תסמונת COVID-19 לאחר חריפה ומחלות כליות: מה אנחנו יודעים?

מעורבות כליות בשלב החריף של COVID-19

שיעורים גבוהים שלפגיעה חריפה בכליות(AKI), מוגבהרמות קריאטינין בסרום, הפרעות אלקטרוליטים ורמות גבוהות של אוריאה בסרום דווחו בשלב החריף של נגיף הקורונה-19, למרות שמעורבות כליות אינה הסיבה השכיחה ביותר לתמותה או תחלואה בחולי COVID- 19 [28–30 ]. שיעורי AKI משתנים בין 5 ל-43% בקרב חולים נגועים באמצעות מנגנונים פתופיזיולוגיים שונים, כולל פגיעה חריפה בצינורית, נזק אנדותל, מיקרואנגיופתיה טרומבוטית, אזוטמיה קדם-כליתית, פגיעה היפוקסית וגלומרולופתיה מתמוטטת (איור 2a) [6, 30]. מטה-אנליזה עדכנית שכללה 30,839 חולים העריכה את שכיחות AKI ב-28% מהם ואת הצורך בדיאליזה ב-9% מהחולים המאושפזים; עם זאת, השיעורים של AKI והן הצורך בדיאליזה היו גבוהים במידה ניכרת בחולים שאושפזו ליחידות לטיפול נמרץ (איור 2b) [31]. בנוסף, שיעורי AKI והצורך בדיאליזה היו הרבה יותר גבוהים במהלך COVID-19 בהשוואה לזיהומים בדרכי הנשימה של שפעת, כפי שהוכח במחקרי השוואה רחבי היקף [32, 33]. הוצעו מנגנונים רבים של מעורבות כליות בשלב החריף של COVID-19: גורמים מערכתיים כולל חוסר יציבות המודינמית בתגובה לאלח דם או אי ספיקת איברים רב-איברים (נמצא לרוב במה שנקרא Pre-renal AKI), ציטוקינים -פגיעה מתווכת ופלישה ויראלית ישירה, כמתואר בסעיף הקודם. הגורמים העיקריים ל-AKI טרום-כליתי בשלב החריף של COVID-19 כוללים תת לחץ דם, אי ספיקת איברים מרובה, זלוף כליות לקוי עקב ההשפעות של אוורור מכני לא פולשני או פולשני, רבדומיוליזה, היפובולמיה עקב חלל פומי לקוי. צריכה או הפסדים מוגברים באמצעות מנגנונים שונים כולל הזעה או הקאות חסרות תחושה [34, 35].

איור 2 מעורבות כליות ב-COVID-19: מאפיינים קליניים בשלב החריף של COVID-19; ב מעורבות כליות במהלך השלב החריף והפוסט-אקוטי של COVID-19; ג. מנגנונים פתופיזיולוגיים של מעורבות כליות בתקופה שלאחר ה-COVID-19 חריפה

ניסוח צמחים טבעיים עבורפגיעה חריפה בכליות

שיעורים גבוהים של פרוטאינוריה ואובדן אלקטרוליטים כתוצאה מנזק צינורי פרוקסימלי הוכח במחקר בלגי שנערך על 49 חולים מאושפזים [36]. כמה מחקרים הראו פרוטאינוריה [36, 37]. ברוב המקרים, ריא חלבון היה נמוך בדרגה, בעוד שמקרים של אלופתיה של גלומרולי מתמוטטת הראו פרוטאינוריה חמורה. בנוסף, נמצאה קשר בין דרגת החלבון לבין חומרת ה-COVID-19 במחקר שנערך על 45 נבדקים [38]. מחקרים המנתחים את הנוכחות של המטוריה מוגבלים: המטוריה הייתה קיימת ב-26.7% מ-701 הנבדקים שנרשמו למחקר [39]. גם המטוריה וגם פרוטאינוריה היו בקורלציה חיובית למקרי מוות בבית החולים בחולי COVID-19 [39]. בנוסף למחלת AKI או מחלת כליות חריפה-על-כרונית הפועלת באמצעות מנגנונים שונים, לחולים עם תפקוד כליות ירוד בתחילת הדרך, כפי שהוכח על ידי קצב סינון גלומרולרי (eGFR) נמוך או רמות גבוהות של קריאטינין בדם או חנקן אוריאה בדם, הייתה פרוגנוזה גרועה. במונחים של אשפוז ותמותה במהלך COVID-19 [30, 39, 40]. לכן, תפקוד כליות ירוד הוא גורם פרוגנוסטי גרוע בנוסף להיותו סיבוך של COVID-19 (איור 2).

מעורבות כליות בתקופה שלאחר COVID-19

AKI והדרישה לטיפול בתחליפי כליה (KRT) היו מאפיינים שכיחים יחסית של COVID{{0}} חמור, במיוחד בחולים שאושפזו ביחידה לטיפול נמרץ, עם שכיחות של עד 25%; יתרה מכך, שניהם היו מנבאים חשובים להישרדות [41, 42]. כ-28% מהחולים המאושפזים ב-COVID-19 נפגעו גם מ-AKI ו-9% מהם נזקקו ל-KRT [31]. עם זאת, מחקרים שחוקרים את תפקוד הכליות במהלך התקופה שלאחר ה-COVID-19 החריפה מוגבלים במספר ובמונחי משך המעקב. מחקר שנערך על 56 חולי המודיאליזה שנדבקו ב-SARS-CoV-2 עם תקופת מעקב של 12 חודשים הדגים שיעור תמותה גבוה יותר בהשוואה ל-154 חולי המודיאליזה ללא COVID-19 (יחס סיכון 3.0, P<0.01), with 30% of mortality occurring during the initial hospitalization [43]. Another important finding of that study was the rapid decline in anti-SARS-CoV-2 IgG levels in the hemodialysis patients at the 12-month follow-up [43]. A Chinese study showed that 35% of the 1733 subjects recovering from COVID-19 and with a baseline eGFR>ל-90 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר הייתה ירידה מובהקת סטטיסטית ב-eGFR במעקב של שישה חודשים, כולל 13% שלא הוכיחו שום סימנים של AKI במהלך תקופת האשפוז הראשונית [44]. ממצאים דומים נצפו במחקר שנערך על יוצאי ארה"ב, שבו הסיכון לירידה בתפקוד הכליות וזיהומים בדרכי השתן נמצא בקורלציה עם חומרת הזיהום הראשוני ב-COVID-19 [45]. רוב המטופלים הדגימו מידה משתנה של התאוששות של תפקוד הכליות וירידה בצורך ב-KRT במחקר שנערך על 74 חולי COVID-19 מאושפזים עם AKI הזקוקים ל-KRT במהלך ה-COVID הפוסט-אקוטי-19 תקופה (תקופת מעקב חציונית של 151 ימים) [46]. ממצאים דומים דווחו בקוהורטות רטרוספקטיביות רבות אחרות או מחקרים תצפיתיים, שבהם רק נוכחות של CKD בקו הבסיס נראתה כגורם סיכון לשיעורים גבוהים יותר של דרישת KRT [47, 48]. בנוסף, שיעורים גבוהים יותר של AKI, ירידה משמעותית ב-eGFR, אירועי כליות שליליים גדולים ומחלת כליות סופנית נצפו ב30-שורדי הימים של COVID-19 בהשוואה לקבוצת ביקורת לא נגועה במחקר שכלל 89,216 חולים נגועים ו-1,637,457 ביקורת [49].

חולי מושתלי כליה הם אוכלוסייה שפגיעה מאוד ל-COVID-19 עקב שימוש בתרופות מדכאות חיסון, רמות נמוכות וקיצור התמדה של רמות נוגדנים בעקבות חיסון או זיהום פעיל, מצב מעודד קרישה הנגרם על ידי מצב CKD ותרופות , וצורך גדול יותר באשפוז וסיוע רפואי. חולי השתלת כליה נוטים יותר לפתח סימנים של פגיעה בכליות במהלך תקופת האשפוז הראשונית, בנוסף לשיעורי תחלואה ותמותה גבוהים יותר, בהשוואה לאוכלוסייה הכללית [50]. יתר על כן, כמעט 90% מחולי השתלת הכליה ששרדו את COVID-19 פיתחו תסמינים כלליים של תסמונת COVID-19 שלאחר חריפה, כגון עייפות, חולשה וכאבי פרקים. ממצאי המעבדה השכיחים ביותר כללו קיצור זמן טרומבופלסטין חלקי משופעל, ורמות גבוהות של פיברינוגן ו-D-dimer, כולם תואמים מצב פרו-קרישה [51]. שיעורי התסמינים והחריגות במעבדה הקשורים לתסמונת הפוסט-אקוטי COVID{10}} היו גבוהים יותר באופן מובהק סטטיסטית בחולי השתלת כליה [51, 52]. למרות ממצאים כאלה, שיעורים גבוהים של הישרדות השתלים דווחו במחקרים בקנה מידה גדול יחסית במהלך התקופה שלאחר ה-COVID{15}} החריפה [53]. עם זאת, חלק מהמגבלות העיקריות של מחקרים אלו היו תקופת המעקב הקצרה, היעדר שינויים היסטופתולוגיים שהוכחו בביופסיה והיעדר קשר ברור בין סיבה לתוצאה. כמו כן, אין הסכמה לגבי החלופות הטיפוליות לחולים עם מעורבות כלייתית בתקופה שלאחר החרדה, למרות קיומן של המלצות מסוימות לגבי מערכות איברים אחרות, כגון קרדיווסקולריות, נשימתיות ונוירו-פסיכיאטריות.

מנגנונים פתופיזיולוגיים של מעורבות כליות בתקופת COVID-19

נגיף הקורונה-19 עשוי להשפיע על הכליה במספר דרכים ותרומתם של גורמים אלו עשויה להשתנות לאורך זמן. רבות מההשפעות הישירות והעקיפות של SARS-CoV-2 עשויות להימשך במהלך ההתאוששות לאחר שחרור מבית החולים ועלולות להוביל לפרקים חוזרים של אלח דם, AKI חוזרת וסיכון מוגבר ל-CKD. יתר על כן, הקשר בין COVID-19 ל-CKD עשוי להיות דו-כיווני. CKD קל עלול להגביר את הסיכון ל-COVID-19 ול-AKI קשור, בעוד שחומרה מוגברת של AKI עשויה להיות קשורה להפרעה מתמשכת בתפקוד הכליות, איחור בהחלמה ו/או צורך בדיאליזה ארוכת טווח.

מנגנונים פתופיזיולוגיים שונים, כולל פגיעה בצינורית, נזק אנדותל, מתווכים דלקתיים, הפעלת משלים, פגיעה מיקרו-וסקולרית ופגיעה בפודוציטים הוצעו כדי להסביר את המאפיינים הכלייתיים שדווחו במהלך התקופה שלאחר ה-COVID-19 (איור. 2ג).

פגיעה בצינורית

בנוסף לרעילות ויראלית פוטנציאלית ישירה, תהליכים מקומיים של תינוקות הכוללים שחרור ציטוקינים והפעלת משלים, פגיעה צינורית הנגרמת על ידי תרופות, רבדומיוליזה, היפובולמיה הנגרמת על ידי איבוד נוזלים עקב חום או שלשול, יתר לחץ דם או הלם ספטי, מצב פרו-קרישה, ו הפעלה של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון הם כולם תורמים פוטנציאליים לפגיעה בצינורית (איור 2c) [6, 54, 55]. השערה זו נתמכה על ידי מחקרים רבים של נתיחה שחשפו שיעורים גבוהים של נמק צינורי חריף; מחקר ביופסיה אחד שנערך על 240 נבדקים הדגים נפרופתיה בגבס של מיוגלובין ב-3.3% מהחולים [52]; בנוסף, דווחו שני מקרים של נפרופתיה אוקסלט הקשורה לוויטמין C שהוכחו בביופסיה [56]. היעדר תקופות מעקב ארוכות טווח, תלות בפרמטר בודד, בעיקר קריאטינין בסרום להערכת תפקוד הכליות, היעדר בדיקת שתן ואוכלוסיות מחקר קטנות יחסית הן מגבלות עיקריות של מחקרים אלו. עם זאת, איננו יכולים לזלזל באפשרות של פגיעה צינורית בלתי פתורה שאינה באה לידי ביטוי במאפיינים קליניים או מעבדתיים.

הפעלת אנדותל ופגיעה מיקרו-וסקולרית

נפוץ במהלך COVID-19, רמות גבוהות של לקטט דהידרוגנאז, זמני פרוטרומבין ותרומבופלסטין ממושכים, טרומבוציטופניה והתרחשות של פקקת ורידים עמוקים או תסחיף ריאתי הם מאפיינים של מצב פרו-קרישה ו/או קרישה תוך-וסקולרית (DIC) (איור 2ג) [57]. הפעלת טרומבוציטים נחשבת למנגנון העיקרי של DIC ב-COVID-19, מכיוון ש-SARS-CoV-2 יכול להיקשר לתרומבוציטים באמצעות קולטני ACE2 ולהפעיל מסלולי איתות מסוימים [58]. בנוסף, הפעלה של מסלולים דלקתיים והשלמה באמצעות שחרור של מולקולות מולקולות מולקולריות הקשורות לפתוגן (PAMP) ו-DAMP מולקולות עשויות להוביל לשחרור חומרים פרו-קרישיים וגורמי רקמה המעורבים במסלול החיצוני של הקרישה. [59]. מחקרים אחרונים הוכיחו את התפקיד של היווצרות מוגזמת של מלכודות נויטרופילים חוץ-תאיות בתופעה המכונה אימונוטרומבוזה במקרים חמורים של COVID-19 [60]. בנוסף, מאפיינים של מיקרואנגיופתיה טרומבוטית הוכחו ב-3.3% מתוך 240 חולים [52]. עדויות תומכות לסיבוכים ביוטיים כוללים מקרים נדירים של פקקת בעורק הכליה או ורידי הכליה המובילים לאוטם כליות [61].

פגיעה בפודוציטים

גלומרולופתיה מתמוטטת היא המחלה הגלומרולרית המדווחת השכיחה ביותר בחולי COVID-19: היא קשורה לפולימורפיזם של גן APOL1, במיוחד בחולים ממוצא אפריקאי (איור 2c) [62]. וויסות עלייה של הגן APOL1 באמצעות זיהום ויראלי מוביל להפעלה של אינטרפרון ורצפטורים דמויי אגרה, ובכך מוביל לחוסר ויסות של פודו ציטים וגלומרולי [63, 64]. זיהומים ויראליים רבים אחרים הקשורים לשחרור אינטרפרון, כגון וירוס הכשל החיסוני האנושי (HIV), וירוס אפשטיין-בר (EBV), ציטומגלווירוס ו-Parvovirus B19, נקשרו לגלומרולופתיה מתמוטטת [65-67]. יתרה מכך, מקרים נדירים של מחלת שינוי מינימלי וגלומרולוסקלרוזיס סגמנטלית מוקדית דווחו בחולי COVID-19.

גלומרולופתיות אחרות

מקרים נדירים של נוגדנים ציטופלסמיים נגד נוטרופילים (ANCA) הקשורים בכלי הדם, מחלת קרום בסיס אנטי-גלומרולרי (GBM) ואימונוגלובולין A וסקוליטיס ללא נפרופתיה דווחו בחולי COVID-19 [68, 69].

נקודות מבט לעתיד

הנטל של COVID-19 על הכליות טרם נקבע. למגיפת ה-COVID-19 צפויה להיות השפעה ארוכת טווח גם על חולים שלא נדבקו בנגיף, עקב עיכובים בטיפול במחלות כרוניות, כגון CKD, סוכרת ויתר לחץ דם. אזור זה מובן אך עשוי להיות בעל ההשפעה הגדולה ביותר ברמת האוכלוסייה ועלול להשפיע באופן לא פרופורציונלי על אנשים פגיעים, במיוחד אלה עם מצב סוציו-אקונומי נמוך וגישה לקויה לטיפול רפואי. דרושים מחקרים בדחיפות כדי לחקור תחום זה ולאשר את החשיבות של אמצעים להדביק את הטיפול המונע לאנשים בסיכון [67]. כדי לקבל הבנה טובה יותר של ההשפעות של נגיף הקורונה-19 על הכליה, מערכות בריאות משולבות גדולות ושיתופי פעולה המאפשרים איסוף וניתוח מהיר של נתונים קליניים, מעבדתיים ואבחונים צריכים להמשיך לספק גישה למאגרי המידע שלהם לחוקרים אשר חוקרים את ההשלכות ארוכות הטווח של נגיף הקורונה-19. מחקרים תרגומיים שבהם חולים עם COVID-19 עוברים איסוף נתונים ודגימות ביולוגיות במהלך אשפוז והחלמה הם המפתח להבנת התוצאות הקליניות והביולוגיות ולחקירת מנגנונים [67]. נדרשים מחקרים עתידיים עתידיים בקנה מידה גדול עם תקופות מעקב ארוכות הבודקות את תפקוד הכליות באמצעות פרמטרים מרובים כגון מחקרי ביופסיה, ניתוח שתן, מדידת קריאטינין וציסטטין C בסרום, GFR שנמדד ישירות והערכת תפקוד צינורות דרך השתן {{12} }מדידות מיקרוגלובולין. מספר ניסויים קליניים מתמשכים חוקרים נושא זה (טבלה 1). בינתיים, יש לבצע מעקב קפדני אחר תפקוד הכליות בחולי COVID-19 עם עדיפות לאלו שיש להם AKI או מושפעים מ-CKD.

תודות מהמט קנבאי מודה על השימוש בשירותים ובמתקנים של מרכז המחקר לרפואה מתרגמת של אוניברסיטת Koc (KUTTAM), במימון נשיאות טורקיה, נשיאות אסטרטגיה ותקציב. התוכן הוא באחריות המחברים בלבד ואינו מייצג בהכרח את הדעות הרשמיות של נשיאות אסטרטגיה ותקציב.

הסכמה מדעת לא הייתה נחוצה הסכמה מדעת בעל פה ובכתב למחקר זה

הפניות

323(11):1061–1069

3. Sousa G, Garces T, Cestari V, Florêncio R, Moreira T, Pereira M (2020) Mortality and survival of COVID-19. Epidemiol Infect 148:e123

8. Gavriatopoulou M, Ntanasis-Stathopoulos I, Korompoki E, Fotiou D, Migkou M, Tzanninis IG, et al (2021) Emerging treatment strat-

9.עיניים לזיהום ב-COVID-19. Clin Exp Med 21(2):167–179 Charan J, Kaur RJ, Bhardwaj P, Haque M, Sharm P, Misra S, et al (2021) סקירה מהירה של חשד לתופעות לוואי של תרופות עקב