רמות קפאין בפלזמה והסיכון למחלת אלצהיימר ולמחלת פרקינסון: מחקר רנדומיזציה מנדלית חלק 1

תקציר: מינפנו גרסאות גנטיות הקשורות לחילוף החומרים של קפאין במסגרת האקראיות המנדלית של שתי דגימות כדי לחקור את ההשפעה של רמות קפאין בפלזמה על הסיכון למחלת אלצהיימר ולמחלת פרקינסון.

מחלת אלצהיימר היא דמנציה שכיחה המשפיעה על היכולת הקוגניטיבית של האדם, המובילה לאובדן הדרגתי של זיכרון ויכולת למידה. למרות שמחלה זו גורמת לקשיים רבים בחייו של החולה, עלינו לשים לב שמחלה זו אינה אומרת שחייו של אדם הסתיימו לחלוטין. בתמיכת הרפואה המודרנית ומערכות הביטוח הלאומי, לחולי אלצהיימר יש דרכים רבות להתמודד עם זה, שיכולות לשפר ללא הרף את איכות חייהם ואושרם.

איך מסתדרים עם אובדן זיכרון במחלת אלצהיימר? קודם כל, עלינו להקשיב לקול המטופל, להבין את תחושותיו ורגשותיו ולכבד את בחירותיו ודעות חייו. שנית, מתן מידה מסוימת של ביטחון למטופלים, כגון טיפול במשפחה, טיפול קהילתי, בדיקות רופא קבועות וכו', יכול לעזור לחולים לחיות בשקט נפשי ולהפחית את הלחץ שלהם. לבסוף, עידוד מטופלים להשתתף באופן פעיל בחלק מהפעילויות המועילות לבריאות הפיזית והנפשית, כגון הליכה, האזנה למוזיקה, צפייה בסרטים, אינטראקציה חברתית וכו', יכול לקדם את בריאותם הפיזית והנפשית ולהגביר את ביטחונם העצמי. ואושר.

מחלת האלצהיימר אינה משפיעה על כל חייהם של אנשים. עלינו לשים לב לצרכי איכות החיים של המטופלים, לדאוג למנטליות ולרגשות שלהם ולהעניק להם טיפול בטחוני ורפואי ככל האפשר כדי שתהיה להם תכנית חיים טובה וזקנה טובה. במקביל, מדענים בוחנים כל הזמן טיפולים ותרופות חדשות, בתקווה למצוא בסופו של דבר תרופה למחלה זו.

בקיצור, עלינו להשתמש בגישה ובאורח חיים חיוביים יותר כדי להתמודד עם ההשפעה של מחלת האלצהיימר על היכולת הקוגניטיבית והזיכרון האנושיים. אני מאמין ששיתוף הפעולה בין הקהילה המדעית ואהבת החברה יכול לאפשר לחולי אלצהיימר לקבל טיפול ותמיכה נאותים יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche היא רפואה סינית מסורתית עם השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche מגיעה מהמרכיבים הפעילים השונים שלה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח בדרכים רבות.

לחץ לדעת 10 דרכים לשיפור הזיכרון

הערכות האסוציאציות הגנטיות לתוצאות התקבלו מפרויקט הגנומיקה הבינלאומית של אלצהיימר, קונסורציום ה-International Parkinson'sDisease Genomics, קונסורציום FinnGen והביובנק הבריטי. חזויים גנטית גבוהים יותר של קפאין בפלזמה היו קשורים לסיכון נמוך יותר לא מובהק למחלת אלצהיימר (יחס סיכויים 0.87; רווח בר-סמך של 95% 0.76, 1.00; p { {8}}.056).

בקונסורציום FinnGen נצפה קשר מרמז לרמות גבוהות יותר של קפאין בפלסמה וסיכון נמוך יותר למחלת פרקינסון.

אבל לא בקונסורציום הבינלאומי למחלת פרקינסון גנומיקה; לא נמצא קשר כולל (יחס סיכויים {{0}}.92; רווח סמך של 95% 0.77, 1.10; p=0.347).

מחקר זה מצא ראיות אפשריות לרמז לתפקיד מגן של קפאין במחלת אלצהיימר. הקשר בין קפאין למחלת פרקינסון דורש מחקר נוסף.

מילות מפתח: מחלת אלצהיימר; קָפֵאִין; קָפֶה; רנדומיזציה מנדלית; מחלת פרקינסון.

1. הקדמה

קפאין הוא הפסיכוסטימולנט הנצרך הנפוץ ביותר [1]. הוא חוצה בקלות את מחסום הדם-מוח ומפעיל את רוב ההשפעות הביולוגיות שלו באמצעות אנטגוניזם לקולטני אדנוזין, ובכך משפיע על תהליכים אנושיים בסיסיים, כגון שינה, עוררות, קוגניציה וזיכרון [1].

נתונים ניסויים מצביעים על כך שלקפאין יש השפעות נוירו-פרוטקטיביות על מחלות ניווניות שונות באמצעות מספר מנגנונים, כולל הפחתת שחרור נוירוטרנסמיטר לא מעורר ותגובות נוירו-דלקתיות [1].

לפיכך, הונחה כי קפאין עשוי למלא תפקיד במחלת אלצהיימר ובמחלת פרקינסון. עם זאת, מחקרים אפידמיולוגיים החוקרים את הקשרים הללו הם נדירים, ומחקרים על צריכת קפה, המקור העיקרי לקפאין באוכלוסיות רבות, על מחלות אלו הניבו ממצאים לא חד משמעיים [2,3].

חוסר עקביות זה עשוי להיות קשור לנושאים מתודולוגיים, כגון בלבול שיורי (למשל, מעישון, שקשור גם לצריכת קפה וגם למחלת פרקינסון) או סיווג שגוי של חשיפה לקפאין.

יתר על כן, חומרים אחרים בקפה קלוי, כגון חומצות כלורוגניות ומלנואידינים, עלולים להשפיע על הסיכון למחלות ניווניות של עצבים, כך שכל השפעה של קפאין פרה אינה ברורה.

קפאין עובר חילוף חומרים בכבד בעיקר באמצעות האיזופורם ציטוכרום P450 CYP1A2 [4]. רמת ה-CYP1A2 נשלטת על ידי הגן AHR. פולימורפיזמים חד-נוקלאוטידים (SNPs) ליד הגנים המקודדים ל-CYP1A2 ו-AHR קשורים לרמות קפאין בפלזמה [4].

כאן, מינפנו את הגרסאות הללו במסגרת שתי הדגימות של Mendelianrandomization (MR) כדי לחקור את ההשפעה הסיבתית של רמות קפאין בפלזמה על מחלת אלצהיימר וסיכון למחלת פרקינסון.

2. חומרים ושיטות

מתוך המטה-אנליזה הגדולה ביותר שפורסמה של מחקרי אסוציאציה רחבה של גנום (GWAS) של רמות קפאין בפלזמה (n=9876 אנשים ממוצא אירופי), בחרנו את שני SNPs עם הקשר החזק ביותר עם קפאין פלזמה הממוקם ליד CYP1A2 (rs2472297; p=1.0 × 10-20) ו-AHR (rs4410790; p=1.8 × 10-13) בהתאמה [4].

הערכות ה-SNP-outcome Association עבור הווריאציות הקשורות לקפאין התקבלו מקונסורציום InternationalGenomics of Alzheimer's Project [5], מהקונסורציום הבינלאומי למחלת פרקינסון (לא כולל 23andMe) [6], מקונסורציום FinnGen (הקפאה 6) [7] ובריטניה מחקר ביובנק.

עבור הקונסורציום, השתמשנו בנתונים זמינים לציבור ברמת הסיכום. עבור הביובנק הבריטי, ביצענו GWAS. לאחר אי הכללה של משתתפים ב-Biobank בבריטניה שחזרו בהסכמה, הגדרנו מקרים כל משתתפים שסווגו באופן אלגוריתמי כסובלים ממחלת אלצהיימר (UKB ID 42021, n=954) ומקרים שאינם מקרים כל משתתפים שלא היו (n=487 ,331).

הניתוח בוצע באמצעות BOLT-LLM, מותאם לגיל, מין, שבב גנוטיפ ו-10 המרכיבים העיקריים הגנטיים הראשונים, בצנרת GWAS של המועצה למחקר רפואי-אינטגרטיבי לאפידמיולוגיה בבריטניה.

שיטות מלאות תוארו במקום אחר [8]. מספר המקרים והמקרים שאינם מקרים בכל מחקר ניתנים באיור 1.

איור 1. קשרים בין רמות גבוהות יותר של קפאין בפלסמה חזויה גנטית לבין הסיכון לאלצהיימר ולמחלת פרקינסון. CI, רווח סמך; או, יחס סיכויים.

סטטיסטיקת מבחן Q של Cochran להטרוגניות בין אומדנים ספציפיים למחקר: Q=0.59 (עמ'=0.74) עבור מחלת אלצהיימר ו-Q=1.73 (עמ'=0. 19) למחלת פרקינסון.

היהלומים הכחולים מייצגים את אומדן ה-OR המשולב עם 95% CI שלו מהמטה-אנליזה של כל המחקרים עבור כל תוצאה. השיטה המשוקללת של אפקטים הפוכים-שונות שימשה לניתוח MR.

הערכות MR אינדיבידואליות עבור כל SNP נוצרו על ידי חלוקת האסוציאציה ל-SNP-outcome בקשר ל-SNP-חשיפה.

הערכות בין מחקרים עבור כל תוצאה שולבו באמצעות מטה-אנליזה של אפקטים קבועים, והטרוגניות בין הערכות חושבה באמצעות מבחן Q של Cochran. הניתוחים בוצעו ב-Stata (StataCorp,College Station, TX, ארה"ב). כל ערכי ה-p המדווחים הם דו-זנביים.

3. תוצאות

רמות קפאין גבוהות יותר שחזונו גנטית היו קשורות לסיכון נמוך יותר לא מובהק למחלת אלצהיימר במטא-אנליזה של שלושת המחקרים (יחס סיכויים 0.87; רווח בר-סמך של 95% 0.76, 1. 00; p=0.056) (איור 1).

היה קשר מרמז בין רמות גבוהות יותר של פלזמה קפאין חזויה גנטית לבין סיכון מופחת למחלת פרקינסון בקונסורציום FinnGen אך לא בקונסורציום הבינלאומי למחלת פרקינסון; לא נמצא קשר כולל (יחס סיכויים {{0}}.92; רווח סמך של 95% 0.77, 1.10; p=0.347) (איור 1).

4. דיון

הממצא המרמז לניבוי גנטי של קפאין גבוה יותר בפלסמה והפחתת הסיכון למחלת אלצהיימר תואם נתונים ניסויים, המצביעים על כך שלקפאין עשוי להיות תפקיד מגן [1].

יתר על כן, מחקר מקרה-ביקורת מצא שרמות קפאין בפלזמה היו קשורות לסיכויים מופחתים של דמנציה או עיכוב בהופעת דמנציה, במיוחד אצל אנשים עם ליקוי קוגניטיבי קל [9].

הקשר לצריכת קפה, המהווה את המקור העיקרי לקפאין באוכלוסיות רבות, לא נקשר חזק עם הסיכון למחלת אלצהיימר או דמנציה במחקרי העוקבה המעטים שהעריכו קשר זה [2].

עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה הראה שצריכת קפה גבוהה קשורה לירידה קוגניטיבית איטית יותר וסבירות נמוכה יותר למעבר לפגיעה קוגניטיבית קלה או מחלת אלצהיימר, כמו גם הצטברות איטית יותר של A-עמילואיד [10].

מחקר אחר בקרב 411 מבוגרים בריאים הוכיח שרמות גבוהות יותר של צריכת קפה במהלך החיים עשויות לתרום להורדת הסיכון למחלת אלצהיימר או לירידה קוגניטיבית קשורה על ידי הפחתת שקיעת מוחין פתולוגית [11].

יתרה מכך, תמציות קפה ירוק וקלוי והמרכיבים העיקריים שלהן (כלומר, 5-חומצה O-caffeoylquinic ומלנואידינים) הוכחו כמעכבים את הצטברות ה-A במסלול ורעילות בקו תאי נוירובלסטומה אנושי SH-SY5Y [12].

קפאין עשוי להשפיע על חילוף החומרים של ארגינין, ומחקר שנערך לאחרונה הראה שעיכוב ארגינאז הופך ירידה קוגניטיבית בעכברים של מחלת אלצהיימר [13]. מספר מחקרים קשרו את וויסות העל של ארגינאז למגוון מחלות אחרות של מערכת העצבים המרכזית, כולל מחלת פרקינסון [14].

מחקר שנערך לאחרונה שחקר מחלת אלצהיימר נלווית מצא שמחלת אלצהיימר קשורה מאוד למחלת פרקינסון [15].

דווח כי צריכת קפה קשורה באופן הפוך לסיכון למחלת פרקינסון במספר מחקרים אפידמיולוגיים שבדקו זאת, אך לא בכולם [3].

נראה שעישון מגן מפני מחלת פרקינסון ועלול להטות את התוצאות עבור צריכת קפה ומחלת פרקינסון במחקרים תצפיתיים אם ההתאמה לעישון אינה שלמה, למשל, עקב סיווג שגוי של היסטוריית העישון ועוצמת העישון.

בעוד שמחקר MR זה מצא קשר הפוך סביר בין רמות קפאין בפלסמה חזויה גנטית לבין מחלת פרקינסון ב-FinnGen, קשר זה לא נתמך בקונסורציום InternationalParkinson's Disease Genomics.

סיבות אפשריות לממצאים שונים אלו עשויות להיות ממצא מקרי ב-FinnGen, או הבדלים באוכלוסיות המחקר.

לדוגמה, בפינלנד יש את הצריכה הגבוהה ביותר של קפה לנפש בעולם, והחשיפה הגבוהה יותר לקפאין במחקר FinnGen עשויה להסביר מדוע נצפה קשר רק במחקר זה.

For more information:1950477648nn@gmail.com