פוטנציאל להגנה עצבית מאת Dendrobium Nobile Lindl אלקלואיד במודלים של מחלת אלצהיימר חלק 1

תַקצִיר

כיום, טיפולים במחלת אלצהיימר יכולים להקל זמנית על הסימפטומים אך אינם יכולים למנוע את הירידה ביכולת הקוגניטיבית ושינויים נוירודגנרטיביים אחרים. אלקלואיד Dendrobium nobile Lindl הוא המרכיב הפעיל העיקרי של Dendrobium nobileLindl.

אלקלואידים קשורים קשר הדוק לזיכרון. אלקלואידים הם תרכובות טבעיות בצמחים עם פונקציות מרובות, כגון נוגדי חמצון ואנטי דלקתיים. בנוסף, אלקלואידים גם עוזרים לשפר את חסינות הגוף והזיכרון.

מחקרים מראים שאלקלואידים יכולים לקדם היווצרות ושימור של זיכרונות באמצעות מגוון מסלולים. ראשית, אלקלואידים יכולים להשפיע על שחרור של נוירוטרנסמיטורים, ובכך להגביר את ההתרגשות של נוירונים ולקדם הולכה עצבית, דבר המועיל לחיזוק היווצרות הזיכרון. שנית, אלקלואידים יכולים להגביר את הפעילות המטבולית של נוירונים במוח, להאיץ את חילוף החומרים של תאי המוח, לאפשר לנוירונים ליצור קשרים סינפטיים חדשים מהר יותר ולחזק את הקשרים וחילופי המידע בין נוירונים שונים. תכונה זו של חיזוק הקשרים בין נוירונים חיונית בתהליך הלמידה האנושית.

במקביל, אלקלואידים מסייעים גם בהפגת מתח וחרדה, תוך הפחתת מתח פיזי ונפשי. מתחים וחרדות אלו יכולים להיות אחד הגורמים העיקריים המובילים לאובדן זיכרון. הפחתת עומסים פיזיים ונפשיים יכולה לעזור לאנשים להתרכז טוב יותר ולשפר את יעילות הלמידה.

כמובן שכאשר משלימים אלקלואידים, עלינו לשים לב גם לנטילתם בכמויות מתאימות. למרות שלאלקלואידים יש השפעה משמעותית על שיפור הזיכרון, אין צורך בצריכה מוגזמת להשגת אפקט זה, כל עוד הם נלקחים במתינות.

בסך הכל, אלקלואידים הם דרך יעילה לשיפור הזיכרון. על ידי שיפור חילוף החומרים בגוף והקלה על מתח וחרדה, אלקלואידים יכולים לעזור לאנשים לזכור וללמוד טוב יותר, להגביר את יעילות העבודה וליצור חיים מוצלחים יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון של-Cistanche deserticola יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ותגובות דלקתיות במוח, ובכך להגן על בריאות מערכת העצבים. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לעזור לשפר את מהירות הזיכרון, הלמידה והחשיבה, ועשויות גם למנוע התפתחות של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על דע דרכים לשיפור תפקוד המוח

אלקלואיד Dendrobium nobile Lindl הוכח כעמיד בפני הזדקנות, מאריך תוחלת חיים ומפגין השפעות אימונומודולטוריות בבעלי חיים. סקירה זו מסכמת את המנגנונים שמאחורי ההשפעות הנוירו-הגנתיות שדווחו במודלים של בעלי חיים של מחלת אלצהיימר. ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של אלקלואיד Dendrobium nobile Lindl לא נחקרו בחולים.

המנגנונים שבאמצעותם דווח על אלקלואיד Dendrobium nobile Lindl כמשפר חוסר תפקוד קוגניטיבי במודלים של בעלי חיים של מחלת אלצהיימר, עשויים להיות קשורים לייצור רובד עמילואיד חוץ-תאי, ויסות של היפר-פוספורילציה של חלבון טאו, עיכוב של דלקת עצבית ואפופטוזיס עצבי, הפעלת אוטופגיה וחיבור סינפטי משופר.

מילות מפתח:

מחלת אלצהיימר; פלאק עמילואיד; מודלים של בעלי חיים; אלקלואיד Dendrobiumnobile Lindl; התחדשות עצבית; סבך neurofibrillary; דלקת עצבית;פרוטקציה; פרמקוקינטיקה; חלבון טאו.

מבוא

מחלת אלצהיימר (AD) היא מחלה נוירודגנרטיבית מתקדמת ובלתי הפיכה (Wang et al., 2020; Li et al., 2021; Zeng et al., 2021) והיא צפויה להשפיע על 131.5 מיליון אנשים עד 2050 (Lane et al., 2018 ; סנגוקו, 2020).

AD הופכת לבעיה מרכזית בבריאות הציבור עם עומס הולך וגובר על המטפלים ועל מערכת הבריאות (DosSantos TC et al., 2018). המאפיין הקליני העיקרי של AD הוא ירידה קוגניטיבית וזיכרון מתקדמת, ו- AD דווחה כצורה השכיחה ביותר של דמנציה למבוגרים מבוגרים (Hebert et al., 2003; Povova et al., 2012). למרות הישגים גדולים בהבנת AD, יש הם פערים בידע שלנו לגבי המנגנונים המולקולריים של ADpathogenesis.

ל-AD יש אטיולוגיה מורכבת ורב-פקטוריאלית, הכוללת רובדי עמילואיד (A), סבכים נוירו-פיברילריים (NFTs), ניוון נוירו-פיברילרי, אובדן סינפטי, הפרעה בתפקוד נוירווסקולרי, ודלקת עצבית, אשר מקיימים אינטראקציה זה עם זה כדי לקדם ניוון עצבי (Behl ו-Ziegler, 2017). מספר אסטרטגיות טיפוליות משמשים כיום בפרקטיקה הקלינית כדי למנוע או לעכב את התהליך של AD.

עם זאת, לכל התרופות הזמינות לספירה יש יעילות מוגבלת ותופעות לוואי בלתי רצויות (Vaz and Silvestre, 2020). לכן, יש צורך גדול למצוא אפשרויות תרופות חדשות עבור AD. בהתחשב בכך ש-AD היא מחלה רב-פקטוריאלית, בניגוד לפעילות מטרה חד-פעמית של התרופות המשמשות לטיפול ב-AD, לתרכובות תזונתיות יש את היתרון של גישה רב-מטרה, שיכולה לסמן מיקומים מולקולריים שונים במוח האנושי (Calfio et al., 2020) .

תרכובות טבעיות היו באופן מסורתי מקור עשיר לגילוי תרופות (Ciccone et al., 2021). חומרים פעילים עם פעילויות אנטי-עמילואיד, אנטי-אפופטוזיס, אנטי דלקתיות ופעילות מקדמת התחדשות עצבית נחקרו בהרחבה (Ciccone et al., 2020).

מספר תרכובות שבודדו מצמחים, המכוונות למנגנונים פתולוגיים שונים של AD, דווחו כמציגות השפעות מועילות ב- AD בניסויים פרה-קליניים וקליניים (Andradeet al., 2019). Dendrobium הוא סוג הסחלבים השני בגודלו. כ-70 מיני דנדרוביום נמצאים בסין. עשב דנדרוביום הוא רפואת צמחים סינית מסורתית ידועה בעלת תכונות אימונומודולטוריות, אנטי גידוליות, נוגדות סוכרת ונוגדי חמצון (Teixeira and Ng, 2017).

בסין, Dendrobiumnobile Lindl שימש כמרכיב למשקאות תזונתיים ומוצרי מזון במשך אלפי שנים (Sha andLuo, 1980). אלקלואיד Dendrobium nobile Lindl (DNLA) הוא המרכיב הפעיל העיקרי של Dendrobium nobile Lindl.

מספר דיווחים הדגימו את ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של DNLA נגד ליקויים בזיכרון (Li et al., 2011), אובדן סינפטי של neuronaland (Li et al., 2016), עיכוב של hyperphosphorylation של tau protein (Liu et al., 2020a,) ואפופטוזיס (Chenet al. , 2008) בהיפוקמפוס ובקורטקס.

Dendrobium nobile Lindl שימש באופן מסורתי בתכשירים לרפואה סינית תוך-מסורתית כתרופה אוניברסלית, ולכן כדאי לקחת בחשבון בחקירה של מרכיבים טבעיים חדשים לטיפול במחלות הקשורות להזדקנות.

מחקרים פרה-קליניים נרחבים הוכיחו ש-DNLA ממלא תפקיד בעיכוב התפתחות AD. סקירה זו מתמקדת במנגנונים העומדים בבסיס הגנה עצבית בתיווך DNLA בAD. אנו דנים בהשפעות של DNLA במודלים של ADanimal ומדגישים יעדים טיפוליים פוטנציאליים שיש לחקור במחקרים עתידיים.

אסטרטגיית חיפוש

סקירה זו התמקדה בהשפעות של DNLA במודלים שונים של מחלת אלצהיימר in vivo ו-in vitro. סיכמנו גם את המנגנונים הפוטנציאליים העיקריים העומדים בבסיס הגנה עצבית בתיווך DNLA אשר משפרים את השינויים הפתולוגיים במודלים של מחלת אלצהיימר.

מחקרים אוחזרו ממאגרי המידע של PubMed ו-Google Scholar תוך שימוש במונחי החיפוש הבאים: מחלת אלצהיימר, פלאק עמילואיד, אלקלואיד Dendrobium nobile Lindl, חלבון טאו, דלקת עצבית, סבך נוירו-פיברילרי, הגנה עצבית ושילובים אפשריים שונים של מונחים אלו. זמן אחזור: מההתחלה ועד ינואר 2021.

אפיון מבני של אלקלואיד DendrobiumNobile Lindl

דנדרוביום, סוג הסחלבים השני בגודלו, נמצא בתפוצה רחבה בדרום מזרח אסיה, אירופה ואוסטרליה. דנדרוביום הוא צמח אפיפיטי סימפודי ששימש במשך אלף שנים כצמח מרפא מהמעלה הראשונה ורפואה עממית מוערכת בהודו ובסין (Cakova et al. , 2017).

כ-70 מיני דנדרוביום נמצאים בסין, אך רק שני מונוגרפים נמצאים בפרמקופאה סינית (מהדורת 2010) (Lam et al., 2015). "שיהו" הוא שם נפוץ למיני דנדרוביום.

ברפואה הסינית המסורתית, נעשה שימוש ב-Dendrobium nobile Lindl כצמח מרפא לטיפול במגוון הפרעות, כגון הזנת הקיבה, שיפור ייצור נוזלי הגוף או חידוש תמצית חיונית.

גישה פרמקולוגית מערכות הראתה שלמרכיבים הפעילים של Dendrobium nobile Lindl, כולל אלקלואידים, גליקוזידים פננתרן ו-andbenzils, יש מספר השפעות תרופתיות, כולל פעולות טוניקות, עפיצות, משככות כאבים, נוגדות חום ואנטי דלקתיות (Xu et al., 2013).

הרכב כימי של אלקלואיד dendrobium nobile Lindl

המרכיבים הכימיים של Dendrobium nobile Lindl כוללים אלקלואידים, פוליסכרידים, phenanthrene, dibenzyl, ואחרים.DNLA הוא המרכיב הפעיל המופק מהגבעול של Dendrobium nobile Lindl (Piccinelli et al., 2013).

התוכן הכולל של אלקלואידים בגבעולים המיובשים של Dendrobium nobileLindl הוא בערך {{0}}.3–0.5%. כדי לחלץ DNLA, הגבעולים המיובשים של Dendrobium nobile Lindl מבושלים באתנול, לאחר מכן מומסים בחומצה הידרוכלורית, מטופלים באתר נפט ולאחר מכן בתערובת כלורופורם, ולבסוף מופרדים באמצעות שרף לחילופי קטיונים.

אלקלואידים מתקבלים על ידי ייבוש בהקפאה תת ואקום ומנתחים על ידי כרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה טנדמית (Nie et al., 2020). המבנים הכימיים, השמות, הנוסחאות והאחוזים מהכלל בצמח או מכל האלקלואידים מסופקים בטבלה 1.

פרמקוקינטיקה והפצת רקמות

במחקר קודם, יושמה ספקטרומטריית נוזל כרומטוגרפיה-מסה בביצועים גבוהים למדידת דנדרובין בפלזמה של חולדות או עכברים, וכדי לחקור את הפרמקוקינטיקה והתפלגות הרקמות של אלקלואיד Dendrobiumnobile Lindl (Du et al., 2018).

לבעלי חיים ניתנו דנדרובין במתן תוך קיבה, והפלזמה שלהם נאספה ונותחה כעבור שעה. דנדרובין זוהה בפלסמת החולדות וריכוז הפלזמה הגיע לשיא ב-11.71 דקות לאחר מתן מתן.

כתוצאה מכך, Cmax ו-t1/2 היו 212.17 מיקרוגרם/ליטר ו-351.95 דקות, בהתאמה. הפרמקוקינטיקה מספקת התייחסות לקביעת המינון ומרווח הניהול של DNLA ומסייעת בחקירות של מודלים בטוחים ויעילים של תרופות בבעלי חיים.

הזמינות הביולוגית הנמוכה של תרופות והקושי לחצות את מחסום הדם-מוח (BBB) ​​נותרו המכשולים העיקריים לפיתוח טיפולים חדשים למחלות ניווניות עצביות. Dendrobine מופץ באופן נרחב בעכברי C57 (Luet al., 2018b).

התפלגות הדנדרובין במוח מצביעה על כך שדנדרובין יכול לחדור ל-BBB, ול-DNLA יש את היכולת כתרכובת הגנה עצבית. המטבוליטים במסלולים המטבוליים של התרופה שונים במידה רבה בין מינים שונים.

לכן, יש צורך במודלים נכונים כדי למקם את חילוף החומרים בצורה קרובה ככל האפשר ולספק נתונים ניסויים אמינים למחקרים פרה-קליניים על יעילות וטוקסיקולוגיה.

מחקר קודם דיווח כי המטבוליטים של Dendrobine במיקרוזומים של כבד אנושיים דומים לאלה שבמיקרוזומים של כבד עכברים וכלבים (Lu et al., 2018a). לפיכך, עכברים וכלבים הם מודלים אידיאליים למחקרים פרה-קליניים כדי לחקור את ההשפעות של DNLA.

מנגנונים מוצעים של Dendrobium NobileLindl להגנה על עצבים בתיווך אלקלואיד במחלת אלצהיימר

הגנה עצבית כרוכה בשימור מבנה העצבים או התפקוד. יש צורך לזהות סוכנים נוירו-מגן מבטיחים כדי למנוע אובדן נוירונים ובכך למנוע או להאט את התקדמות AD. AD מאופיינת בהצטברות של שני אגרגטים חריגים של חלבון במוח, פלאקים A ו-NFTs.

מנגנונים נפוצים של המחלה כוללים רמות מוגברות של צבירת חלבון, היפר-פוספורילציה, תהליכים דלקתיים (Ransohoff, 2016), או אפופטוזיס ואוטופגיה (Selkoe, 2001; Wang et al., 2010; Yang et al., 2014).

עדויות מתגברות הצביעו על כך ש-DNLA עשוי להיות מועיל עבור AD. מודלים שונים והתגובות שלהם סיפקו תובנות לגבי המנגנונים של ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של DNLA. מנגנונים בתיווך DNLA מוצגים בטבלה 2.

אלקלואיד Dendrobium nobile Lindl בנוירוטוקסיות עמילואיד

רובד הוא המאפיין העיקרי בחולי AD, ומפל הפפטיד A הוא הפתוגנזה המשפיעה ביותר של AD (Serrano-Pozo et al., 2011). היווצרות של פלאקים A מושפעת מחילוף החומרים של חלבון מבשר עמילואיד (APP). בקיצור, -, - ו-secretase חיוניים לאנדופרוטוליזה של APP. Disintegrin ו-metalloprotease17 (ADAM17) ו-ADAM10 הם ספירות חשובות המעורבות במסלול ה-APP nonnamyloidogenic.

במסלול העמילואידוגני, האנזים המנתח פעילות-secretase (BACE1) מזרז באתר APP כדי לייצר שבר C-terminal APP, אשר נתון לאחר מכן לעיבוד תוך-ממברני רציף על ידי -secretase בשייר 40 או 42, מה שמוביל לשחרור של אורך A פפטידים A 40 ו-A 42 (Jho et al.,2010; Koelsch, 2017).

הוכח כי מדידת נוזל השדרה ביחס A 42/A 40 משפרת את אבחון AD בפרקטיקה הקלינית, מה שעשוי להגביר את הביטחון של אבחנות AD במרכזי זיכרון (Lehmann et al., 2018,2020). מכיוון ש-APP מגביר את פעילות BACE1 כלפי מצע ה-APP, BACE1 הושפע כ-APP-secretase. מספר תרופות מעכבות BACE1 פותחו כדי לסכל ייצור A והתקדמות AD.

ההשפעות של DNLA על מניעת שקיעת A ועל נוירוטוקסיות הנגרמת על ידי A נחקרו היטב. המחקר הראשון שחקר את השפעותיו בחן DNLA ב-ratschallenge עם liposaccharide (LPS) (Chen et al., 2008). DNLA (40 מ"ג/ק"ג) שניתנה במשך 14 ימים הפחיתה משמעותית את הליקויים הקוגניטיביים בחולדות שטופלו ב-LPS והפחיתה את A 1-42 בהיפוקמפוס.

ממצאים אלה אושרו במודל AD אחר. 25-35 (10 מיקרוגרם) הוזרק לחדרים הדו-צדדיים של עכברים זכרים, ולאחר מכן מתן אוראלי של DNLA (40 מ"ג/ק"ג) למשך 19 ימים. התוצאות הראו ש-DNLA שיפר את A 25–35- גרם ליקויי למידה וזיכרון במרחב בעכברים, מנע אובדן נוירוני בהיפוקמפוס ובקורטקס, והגדיל את מספר הגופים והסינפסות של Nisl בנוירונים (Nie et al., 2016). במודל ratAD, DNLA הפחית את ביטוי החלבון APP ו-BACE1 ואת יצירת A 1-42 בהיפוקמפוס (Zhang et al.,2016).

מחקר אחר דיווח ש-DNLA שיפר את תפקוד הלמידה המרחבית והזיכרון של עכברי APP/PS1 והגדיל את מספר הנוירונים וגופי Nissl (Jiang et al., 2016). המודל 8 (SAMP8) המואץ בעכבר הוא מודל אידיאלי עבור מחקר של AD המאופיין בהפרעות למידה והזיכרון הקשורות לגיל (Liu et al., 2020b). במחקר שנערך לאחרונה, DNLA הפחית את הביטויים של A 1-42, APP, PS1 ו-BACE1, והגדיל את פינוי האנזים מפרק האינסולין וה-neprilysinfor A (Lv et al., 2020).

במחקרים במבחנה, נצפתה השפעה דומה של DNLA בנוירונים ראשוניים בהיפוקמפוס, שבהם DNLA (350 ng/mL) הפחית את ביטויי החלבון של APP, ADAM10, BACE1 ו-A 1-42, והגביר את ביטוי החלבון של ADAM17 (Huang et al. אל., 2019). יחד, ממצאים אלה שפורסמו מצביעים על כך ש-DNLA מגן על ההיפוקמפלנוירונים מפני נוירוטוקסיות הנגרמות על ידי LPS ו-A הן invivo והן במבחנה. פעולות אלו עשויות להיות קשורות קשר הדוק לעיכוב של שקיעת A.

For more information:1950477648nn@gmail.com