עוצמתו של ביססורצינול מ- Heliciopsis Terminalis על הזדקנות העור: ביו-פעילות ואינטראקציות מולקולריות במבחנה חלק 2

ניתוח אינטראקציה מולקולרית

עגינה מולקולרית יושמה כדי לחזות אתרי קישור של תרכובות בדיקה לקולטני חלבון, כגון קולגנאז, אלסטאז וטירוזינאז, בהשוואה למעכבים ידועים של אנזים מקביל (מידע משלים). בהתאם לפרסומים קודמים, הזיקה המחייבת היחסית הוערכה בינתיים אינטראקציות מחייבות הומחשו באמצעות הקונפורמציה החזויה ביותר (Teajaroen et al., 2020; Jewboonchu et al., 2020; Tanawattanasuntorn et al., 2020 et al., Saeloh et al., 20170. ).

על פי מחקרים רלוונטיים, סיסטאנצ'ה הוא צמח נפוץ המכונה "עשב הנס שמאריך חיים". המרכיב העיקרי שלו הוא cistanoside, בעל השפעות שונות כמו נוגד חמצון, אנטי דלקתי וקידום תפקוד חיסוני. המנגנון בין cistanche והלבנת העור טמון בהשפעה נוגדת החמצון של cistanche glycosides. המלנין בעור האדם מיוצר על ידי חמצון של טירוזין המזרז על ידי טירוזינאז, ותגובת החמצון דורשת השתתפות של חמצן, ולכן הרדיקלים החופשיים בחמצן בגוף הופכים לגורם חשוב המשפיע על ייצור המלנין. Cistanche מכיל ציסטאנוסיד, שהוא נוגד חמצון ויכול להפחית את יצירת הרדיקלים החופשיים בגוף, ובכך לעכב את ייצור המלנין.

לחץ על Cistanches Herba להלבנה

למידע נוסף:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

עבור אנזים הקולגנאז, התוצאות של אינטראקציות ליגנד-חלבון הוכחו באיור 3 ובטבלה S1. אנרגיית הקישור של -5.89 קק"ל מול-1 לקולגנאז קלוסטרידיאלי (PDB ID 2Y6I) הוצגה על ידי ה-bisresorcinol. טווח של אנרגיית הקישור בין -3.68 ל-7.90 קק"ל מול-1 נקבע עבור מעכבי קולגנאז ידועים אחרים, כולל חומצה קפאית.

גם ה-bisresorcinol וגם החומצה הקפאית חלקו את אתרי הקישור לקולגנאז (איור 3A). ארבע חומצות אמינו האחראיות להצמדת חומצת קפאית כללו His524, Trp496, His527 ו-Trp539 (איור 3B). His524 ו-Trp496 קיימו אינטראקציה עם חומצה קפאית על ידי קשרי מימן דרך קבוצות הידרוקסיל קרבוקסיליות ופנוליות. His527 ו-Trp539 נקשרו לטבעת הפנולית על ידי ערימת π-π. חומצות אמינו אחרות בתוך כיס האנזים תרמו את הקישור שלהן באמצעות כוח Van der Waals (איור 3C). אינטראקציות בין הקולגנאז ל-bisresorcinol הוצגו באיורים. 3D ו-3E, הכוללים חומצות אמינו Trp496 ו-Trp539 שתרמו π-אלקטרונים כדי להיקשר לטבעת הפנולית של ה-bisresorcinol. נצפתה נוכחות של קשרי מימן בין קבוצות ההידרוקסיל של ה-bisresorcinol וחומצות האמינו Asp601 ו-Ser602. יתרה מכך, אטום ה-Zn באתר הפעיל של האנזים עשוי להיות מתואם עם הביססורצינול וחומצה קפאית.

היה דמיון בקשירה לאלסטאז של ה-bisresorcinol וחומצה אורסולית (איור 4A). לגבי חומצה אורסולית, הוצע קשר מימן לקבוצת הידרוקסיל אליפטית מחזורית ול-Ser96, כמו גם לקבוצה קרבוקסילית ו-Asn192 (איורים 4B ו-4C). באופן מעניין, הונחה קיפול מבני של ה-bisresorcinol. זה עשוי להקל על אינטראקציות בין קבוצות הידרוקסיל פנוליות של התרכובת לבין חומצות אמינו כמו Asn147, Ser190, Phe215 ו-Ser217 באמצעות קשרי מימן (איורים 4D ו-4E).

כדי לחקור את הזיקה הקישורית לטירוזינאז של תרכובות, הוחל המבנה הגבישי של טירוזינאז פטריות (PDB ID 2Y9X). התוצאות הוצגו באיור 5 ובטבלה S3, המצביעות על כך שאנרגיית הקישור של ה-bisresorcinol הייתה -6.57 קק"ל מול-1, בהיותה בטווח של -4.63 עד -8.12 קק"ל מול-1 עבור מעכבים ידועים אחרים. לעומת זאת, כל המצעים הידועים היו קשורים בחוזקה לטירוסינאז על פי ירידה עצומה של אנרגיית הקישור לטווח שבין -15.46 ו -23.94 קק"ל מול-1.

הקשרים הקוולנטיים המתואמים בין יוני מתכת ל--arbutin או ה-bisresorcinol באתר הפעיל של טירוזינאז התרחשו ככל הנראה. עם זאת, יוני נחושת (Cu2 פלוס) הוחלפו ביוני אבץ (Zn2 פלוס) ב-AutodockTool, מכיוון ששדה הכוח עבור Cu2 פלוס אינו זמין ויוני Cu2 plus ו-Zn2 פלוס זהים למדי במטענים ובגדלים (Santos-Martins et al. ., 2014). עבור -arbutin, יון אבץ אחד עשוי להיקשר קוולנטית לקבוצת ההידרוקסיל הפנולית, ויון אבץ אחר קיים אינטראקציה עם טבעת הפנול באמצעות קשר π-קטיון עם שאריות His259 ו-His263 (איורים 5B ו-5C). בנוסף, חומצות אמינו, כגון Asn260, Ser282 ו-Val283, מקושרות לקבוצות ההידרוקסיל שלהן על ידי קשרי מימן. בהינתן ה-bisresorcinol, קבוצת ההידרוקסיל הפנולית יצרה קשרי מימן עם Met280, Ala 246 ו-Glu239. האינטראקציה המוערמת π-π בין טבעת הפנול ל-His263, ומשיכה π-קטיון בין טבעת פנול אחרת לבין Arg321 נצפו באופן מובהק.

לסיכום, אינטראקציות מולקולריות וזיקת ​​קשירה בין ביססורצינול לקולגנאז, אלסטאז או טירוזינאז פורטו בטבלה 2.

דִיוּן

Curcuminoid, תרכובת פנולית מ-Curcuma longa L., נכללה במוצרים קוסמטיים שונים כנוגד חמצון לתכונות אנטי-אייג'ינג (Gopinath & Karthikeyan, 2018). מאחר שהיו קיימים גורמים הידרוקסיתיים פנוליים, ה-bisresorcinol מתא המטען של H. terminals היה צפוי להכיל פעילות אנטי-אייג'ינג בהתאם (איור 1). במבחני המעכבים האחרונים במבחנה, נמצא שה-bisresorcinol מעכב באופן דומיננטי את פעילויות האלסטאז והטירוזינאז ולא מקבילו של קולגנאז (איור 2). בהתאם לכך, בוצעו ניסויי עגינה בסיליקו כדי לברר את זיקת הקישור של ה-bisresorcinol הרלוונטי לאנזימי ההזדקנות הללו. אינטראקציות לגבי π-אלקטרונים וקשרי מימן הונחו כקובעות מפתח לקשרים שלה. יתר על כן, אינטראקציות הידרופוביות שהתרחשו בין קבוצות הידרוקסיל פנוליות ושאריות חומצות אמינו באתרים הפעילים/סמוכים לאנזים עשויות להיות תורמים לאובדן תפקודי האנזים, המורכבת מהספרות הקודמת (Medvidović-Kosanović et al., 2010; Pientaweeratch, Panapisal & טנסיריקונגקול, 2016). כאן, מאפייני הקישור של ה-bisresorcinol לכל אנזים הוסברו באופן מובהק בהתבסס על השוואה מבנית התואמת מעכב ספציפי. עיכוב של קולגנאז קלוסטרידאלי על ידי חומצה קפאית, EGCG, קוורצטין וקטצ'ין תועד (Szewczyk et al., 2020; Pluemsamran, Onkoksoong & Panich, 2012; Hong et al., 2014). בדומה למעכבים ידועים אחרים, הוצעו לקבוצות ההידרוקסי-פנול של ה-bisresorcinol לקיים אינטראקציה עם חומצות אמינו מפתח של אתר הקישור של קולגנאז באמצעות אינטראקציה π-π וקשירת מימן. מעניין שהמבנה הגמיש הארוך של ביססורצינול יכול להתקפל או להתארך. לפיכך, כאשר היא מוארכת, טבעת הפנול הבלתי קשורה בצד השני יכולה להיקשר לשאריות חומצות אמינו באתר הפעיל, וכתוצאה מכך חוזק הקישור מוגבר. בדרך זו, הוצע הפוטנציאל המעכב של ה-bisresorcinol על פעילות הקולגנאז (איור 6).

בהסכמה עם מחקר קודם (Huang et al., 2013), הקישור לאנזים אלסטאז של ה-bisresorcinol וגם של מעכבים ידועים, כגון procyanidin, quercetin וחומצה ursolic, היו זהים, כולל יצירת קשרי מימן. יתרה מכך, אינטראקציות בין ה-bisresorcinol לחומצות האמינו מלבד כיס האנזים היו משוערות לתווך את טבעת הפנול הפרושה של החומר (איור 7).

בהתחשב בפעילות מעכבת טירוזינאז, נראה כי מעכבים כמו חומצה קוג'ית, רוטין ו-L-mimosine, נקשרים באופן תחרותי לאנזים טירוזינאז עם L-tyrosine, מה שמוביל לעיכוב סינתזת המלנין (Channar et al., 2018; Nguyen & Tawata, 2015 ; Si et al., 2012). באיור 8, הוצעו אינטראקציות π-π בין כל תרכובת בדיקה ושאריות היסטידין של האתר הפעיל בנחושת של טירוזינאז. בהסכמה למחקרים קודמים, זה סיפק במיוחד הסבר להשפעות אנטגוניסטיות אחרות על פעילות טירוזינאז של תרכובות כאלה (Lai et al., 2017). השלד הפנולי במבנים היה מעורב בתכנון נגזרות של אינדנון (Jung et al., 2019) ו- thiazolyl resorcinol (Mann et al., 2018), התומכים באפשרות להשתמש ב-bisresorcinol כאנטגוניסט לאנזים טירוזינאז.

סיכום

ה-bisresorcinol עשוי לשמש מעכב תחרותי לקולגנאז, אלסטאז וטירוזינאז עם אופני קשירה דומים בהשוואה למעכבים ידועים. עם זאת, המבנה הארוך והגמיש של ה-bisresorcinol היה מעניין בכך שייתכן שיתגלו אינטראקציות נוספות כלפי טבעת פנול לא קשורה לחומצות אמינו שכנות של האנזימים. ממצא זה דווח לראשונה ועשוי לתת רעיון לפיתוח מוצרים קוסמטיים חדשים המכילים ביססורצינול להשפעות אנטי-אייג'ינג והלבנה. עם זאת, היו צרכים נוספים לבחון את עוצמתו in vivo ובאמצעות ניסויים קליניים.

תודות

המחברים מודים מקרב לב לספקי מתקני מחקר אחרים, כגון בית הספר לתארים מתקדמים בנסיך מאוניברסיטת סונגקלה; מרכז מצוינות של מערכת אספקת תרופות, הפקולטה למדעי התרופות, הנסיך מאוניברסיטת סונגקלה; בית הספר לתואר שני במדעי הביו-רפואה והבריאות (מדעי התרופות), אוניברסיטת הירושימה, הירושימה, יפן; והמחלקה למדעי ביו-רפואה והנדסה ביו-רפואית, הפקולטה לרפואה, הנסיך מאוניברסיטת סונגקלה, תאילנד.

מימון

פרויקט מחקר זה נתמך כלכלית על ידי The Royal Golden Jubilee Ph.D. התוכנית (Ph.D./0151/2556), קרן המחקר של תאילנד (TRF), תאילנד ומועצת המחקר הלאומית של תאילנד (NRCT). למממנים לא היה תפקיד בתכנון המחקר, איסוף הנתונים וניתוחם, ההחלטה לפרסם או הכנת כתב היד.

גילויי מענק

מידע המענק הבא נחשף על ידי המחברים: יובל הזהב המלכותי: Ph.D./0151/2556. קרן המחקר של תאילנד (TRF). תאילנד, ומועצת המחקר הלאומית של תאילנד (NRCT).

אינטרסים מתחרים

המחברים מצהירים שאין להם אינטרסים מתחרים.

תרומות מחברים

Charinrat Saechan הגה ועיצב את הניסויים, ביצע את הניסויים, ניתח את הנתונים, הכין דמויות ו/או טבלאות, חיבר או סקר טיוטות של המאמר ואישר את הטיוטה הסופית.

·Uyen Hoang Nguyen ביצע את הניסויים, ניתח את הנתונים, הכין דמויות ו/או טבלאות ואישר את הטיוטה הסופית.

· Zhichao Wang ביצע את הניסויים, ניתח את הנתונים, הכין דמויות ו/או טבלאות ואישר את הטיוטה הסופית.

· סאצ'יקו סוגימוטו הגה ועיצב את הניסויים, חיבר או סקר טיוטות של המאמר ואישר את הטיוטה הסופית.

·יושי יאמאנו הגה ועיצב את הניסויים, חיבר או סקר טיוטות של המאמר ואישר את הטיוטה הסופית.

·Katsuyoshi Matsunami הגה ועיצב את הניסויים, חיבר או סקר טיוטות של המאמר ואישר את הטיוטה הסופית.

· Hideaki Otsuka ביצע את הניסויים, חיבר או בדק טיוטות של המאמר ואישר את הטיוטה הסופית.

· Giang Minh Phan ביצע את הניסויים, חיבר או בדק טיוטות של המאמר ואישר את הטיוטה הסופית.

· Viet Hung Pham ביצעה את הניסויים, חיברה או סקר את טיוטות המאמר ואישרה את הטיוטה הסופית.

·Varomyalin Tipmanee הגה ועיצב את הניסויים, ביצע את הניסויים, ניתח את הנתונים, הכין דמויות ו/או טבלאות, חיבר או סקר טיוטות של המאמר ואישר את הטיוטה הסופית.

·Jasadee Kaewsrichan הגה ועיצב את הניסויים, ניתח את הנתונים, הכין דמויות ו/או טבלאות, חיבר או סקר טיוטות של המאמר ואישר את הטיוטה הסופית.

זמינות נתונים

המידע הבא נמסר לגבי זמינות הנתונים:

נתונים גולמיים עבור ערכי IC50 של הסטנדרטים ה-bisresorcinal והחיוביים עבור מבחני מעכבים אנזימטיים לגבי קולגנאז, אלסטאז וטירוזינאז זמינים בקבצים המשלימים.

מידע משלים

מידע משלים למאמר זה ניתן למצוא באינטרנט.

הפניות

1. Abhijit S, Manjushree D. 2010. Anti-hyaluronidase, הפעילות האנטי אלסטאזית של Garcinia indica. International Journal of Botany 6(3):299–303 DOI 10.3923/ijb.2010.299.303.

2. BIOVIA. 2020. סטודיו דיסקברי. סן דייגו: דאסו סיסטמס.

3. Channar PA, Saeed A, Larik FA, Batool B, Kalsoom S, Hasan MM, Ashraf Z. 2018. סינתזה של aryl pyrazole באמצעות תגובת צימוד סוזוקי, בדיקת עיכוב אנזים טירוזינאז פטריות במבחנה וניתוח עגינה מולקולרית השוואתית סיליקו עם kojic חוּמצָה. Bioorganic Chemistry 79:293–300 DOI 10.1016/j.bioorg.2018.04.026.

4. VP Chaturvedula, Schilling JK, Miller JS, Andriantsiferana R, Rasamison VE, Kingston DG. 2002. נגזרות ביס 5-alkylresorcinol ציטוטוקסיות חדשות מהעלים של Oncostemon bojerianum מיער הגשם של מדגסקר. Journal of Natural Products 65(11):1627–1632 DOI 10.1021/np0201568.

5.Dobos G, Lichterfeld A, Blume-Peytavi U, Kottner J. 2015. הערכה של הזדקנות העור: סקירה שיטתית של סולמות קליניים. British Journal of Dermatology 172(5):1249–1261 DOI 10.1111/bjd.13509.

6. הנציבות האירופית, הוועדה המדעית לבטיחות צרכנים. 2010. חוות דעת על resorcinol, SCCS/1270/09.

7. Giang PM, Nga NT, Van Trung B, Anh DH, Viet PH. 2019. הערכת הפעילות נוגדת החמצון, ההגנה על הכבד ואנטי דלקתית של ביססורצינול מבודד מהגזע של מסופי Heliciopsis. Pharmaceutical Chemistry Journal 53(7):628–634 DOI 10.1007/s11094-019-02051-7.

8. Gopinath H, Karthikeyan K. 2018. כורכום: תבלין, קוסמטיקה ומרפא. Indian Journal of Dermatology Venereology and Leprology 84(1):16 DOI 10.4103/idol.IJDVL_1143_16.

9.Hong YH, Jung EY, Noh DO, Suh HJ. 2014. השפעות פיזיולוגיות של פורמולה המכילה תמצית תה ירוק שהומר טנאז על טיפוח העור: יציבות גופנית, פעילויות קולגנאז, אלסטאז וטירוזינאז. מחקר רפואה אינטגרטיבית 3(1):25–33 DOI 10.1016/j.imr.2013.12.003.

10. Huang Y, Chen L, Feng L, Guo F, Li Y. 2013. אפיון המרכיבים הפנוליים הכוללים מגבעולי Spatholobus suberect באמצעות LC-DAD-MSn והשפעתם המעכבת על פעילות הנויטרופילים האלסטאזים האנושיים. מולקולות 18(7):7549–7556 DOI 10.3390/molecules18077549.

11. Humphrey W, Dalke A, Schulten K. 1996. VMD–דינמיקה מולקולרית חזותית. Journal of Molecular Graphics 14(1):33–38 DOI 10.1016/0263-7855(96)00018-5.

12.Jewboonchu J, Saetang J, Saeloh D, Siriyong T, Rungrotmongkol T, Voravuthikunchai SP, Tipmanee V. 2020. תובנה אטומיסטית והבהרה מודלית של קונססין לעבר משאבת זרימה של Pseudomonas aeruginosa. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics 8(4):1–10

13.Jiratchayamaethasakul C, Ding Y, Hwang O, Im ST, Jang Y, Myung SW, Lee JM, Kim HS, Ko SC, Lee SH. 2020. סקר מבחנה של אלסטאז, קולגנאז, היאלורונידאז וטירוזינאז פעילויות מעכבות ונוגדי חמצון של 22 תמציות צמחים הלופיטים עבור מוצרי קוסמטיקה חדשים. מדעי הדיג והמים 23(1):1–9 DOI 10.1186/s41240-020-00149-8.

14.Jung HJ, Noh SG, Park Y, Kang D, Chun P, Chung HY, Moon HR. 2019. תובנות I. vitro ובסיליקו לגבי מעכבי טירוזינאז עם (E)-benzylidene-1-נגזרות אינדנון. Journal of Biotechnology Computational and Structural Biotechnology 17(Suppl. 2):1255–1264 DOI 10.1016/j.csbj.2019.07.017.

15. Lai X, Wichers HJ, Soler-Lopez M, Dijkstra BW. 2017. המבנה של חלבון 1 הקשור לטירוזינאז אנושי חושף אתר פעיל אבץ דו-גרעיני חשוב למלנוגנזה. Angewandte Chemie International Edition 56(33):9812–9815 DOI 10.1002/anie.201704616.

16.Mann T, Scherner C, Röhm KH, Kolbe L. 2018. יחסי מבנה-פעילות של תיאזוליל resorcinols, מעכבים חזקים וסלקטיביים של טירוזינאז אנושי. International Journal of Molecular Sciences 19(3):690 DOI 10.3390/ijms19030690.

17.Medvidović-Kosanović M, Šeruga M, Jakobek L, Novak I. 2010. תכונות אלקטרוכימיות ונוגדי חמצון של (פלוס)-קטצ'ין, קוורצטין ורוטין. Croatica Chemica Acta 83(2):197–207.

18. Nguyen BCQ, Tawata S. 2015. Mimosine dipeptide enantiomers: שיפור מעכבים נגד מלנוגנזה ו cyclooxygenase. מולקולות 20(8):14334–14347 DOI 10.3390/molecules200814334.

19.Pientaweeratch S, Panapisal V, Tansirikongkol A. 2016. פעילויות נוגדות חמצון, אנטי-קולגנאז ואנטי-אלסטז של Phyllanthus emblica, Manilkara zapota ו-silymarin: מחקר השוואתי במבחנה ליישומי אנטי-אייג'ינג. ביולוגיה פרמצבטית 54(9):1865–1872

20.Pluemsamran T, Onkoksoong T, Panich U. 2012. חומצה קפאית וחומצה פרולית מעכבים מטריצת מטאלופרוטאינז המושרה על ידי UVA-1 באמצעות ויסות של מערכת ההגנה נוגדת החמצון בתאי HaCaT קרטינוציטים. Photochemistry and Photobiology 88(4):961–968 DOI 10.1111/j.1751-1097.2012.01118.x.

21.Saeloh D, Wenzel M, Rungrotmongkol T, Hamoen LW, Tipmanee V, Voravuthikunchai SP. 2017. השפעות של rhodomyrtone על הומולוג טובולין חיידקי גרם חיובי FtsZ. PeerJ 5(9):e2962 DOI 10.7717/peerj.2962.

22.Santos-Martins D, Forli S, Ramos MJ, Olson AJ. 2014. AutoDock4Zn: שדה כוח משופר של AutoDock עבור עגינה של מולקולות קטנות למטאלופרוטאינים של אבץ. Journal of Chemical Information and Modeling 54(8):2371–2379 DOI 10.1021/ci500209e.

23. Selvaraj S, Krishnaswamy S, Devashya V, Sethuraman S, Krishnan UM. 2014. מתחמי יונים פלבונואידים-מתכת: מחלקה חדשה של סוכנים טיפוליים. Medicinal Research Reviews 34(4):677–702 DOI 10.1002/med.21301.

24. שראט MJ, Hopkinson L, Naven M, Hibbert SA, Ozols M, Eckersley A, Newton VL, Bell M, Meng QJ. 2019. מקצבים צירקדיים בעור וברקמות אלסטיות אחרות. מטריקס ביולוגיה 84(14):97–110 DOI 10.1016/j.matbio.2019.08.004.

25.Si YX, Yin SJ, Oh S, Wang ZJ, Ye S, Yan L, Yang JM, Park YD, Lee J, Qian GY. 2012. מחקר משולב של עיכוב טירוזינאז על ידי רוטין: התקדמות באמצעות סימולציה חישובית. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics 29(5):999–1012 DOI 10.1080/073911012010525028.

26.Szewczyk K, Miazga-Karska M, Pietrzak W, Komsta Ł, Krzeminska B, Grzywa-Celinska A. 2020. הרכב פנולי ותכונות הקשורות לעור של תמצית החלקים האוויריים של זני Hemerocallis שונים. נוגדי חמצון 9(8):690 DOI 10.3390/antiox9080690.

27. Tanawattanasuntorn T, Thongpanchang T, Rungrotmongkol T, Hanpaibool C, Graidist P, Tipmanee V. 2020. (-)-Kusunokinin כמעכבי אלדוזה רדוקטאז פוטנציאלי: שקילות נצפתה באמצעות הדמיית דינמיקה AKR1B1. ACS אומגה 6(1):606–614 DOI 10.1021/acsomega.0c05102.

28.Teajaroen W, Phimwapi S, Daduang J, Klaynongsruang S, Tipmanee V, Daduang S. 2020. תפקיד של אתר העזר שזה עתה נמצא בפוספוליפאז A1 מצרעת נמר תאילנדית (זיקות ווספה) בשיפור האנזימטי שלה: בהומולוגיה סיליקוטית תובנות דוגמנות ודינמיקה מולקולרית. Toxins 12(8):510 DOI 10.3390/toxins12080510.

29. Thring TS, Hili P, Naughton DP. 2009. פעילות אנטי-קולגנאז, אנטי אלסטאז ונוגדי חמצון של תמציות מ-21 צמחים. BMC Complementary and Alternative Medicine 9(1):1–11 DOI 10.1186/1472-6882-9-27.

30.Widyowati R, Sugimoto S, Yamano Y, Sukardiman, Otsuka H, ​​Matsunami K. 2016. New isolinariins C, D, and E, flflavonoid glycosides from Linaria japonica. עלון כימי ותרופות 64(5):517–521 DOI 10.1248/CPB.c16-00073.

למידע נוסף: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501