולוגיה של AD ואולי במטרה טיפולית ראויה הן בAD והןCOVID-19.

מילות מפתח: מחלת אלצהיימר, עמילואיד, COVID-19, SARS-CoV-2

ל- Cistanche יש גם פונקציה אנטי-אלצהיימר.

לחץ ל-cistanche tubulosa יתרונות ותופעות לוואי עבור מחלת אלצהיימר

נגיף הקורונה החדשSARS-CoV-2הופיע בסין בסוף 2019, ומקורו נמצא בשוק בווהאן, סין [1]. הנגיף שאחראי עליוCOVID-19לאחר מכן התפשט ברחבי העולם והוכרז כמגיפה עולמית על ידי ארגון הבריאות העולמי ב-11 במרץ 2020 [2]. נכון ל-3 במאי 2020, היו בסך הכל 3,349,786COVID-19מקרים ו-238,628 הרוגים ברחבי העולם [3]. כפי שהידע שלנו עלCOVID-19התקדם, גיל מתקדם הפך להיות מוכר כאחד מגורמי הסיכון העיקריים הקשורים לתוצאות חמורות לאחר הדבקה, כאשר אלה מעל גיל 59 בעלי סיכוי גבוה פי 5 למות מ-COVID-19 מאשר אנשים צעירים יותר [4]. הדומיננטיות של גורמי סיכון נוספים כגון מחלות לב וכלי דם והפרעות מטבוליות מצביעה על כך שגיל ביולוגי (בניגוד לגיל כרונולוגי) עשוי להיות גורם הסיכון היחיד הגדול ביותר לקראת תוצאות חמורות או קטלניות [5].סוכרתנחשב לגורם תחלואה נלווה עיקרי למקרי מוות הקשורים לקורונה-19 [6]. סוכרת מסוג 2 (T2D), הצורה הנפוצה ביותר של סוכרת, נקשרה גם לנטייה מוגברת למחלת אלצהיימר (AD) באמצעות גנטיקה משותפת [7]. גורמים גנטיים וסוציו-אקונומיים הגדילו את הסיכון של AD, T2D, וCOVID-19באוכלוסיות מסוימות. לאפרו-אמריקאים ולהיספאנים הייתה שכיחות גבוהה פי 1.5-2 של T2D וגם AD בהשוואה ללבנים שאינם היספנים [8,9]. הפערים הגזעיים והאתניים הללו מחריפים עוד יותר בנגיף הקורונה-19. לדוגמה, ב-Wiscon sin ולואיזיאנה, אפרו-אמריקאים מהווים 70 אחוז ממקרי המוות מ-COVID-19 למרות שהם מהווים רק 26 אחוז ו-32 אחוז מהאוכלוסיות הללו, בהתאמה [10]. בניו יורק, אפרו-אמריקאים מהווים 24.3 אחוז מהאוכלוסייה, אך היוו 35.4 אחוז מהאשפוזים הקשורים ל-COVID ו-30 אחוז ממקרי המוות הקשורים ל-COVID. באופן דומה, היספנים מהווים 29.1 אחוז מהאוכלוסייה אך היוו 31.3 אחוזים מהאשפוזים הקשורים ל-COVID ו-30.4 אחוזים ממקרי המוות הקשורים ל-COVID[11]. בהתחשב ביחסים בין שיעורים גבוהים יותר של T2D, AD ו-COVID-19 יחד עם העובדה שסוכרת זוהתה כגורם תחלואה נלווה מרכזי ל-COVID 19, הנתונים הדמוגרפיים הללו נמצאים בסיכון מוגבר לתוצאות חמורות הקשורות ל-COVID-19 .

תוצאות חמורות לאחר זיהום ב-SARS-CoV-2 קשורות לעיתים קרובות ל"סערת ציטוקינים" של דלקת בולטת [12]. אחת הסיבות לכך שאנשים קשישים נמצאים בסיכון גבוה יותר לאחר זיהום עשויה להיות עקב קו בסיס קיים גבוה יותר של דלקת. הדלקת עולה בהתמדה עם הגיל בתהליך המכונה "דלקת" [13]. "סערת הציטוקינים" הקשורה ל-COVID-19 נקשרה לעלייה של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון גורם נמק-אלפא של הגידול, אינטרלוקין-1 (IL-1) ​​ו-IL{{9 }} שכולם זוהו כמוגדלים בקשישים [13, 14]. לפיכך, הפיכת הקשישים לפגיעים במיוחד לתוצאות חמורות כתוצאה מ-COVID-19. גורם רגולטורי של אינטרפרון 5(IRF5) ממלא תפקיד מפתח בהקלת תגובה חיסונית מוגזמת (סערת ציטוקינים) לאחר זיהום ב-Influenza Avirus ומווסת על ידי הגורם הרגיש לגלוקוז במעלה הזרם O-GlcNAc transferase [15]. הפוטנציאל לעלייה ברמת הגלוקוז בדם להגביר את הדלקת באמצעות פעילות IRF5, יחד עם הפתולוגיה החופפת של T2D ו-AD עשויים ליצור "סערה מושלמת" של תגובה חיסונית מוגזמת לאחר זיהום ב-SARS-CoV-2 בחולי AD (איור 1). פעילות מוגברת של IRF5 כתוצאה מתחלואה נלווית של T2D עשויה להיות סינרגטית גם עם תגובת אינטרפרון מסוג I (IFN) מגורה עמילואיד (מתואר להלן).

סינצ'ה טרי

IFNs הם קבוצה של ציטוקינים הממלאים תפקיד חשוב בתיווך תגובת המארח לזיהום ויראלי [16]. רוי ועמיתיו הדגימו לאחרונה את תפקידו של IFN בתיווך פתולוגיה של AD. רקמות Hippocam pal ממספר מודלים טרנסגניים שונים של עכברים של AD הוכחו כבעלי ביטוי מוגבר של גנים הידועים כמושרה על ידי IFN. יתרה מכך, סיבים עמילואידים המכילים חומצת גרעין הוכחו כממריצים את הביטוי של גנים הידועים כמעורבים בתגובת IFN הן אינבטרו והן in vivo. תת-קבוצת המיקרוגליות הידועה כ"פנוטיפ נוירודגנרטיבי מיקרוגליאלי" הקשורה לפלאקים עמילואידים המכילים חומצת גרעין והציגה ביטוי מוגבר של גנים הקשורים למסלול IFN. נמצא כי IFN מפעיל ישירות מיקרוגליה ומעורר תגובה פרו-דלקתית. יתרה מכך, נמצא כי IFN מעורר הפעלת מפל משלים ומקדם סינפסיאלימינציה. לבסוף, נמצאו גם גנים מעוררי אינטרפרון מווסתים במוח של חולי AD ומתאם עם עלייה בציוני Braak [17]. הממצאים של Roy et al. מעניינים במיוחד מכיוון שסיבי העמילואיד שנמצאו כגורמים לתגובת אינטרפרון הכילו חומצות גרעין (DNA ו-RNA). בעבר, Eimer ועמיתיו הראו כי עכברי 5XFAD שנדבקו בנגיף הרפס סימפלקס 1 (וירוס DNA דו-גדילי) הציגו פרפור עמילואיד מואץ. בנוסף, נמצא כי עמילואיד לוכד חלקיקים ויראליים בתהליך שהוצע להיות חלק ממערכת החיסון המולדת של מערכת העצבים המרכזית [18]. Readhead ועמיתיו גילו רמות מוגברות של נגיף הרפס אנושי 6 ו-Humanherpesvirus 7 במספר אזורים במוחות שלאחר המוות של חולי AD [19]. לפיכך, נראה כי עמילואיד- פועל כחלק מתגובת המארח לזיהום. ניתן להעלות על הדעת, סיבים עמילואידים לוכדים פתוגנים מיקרוביאליים ולאחר מכן מעוררים הפעלה של מיקרוגליה ותגובת IFN (איור 1). לא ברור כרגע אם פתולוגיית AD מונעת בעיקר על ידי זיהום מיקרוביאלי או שהיא עניין של התגובה החיסונית הזו שהשתבשה. הרעיונות האלה שופכים אור מעניין על מה שאנחנו עשויים לצפות במונחים של נזק נוירולוגי אצל שורדי נגיף הקורונה-19. כניסת SARS-CoV-2למוח כבר תועדה; זה מעניין לשקול זאת לאור העובדה ש-43.2 אחוז מחולי COVID-19 הם אסימפטומטיים [20,21]. יתכן שקיימת אוכלוסייה קיימת שהפכה לנטייה ללא מודע לניוון עצבי באמצעות כניסה ויראלית שקטה למוח. בנוסף, אנשים פרה-סימפטומטיים עם AD לא מאובחנת עשויים לראות האצה בתסמינים עקב התקף של דלקת מערכתית הנובעת מזיהום. ההשלכות המתמשכות של SARS-CoV-2 והשפעותיו על המוח אינן ידועות עדיין, אך הפוטנציאל שלו כגורם ראשוני לניוון עצבי עשוי להיות בעל חשיבות רבה לתחום ה-ADresarch.

איור 1. אינטראקציות פוטנציאליות בין SARS-CoV-2 ומחלת אלצהיימר

אמנם טרם נחקר הפוטנציאל לתגובת IFN ב-AD ו-COVID19 לסינרגטיקה ולהחריף את הפתולוגיה, אך תגובת IFN עשויה גם למלא תפקיד בהשפעות המיידיות של COVID-19 על המוח. הסיבוכים הנוירולוגיים החריפים הנובעים מ-SARS-CoV{{3 }} זיהום כולל דלקת קרום המוח ואנצפלופתיה חריפה של נמק, כמו גם ליקויים בתחושת הריח והריח [20, 22, 23]. IFN נקשר בעבר לדלקת מוח ויראלית וכן לאנצפלופתיה תורשתית Aicardi-Goutieres `תסמונת [24, 25].

דיכוי תגובת IFN הן ב-AD והן ב-COVID-19 (או בתחלואה נלווית של השניים) עשוי להיות אסטרטגיה מועילה לשליטה בתגובה החסונית המוגזמת. בנוסף, מעניין לשער כיצד תרופות לטיפול ב-AD עשויות לקיים אינטראקציה עם זיהום SARS-CoV-2. נכון לעכשיו, הטיפולים המאושרים donepezil, rivastigmine ו-galantamine פועלים על ידי העלאת רמות האצטילכולין על ידי עיכוב האנזים המשפיל שלו אצטילכולין אסטראז [26]. למרות שעדיין לא נחקר, המסלול האנטי דלקתי הכולינרגי עשוי להיות יעד בר קיימא לשליטה בדלקת ומניעת "אחרי ציטוקינסטורם" זיהום ב-SARS-CoV-2 ומעכבי אצטילכולין אסטראז (AChE) עשויים לשמש מחדש כטיפול משלים. מעניין לציין כי מעכב AChE galantamine הוכח כמפחית ציטוקינים וכמוקינים בסרום כגון TNF-, IL-10 ו-MCP-1 במודל של דלקת מפרקים של חולדה [27]. לגירוי של עצב הוואגוס באמצעות 7 קולטנים ניקוטינים יכולים להיות השפעות אנטי דלקתיות [28], מה שמוביל חלקם אפילו לשער שמתן ניקוטין עשוי להיות יעיל במניעת דלקת מוגזמת בחולי COVID-19 [29]. אם גירוי של האנטי כולינרגי מסלול דלקתי היה אמור להיות אסטרטגיה מועילה, שפע התרכובות הניקוטיניות הקיימות שפותחו בעבר לטיפול ב-AD והפרעות נוירולוגיות/פסיכיאטריות אחרות יכול לספק מספר אפשרויות טיפול נוספות [30].

חשוב גם להכיר בהשפעות העקיפות שיש למגפת הקורונה-19 ככל הנראה על חולי AD. מכיוון שאנשים מבוגרים נמצאים בסיכון גבוה יותר לתמותה לאחר זיהום ב-SARS-CoV-2, יש צורך לבודד אנשים אלה ולהגביל את המגע שלהם עם אנשים אחרים במהלך מגיפה זו. עם זאת, זמן בילוי עם מטפלים ומשפחה, כמו גם אינטראקציה חברתית ופעילות יומיומית נחשבים בדרך כלל כמסייעים במניעת ירידה קוגניטיבית אצל קשישים. לפיכך, בידוד, למרות הכרחי, עלול, למרבה הצער, לשאת סיכון מוגבר לירידה קוגניטיבית אצל קשישים. למרות שסך ההשפעות הכוללות של מגיפת COVID19 עדיין אינן ידועות, היא ללא ספק תשפיע על חולי AD רבים במישרין או בעקיפין. רק ניתוח רטרוספקטיבי בקנה מידה גדול בנוסף למחקר פרה-קליני יגלה את מכלול ההשלכות על ההזדקנות והניוון העצבי.

ל- Cistanche מגוון יישומים להזדקנות וניוון עצבי.

למידע נוסף, אנא לחץ על התמונה.

הפניות

[1] Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R,Leung KSM, Lau EHY, Wong JY, Xing X, Xiang N, Wu Y,Li C, Chen Q, Li D , Liu T, Zhao J, Liu M, Tu W, Chen C, JinL, Yang R, Wang Q, Zhou S, Wang R, Liu H, Luo Y, Liu Y,Shao G, Li H, Tao Z, Yang Y , Deng Z, Liu B, Ma Z, ZhangY, Shi G, Lam TTY, Wu JT, Gao GF, Cowling BJ, Yang B, Leung GM, Feng Z (2020) דינמיקת העברה מוקדמת בווהאן, סין, של נגיף קורונה חדשני pneumonia.N Engl J Med 382, ​​1199-1207.

[2] דברי הפתיחה של מנכ"ל WHO (2020) בתדרוך התקשורתי בנושא COVID-19 - 11 במרץ 2020, ארגון הבריאות העולמי.

[3] דוח המצב של WHO (2020) מחלת הקורונה (COVID-19) – 104, ארגון הבריאות העולמי.

[4] Wu JT, Leung K, Bushman M, Kishore N, Niehus R, deSalazar PM, Cowling BJ, Lipsitch M, Leung GM (2020) הערכת החומרה הקלינית של COVID-19 מדינמיקת השידור בווהאן, סין . Nat Med 26, 506-510.

[5] Lauc G, Sinclair D (2020) סמנים ביולוגיים של מנבאי גיל ביולוגיים של חומרת מחלת COVID-19. Aging (AlbanyNY) 12, 6490-6491.

[6] Fang L, Karakiulakis G, Roth M (2020) האם חולים עם יתר לחץ דם וסוכרת נמצאים בסיכון מוגבר לזיהום ב-COVID-19? Lancet Respir Med 8, e21.

[7] Hao K, Di Narzo AF, Ho L, Luo W, Li S, Chen R, Li T,Dubner L, Pasinetti GM (2015) אטיולוגיה גנטית משותפת העומדת בבסיס מחלת אלצהיימר וסוכרת מסוג 2. MolAspects Med 43-44, 66-76.

[8] CDC (2020) National Diabetes Statistics Report 2020 – אומדני סוכרת והנטל שלה בארצות הברית.

[9] משרד הבריאות והשירותים האמריקני (2014) פערים אתניים בין גזע במחלת אלצהיימר: סקירת ספרות.

[10] Dyer O (2020) Covid-19: אנשים שחורים ומיעוטים אחרים נפגעים הכי קשה בארה"ב. BMJ 369, m1483.

[11] מחלקת הבריאות של ניו יורק (2020) שיעורים מותאמים לגיל של מקרים לא מאושפזים ב-COVID-19 במעבדה, מקרים מאושפזים לא קטלניים וסך כל האנשים הידועים כמתו (אומת מעבדה וסביר) לכל 100,{ {8}} קבוצת מוצא/מוצא אתני.

[12] Ye Q, Wang B, Mao J (2020) הפתוגנזה והטיפול ב'סערת ציטוקינים' ב-COVID-19. J Infect 80, 607-613.

[13] Rea IM, Gibson DS, McGilligan V, McNerlan SE, Alexander HD, Ross OA (2018) מחלות הקשורות לגיל ולגיל: תפקידם של מעוררי דלקת וציטוקינים. פרונט אימונול 9,586.

[14] Scarpa R, Costa L, Del Puente A, Caso F (2020) Role ofthymopoiesis and inflamm-aging in COVID-19 phenotype.Pediatr Neonatol 61, 364-365.

[15] Wang Q, Fang P, He R, Li M, Yu H, Zhou L, Yi Y, Wang F,Rong Y, Zhang Y, Chen A, Peng N, Lin Y, Lu M, Zhu Y, PengG, Rao L, Liu S (2020) O-GlcNAc טרנספראז מקדם סערת ציטוקינים הנגרמת על ידי נגיף שפעת A על ידי מיקוד לגורם רגולטורי אינטרפרון-5. Sci Adv 6, eaaz7086.

[16] McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A(2015) Type I interferons in infectious disease. Nat RevImmunol 15, 87-103.

[17] Roy ER, Wang B, Wan Y, Chiu G, Cole A, Yin Z, PropsonNE, Xu Y, Jankowsky JL, Liu Z, Lee VM-Y, TrojanowskiJQ, Ginsberg SD, Butovsky O, Zheng H, Cao W (2020) תגובת אינטרפרון מסוג I מניעה דלקת עצבית ואובדן סינפסה במחלת אלצהיימר. J Clin Invest 130, 1912-1930.

[18] Eimer WA, Vijaya Kumar DK, Navalpur Shanmugam NK,Rodriguez AS, Mitchell T, Washicosky KJ, Gyorgy B, ¨Breakefield XO, Tanzi RE, Moir RD (2018) עמילואיד הקשור למחלת אלצהיימר - עמילואיד נזרע במהירות על ידי herpesvirida כדי להגן מפני זיהום במוח. Neuron 99,56-63.e3.

[19] Readhead B, Haure-Mirande JV, Funk CC, Richards MA,Shannon P, Haroutunian V, Sano M, Liang WS, BeckmannND, Price ND, Reiman EM, Schadt EE, Ehrlich ME, GandyS, Dudley JT (2018) ניתוח רב-קנה מידה של העוקבות העצמאיות של אלצהיימר מוצא שיבוש של רשתות מולקולריות, גנטיות וקליניות על ידי נגיף הרפס אנושי. Neuron 99,64-82.e7.

[20] Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, Stone M, Patel S, GriffithB (2020) COVID-19-Acute Hemorrhagic Necrotizing encephalopathy: מאפייני CT ו-MRI. רדיולוגיה

[21] Lavezzo E, Franchin E, Ciavarella C, Cuomo-DanenburgG, Barzon L, Del Vecchio C, Rossi L, Manganelli R,Loregian A, Navarin N, Abate D, Sciro M, Merigliano S,Decanale E, Vanuzzo MC, Saluzzo F, Onelia F, PacentiM, Parisi S, Carretta G, Donato D, Flor L, Cocchio S,Masi G, Sperduti A, Cattarino L, Salvador R, GaythorpeKAM, Imperial College London COVID-19 ResponseTeam, Brazzale AR , Toppo S, Trevisan M, Baldo V, Donnelly CA, Ferguson NM, Dorigatti I, Crisanti A(2020) Suppression of COVID-19 epidem in the Municipal of Vo, Italy. medRxiv 2020.04.17.20053157;

[22] Moriguchi T, Harii N, Goto J, Harada D, Sugawara H,Takamino J, Ueno M, Sakata H, Kondo K, Myose N, NakaoA, Takeda M, Haro H, Inoue O, Suzuki-Inoue K, KubokawaK , Ogihara S, Sasaki T, Kinouchi H, Kojin H, Ito M, OnishiH, Shimizu T, Sasaki Y, Enomoto N, Ishihara H, Furuya S,Yamamoto T, Shimada S (2020) מקרה ראשון של דלקת קרום המוח/דלקת המוח הקשורה עם SARS-Coronavirus-2. Int JInfect Dis 94, 55-58.

[23] Vavougios GD (2020) ליקויי ריח ותחושת ריח שעלולים להיות בלתי הפיכים ב-COVID-19: זיהום עצבי לעומת SARS-CoV-2 אינדולנט. Brain Behav Immun.

[24] Delhaye S, Paul S, Blakqori G, Minet M, Weber F, Staeheli P, Michiels T (2006) נוירונים מייצרים אינטרפרון מסוג I במהלך דלקת מוח ויראלית. Proc Natl Acad Sci USA 103, 7835-7840.

[25] Hofer MJ, Campbell IL (2013) אינטרפרון מסוג I במחלה נוירולוגית - השטן מבפנים. Cytokine GrowthFactor Rev 24, 257-267.

[26] Ellis JM (2005) מעכבי כולינסטראז בטיפול בדמנציה. J Am Osteopath Assoc 105, 145-158.

[27] Gowayed MA, Refaat R, Ahmed WM, El-Abhar HS (2015) השפעת גלנטמין על דלקת מפרקים הנגרמת על ידי אדג'ובנט בחולדות.Eur J Pharmacol 764, 547-553.

[28] Ulloa L (2005) The vagus nerve and the nicotinic anti-inflammatory pathway. Nat Rev Drug Discov 4, 673-684.

[29] Farsalinos K, Niaura R, Le Houezec J, Barbouni A, Tsatsakis A, Kouretas D, Vantarakis A, Poulas K (2020) מאמר מערכת: Nicotine and SARS-CoV-2: COVID-19 may מחלת bea של המערכת הכולינרגית הניקוטינית. Toxicol Rep 7,658-663.

[30] Bertrand D, Terry AV (2018) ארץ הפלאות של קולטני אצטילכולין נוירונאלניקוטיניים. Biochem Pharmacol 151,214-225.