פרספקטיבה על אנטגוניזם לקולטני מינרלוקורטיקואידים לא סטרואידיים במחלת כליות סוכרתית

רקע כללי

סוכרתהוא הגורם המוביל ל-ESKD ברחבי העולם. ההערכה היא כי 30% מהאנשים עם סוכרת מסוג 1 ו-40% מהאנשים עםסכרת סוג 2mellitus (T2DM) מפתחים מחלת כליות (1). מקרי מוות הקשורים למחלת כליות סוכרתית(DKD) גבוהים יותר בהשוואה לכל סוג אחר של CKD (2). תמותה עודפת זו מיוחסת בעיקרמחלת לב וכלי דם (CV)., ורוב החולים עםDKDימות ללא התקדמות לESKD(1). לפיכך, הצורך הבלתי מסופק בטיפולים שמקטינים את הסיכונים ל-DKD הוא עצום.

לחץ כאן כדי לקבל CISTANCHE עבור CKD

מנגנוני הפעולה של אנטגוניזם מינרלוקורטיקואידים בכליה הסוכרתית

המנגנונים שבהם גורמת סוכרתמחלת כליותהם אינספור. שינויים המודינמיים, הפרעות מטבוליות, תהליכים פרו-דלקתיים ופרופיברוטיים מגיעים לשיאם בשינויים מבניים בתוך הכליה. סימני ההיכר של DKD כוללים היפרטרופיה גלומרולרית, עיבוי קרום הבסיס הגלומרולרי והתרחבות מסנגיאלית, גלומרולוסקלרוזיס, פיברוזיס ודלקת tubulointerstitial, וטרשת עורקים (1). בשנים האחרונות, הארממנטיום שלנו לטיפול ב-DKD גדל עם תוספת של מעכבי סודיום-גלוקוז קוטרנספורטר-2 (SGLT-2), ולאחרונה, עם אנטגוניסט לא סטרואידי לקולטן מינרלוקורטיקואידים (MRA), finerenone. MRs הם אתרי קישור פיזיולוגיים לאלדוסטרון, קורטיזול, ובמידה פחותה, פרוגסטרון. הם מתבטאים בתאים שונים של הכליה, כולל תאי אפיתל של צינור האיסוף, פודוציטים, תאי mesangial, fibroblasts tubulointerstitial ומקרופאגים (איור 1). בצינור האיסוף, הפעלת MR מעודדת ספיגה חוזרת של נתרן, הפרשת אשלגן ואצירת נוזלים. בתאי אפיתל, ה-MR שולט בביטוי של גנים פרו-דלקתיים ופרופיברוטים רבים הקשורים להתקדמות DKD. ה-MR יכול להיות מופעל יתר על המידה ב-DKD, מה שגורם לפעילות מוגברת של NADPH אוקסידאז ולוויסות עלייה של ציטוקינים פרו-דלקתיים (למשל, TNF-a, IL-1b) וחלבונים פרופיברוטיים (למשל, גורם גדילה של רקמת חיבור, גורם גדילה מתמר b1, מעכב מפעיל פלסמינוגן 1, מטריקס מטלופרוטאינז 2). הנזק הנובע מכך מגיע לשיאו בגלומרולוסקלרוזיס ובפגיעה פרוגרסיבית באבובולו-אינטרסטיציאלית (3).

הקישור של Finerenone ל-MR משנה את התצורה שלו כך שליגנדים (למשל, אלדוסטרון) אינם מסוגלים להיקשר, מה שמונע שעתוק במורד הזרם של גורמים פרו-דלקתיים ופרופיברוטיים (איור 1) (3). לפינרנון יש השפעות פרמקוקינטיות והשפעות פיזיולוגיות דיפרנציאליות בהשוואה לאנטגוניסטים סטרואידיים מינרלוקורטיקואידים המשפיעים על פעולות טיפוליות עבורDKDואשלגן בסרום. בניגוד ל-MRA הסטרואידליים (ספירונולקטון ואפלרנון), לפיפינרנון MRA הלא סטרואידי יש סלקטיביות גבוהה יותר ל-MR ופועל כאגוניסט הפוך, בעוד ש-MRA סטרואידליים פועלים כאגוניסטים חלקיים. לפיכך, פיפינרנון חוסם את ההפעלה של הקולטן בהיעדר ליגנד עם הפרעה מלאה יותר של גיוס גורמי תעתיק (4). במינונים נטריאורטיים דומים, פיפינרנון מספק עיכוב חזק יותר של גנים פרו-דלקתיים ופרופיברוטיים בכליה מאשר ספירונולקטון או אפלרנון. יש לו גם פחות סיכון להיפרקלמיה. השפעות המעדיפות פחות היפרקלמיה עם פיפינרנון כוללות זמן מחצית חיים קצר יותר שלו, היעדר מטבוליטים פעילים, חלוקה מאוזנת של סלקטיביות MR בין כליות ללב ופחות וויסות עלייה של תעלות נתרן אפיתל (5). יתר על כן, בניגוד ל-MRAs סטרואידיים, פיפינרנון נקשר גם ל-MR S180L המוטנטי, קולטן המופעל באופן פרדוקסלי על ידי פרוגסטרון, שהוא בדרך כלל אנטגוניסט ל-MR, מה שמוביל ליתר לחץ דם הריון או להחמרת יתר לחץ דם במהלך ההריון. נכס ייחודי זה מציע את השימוש הפוטנציאלי שלו במצב זה (5).

עדות קלינית

עד כה, היו שני ניסויים בולטים עבור MRAs לא סטרואידים. ניסוי Finerenone בהפחתת אי ספיקת כליות והתקדמות מחלות במחלת כליות סוכרתית (FIDELIO-DKD) העריך את תפקידו של פיפיננרון בהאטת התקדמות CKD והפחתת תמותה קרדיווסקולרית בחולים עם T2DM ו-CKD (n55674) על רקע טיפול באנזים הממיר אנגיוטנסין מעכב (ACE) או חוסם קולטן אנגיוטנסין (ARB). למשתתפים היה eGFR ממוצע (SD) של 44.3 (12.6) מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר ויחס אלבומין-קריאטין בשתן חציוני (טווח בין-רבעוני) של 852 (446-1634) מ"ג/גרם. הייתה ירידה של 18% בתוצאת מחלת הכליות הראשונית ($40%ירידה ב-eGFR, אי ספיקת כליות, או מוות מגורם לכליות). בנוסף, הייתה ירידה של 14% בתוצאת קורות החיים המשניים (מוות מקורות חיים גורמים, אוטם שריר הלב לא קטלני, שבץ מוחי לא קטלני או אשפוז בגלל אי ​​ספיקת לב) (6).

איור 1.|סכמטי של נפרון חולה עם שינויים מבניים הקשוריםסוכרת. הקישור של פיננרון לקולטן המינרלוקורטיקואיד משבש את השעתוק של גורמים פרו-דלקתיים ופרופיברוטיים. ROS, מיני חמצן תגובתיים; CTGF, גורם גדילה של רקמת חיבור; PAI-1, מעכב מפעיל פלסמינוגן 1; MMP-2, מטריקס מטלופרוטאינז 2.

היעילות והבטיחות של Finerenone בנבדקים עםסכרת סוג 2מליטוס והאבחנה הקלינית שלמחלת כליות סוכרתיתניסוי (FIGARO-DKD) (n57352) העריך את אותה תוצאת קורות חיים כמו ב-FIDELIO-DKD בתור התוצאה העיקרית ואת תוצאת מחלת הכליות כתוצאה משנית עיקרית בחולים עם T2DM ו-CKD פחות חמור עם ממוצע (SD) eGFR 67.8 ( 21.7) מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר ויחס אלבומין-קריאטין בשתן חציוני (IQR) 308 (108-740) מ"ג/גרם. הייתה ירידה של 13% בתוצאת קורות החיים העיקריים בקבוצת הפיפינרנון בהשוואה לפלסבו. למרות שהייתה הפחתה במחלת כליות משניתהתוצאה בקבוצת Finerenone, היא לא הגיעה למובהקות סטטיסטית (7).

כדי לבחון את הבטיחות והיעילות של Finerenone באנשים עם T2DM על פני מגוון רחב של CKD, בוצע ניתוח מוגדר מראש של ניסויי FIDELIO-FIGARO משולבים בשם FIDELITY. עבור אוכלוסיית אנליזה מאוחדת זו (n513,026) עם מעקב חציוני של 3 שנים, הייתה ירידה של 14% בתוצאת קורות החיים וירידה של 23% בתוצאת מחלת כליות מורכבת (זמן עד לאי ספיקת כליות, 57% ממושך). ירידה ב-eGFR, או מוות הקשור לכליות) (8). כתוצאה מניסויים קליניים אלו, Finerenone קיבל את אישור מינהל המזון והתרופות האמריקני להפחתת התקדמות CKD, אירועי קורות חיים ואשפוזים באי ספיקת לב באלה עם CKD עקב T2DM.

סטנדרט הטיפול ב-DKD הוא מעכב ACE או מעכב ARB ו-SGLT2. על בסיס הראיות הזמינות, fifinerenone יכול להיחשב כבחירה מצוינת עבור חולים עם DKD שאינם יכולים לקחת מעכב SGLT2, או עבור אלה עם אלבומינוריה מוגברת מתמשכת למרות טיפול בסטנדרט הטיפול. המינון והטיטרציה של Finerenone תלויים הן ב-eGFR והן באשלגן בסרום. המינון המלא של פיפינרנון הוא 20-מ"ג ליום. לאלו עם eGFR 25-60 מ"ל/דקה ל-1.73 מ"ר או אשלגן בסרום 4.8-5 מ"ק/ליטר, מומלץ ליטול את המינון הנמוך יותר של 10 מ"ג מדי יום, לפי תווית מנהל המזון והתרופות האמריקאי (טבלה 1).

סיכון להיפרקלמיה

סיכון עיקרי ל-MRA הוא היפרקלמיה, וסיכון מוגבר להיפרקלמיה נצפה בקבוצת הפיננרון ב-FIDELIO-FIGARO. בסך הכל, נראה כי הסיכון להיפרקלמיה נמוך יותר עם MRA לא סטרואידי בהשוואה ל-MRA סטרואידלי. במודל חולדות של CKD, הסיכון להיפרקלמיה היה נמוך משמעותית עם MRA PF-03882845 לא סטרואידי לעומת אפלרנון (5). מחקר סבילות אנטגוניסטים של מינרלוקורטיקואידים (ARTS) היה ניסוי שלב 2 להערכת הבטיחות של אנון עדין (BAY 94-8862), בהשוואה לספירונולקטון בחולים עם אי ספיקת לב עם חלק פליטה מופחת ו-CKD קל או בינוני. Finerenone היה קשור לעלייה ממוצעת נמוכה יותר ברמת האשלגן בסרום בהשוואה לספירונולקטון (9). למרות שהמינון היומי המקסימלי של Finerenone ב-ARTS היה 10 מ"ג בהשוואה ל-20 מ"ג ב-FIDELIO-FIGARO, המודל הפרה-קליני של CKD (5) ונתוני ARTS תומכים בסיכון נמוך יותר להיפרקלמיה עם פיפיננרון בהשוואה ל-MRA סטרואידיאלי. יתר על כן, הסיכון להיפרקלמיה מ-MRA עשוי להיות מופחת על ידי עיכוב SGLT-2. על ידי הגברת זרימת השתן בצינורית המחברת בקליפת המוח, מעכבי SGLT-2 יכולים לקדם הפרשת אשלגן (10). מעניין לציין כי תעלות אשלגן גדולות המפרישות אשלגן מופעלות באמצעות מכנו-סנסציה של עמית שתן על ידי תאים משולבים, מבלי לדרוש ישירות החלפה לנתרן, אם כי עלייה ארוכת טווח בכמות השתן עשויה להפעיל את תעלת הנתרן האפיתל ולקדם ספיגה חוזרת של נתרן בתאים עיקריים שכנים. , ובכך, עוזרים לשמור על איזון אלקטרוכימי בתסנין (11). ואכן, ניתוח פוסט-הוק שנערך לאחרונה מ-CREDENCE מצא כי canagliflozin בהשוואה לפלסבו הפחית את הסיכון להיפרקלמיה בכ-20% בקרב משתתפי המחקר עם DKD (12). ניתוח פוסט-הוק נוסף מ-FIDELIO-DKD הראה שהסיכון להיפרקלמיה הופחת ביותר ממחצית בקרב משתמשי מעכבי SGLT-2 (13). עם זאת, נדרש ניטור קפדני של אשלגן בסרום, עם התאמת מינון או הפסקת טיפול לפי הצורך, בחולים עם CKD שטופלו בפיפיננרון (טבלה 1).

השפעות על BP

חשוב לציין שההשפעות האנטי-דלקתיות והאנטי-פיברוטיות של MRA לא סטרואידי אינן תלויות במידה רבה בהורדת לחץ הדם. ב-FIDELIO-FIGARO, ההשפעות של fifinerenone על BP היו נומינליות (6,7). ב-ARTS, ספירונולקטון הפחית את לחץ הדם הסיסטולי, ואילו לחץ הדם לא השתנה בין הפלצבו לפיפינרנון (9). הורדת לחץ דם נמוכה יותר עם פיפינרנון יוחסה לזמן מחצית חיים קצר יותר ולהשפעה מופחתת על נטריאוזיס (7). לכן, לאנטגוניסטים הסטרואידיים המינרלוקורטיקואידים יש השפעות עוצמתיות יותר להורדת לחץ דם, שהופכות את החומרים הללו למועדפים לטיפול ביתר לחץ דם.

כיוונים עתידיים

עם מעכבי SGLT-2 ופיפינרנון זוכים לאישור רגולטורי לטיפול ב-DKD, יש לנו כעת טיפולים חדשים לממש את בריאות הכליות. מעכבי ACE ו-ARB, מעכבי SGLT-2 ופיפינרנון פועלים באמצעות מנגנונים משלימים כדי להגן על הכליות והלב. מחקר עתידי יבהיר כיצד ניתן להשתמש בטיפולים אלה בשילוב ולהתאים אישית למטופלים בודדים. אנו צופים עתיד של טיפול בכליות לעבור מטיפול במחלת כליות מתקדמת ואי ספיקת כליות לקידום בריאות הכליות ומניעת מחלות. כעת יש לנו ארממנטיום הולך וגדל של טיפולים בטוחים ויעילים, והכרחי להתמקד בהפצתם וביישום שלהם עבור מיליוני אנשים ברחבי העולם עם DKD שיכולים ליהנות מהם

גילויים

K. Tuttle מדווח על עבודה נוכחית עם Providence Health Care ואוניברסיטת וושינגטון; מדווח על הסכמי ייעוץ עם AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Gilead, Goldfinch Bio, ו-Novo Nordisk; דוחות המקבלים מימון מחקר מ-Bayer ו-Goldfinch Bio; דיווחים על קבלת כבוד מבאייר, גלעד ו-Goldfinch Bio; ומדווח על היותו יועץ מדעי או חבר ב-CJASN, יוזמת בריאות הכליות, אנדוקרינולוגיה של Lancet Diabetes, המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות, ו- Nature Reviews Nephrology. למחבר הנותר אין מה לחשוף.

הפניות

1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: מחלת כליות סוכרתית: אתגרים, התקדמות ואפשרויות. Clin J Am Soc Nephrol 12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116

2. תומס ב': הנטל העולמי של מחלת כליות סוכרתית: מגמות זמן ופערי מגדר. Curr Diab Rep 19: 18, 2019 https:// doi.org/10.1007/s11892-019-1133-6 3. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R: הפעלת קולטן מינרלוקורטיקואידים וטיפול באנטגוניסטים של קולטן מינרלוקורטיקואידים במחלות לב וכליות. יתר לחץ דם 65: 257–263, 2015 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04488 4. Grune J, Beyhoff N, Smeir E, Chudek R, Blumrich A, Ban Z, Brix S, Betz IR, Schupp M, Foryst-Ludwig A, Klopflfleisch R, Stawowy P, Houtman R, Kolkhof P, Kintscher U: Selective mineralocorticoid receptor אפנון קו-פקטור כבסיס מולקולרי לפעילות האנטי-פיברוטית של פיפינרנון. יתר לחץ דם 71: 599– 608, 2018 https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117. 10360 5. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Bauersachs J, Haller H, Wada T, Zannad F: Steroidal and non-steroidal mineralocorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine. Eur Heart J 42: 152–161, 2021 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa736 6. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, Filippatos G; חוקרי FIDELIO-DKD: השפעת פיפינרנון על תוצאות מחלת כליות כרונית בסוכרת מסוג 2. N Engl J Med 383: 2219–2229, 2020 https://doi.org/10.1056/NEJMoa2025845

שירות תומך:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

לִקְנוֹת:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop