התאמה אישית של התחלת טיפול בכליות: ניתוח משני של ניסויי AKIKI ו-IDEAL-ICU

תַקצִיר

1. רקע

ניסויים שהשוו אסטרטגיות מוקדמות ומעוכבות של טיפול חלופי כליות בחולים עם פגיעה חריפה בכליות עלולים להחמיץ הבדלים בהישרדות כתוצאה מערבוב חולים ברמות סיכון הטרוגניות. מטרתנו הייתה להעריך את ההטרוגניות של השפעת הטיפול על 60-תמותה ביום מאסטרטגיה מוקדמת לעומת מושהית על פני רמות הסיכון להתחלת טיפול כליות באסטרטגיה מושהית.

2. שיטות

השתמשנו בנתונים מהניסויים האקראיים המבוקרים של AKIKI ו-IDEAL-ICU כדי לפתח מודל רגרסיה לוגיסטי רב-משתני לתחילת טיפול חלופי כליות בתוך 48 שעות לאחר ההקצאה לאסטרטגיה מושהית. לאחר מכן השתמשנו באינטראקציה עם מונחי ספליין במודל של קוקס כדי להעריך את השפעות הטיפול על פני הסיכונים החזויים של התחלת RRT.

3. תוצאות

ניתחנו נתונים מ-1107 חולים (619 ו-488 בניסוי AKIKI ו-IDEAL-ICU בהתאמה). במדגם המאוחד, מצאנו עדויות להשפעות טיפול הטרוגניות (P=0.023). חולים בסיכון בינוני-גבוה להתחיל טיפול חלופי כליות בתוך 48 שעות עשויים להפיק תועלת מאסטרטגיה מוקדמת (הפרש סיכון מוחלט, -14 אחוז; רווח סמך של 95 אחוז, -27 אחוז עד -1 אחוז). עבור מטופלים אחרים, לא מצאנו עדות לתועלת מאסטרטגיה מוקדמת של התחלת טיפול חלופי כליות, אלא מגמה לנזק (הבדל סיכון מוחלט, 8 אחוז; רווח סמך של 95 אחוז, -5 אחוז עד 21 אחוז בחולים בסיכון בינוני-נמוך ).

4. מסקנות

זיהינו הטרוגניות קלינית של השפעות טיפול של אסטרטגיה מוקדמת לעומת מושהית של התחלת טיפול חלופי כליות שעשויה לשקף דרגות שונות של אי התאמה בין ביקוש לכליות.

5. מילות מפתח

פגיעה חריפה בכליות, טיפול חלופי כליות, הטרוגניות של אפקט הטיפול, רפואה מותאמת אישית.

לחץ כאן כדי לדעת מהי Cistanche tubulosa

מבוא

פגיעה בכליות חריפה (AKI) משפיעה על כמחצית מהחולים במחלה קשה וקשורה לתמותה גבוהה ולתופעות ארוכות טווח [1]. מאז כניסתו ליחידות לטיפול נמרץ (ICU) בשנות ה-60 [2], טיפול חלופי כליות (RRT) הוכיח את עצמו כפריצת דרך בטיפול ב-AKI, והציל אינספור חיים. עם זאת, העיתוי האופטימלי להתחלת RRT בחולים עם AKI חמור היה שנוי במחלוקת. זה מומחש על ידי השערות הפוכות לגבי איזו מאסטרטגיית התחלת RRT מוקדמת או מושהית תהיה עדיפה על השנייה בחישוב גודל המדגם של מחקרים אקראיים מבוקרים רב-מרכזיים אחרונים (RCTs) [3-5]. יתרה מכך, שלושה ניסויים - הגדולים ביותר בנושא - לא הוכיחו תועלת הישרדותית מאסטרטגיה אחת על פני האחרת. כמו כן, מטה-אנליזות האחרונות הגיעו למסקנה שבהיעדר מצבים מסכני חיים, העיתוי של התחלת RRT לא השפיע על ההישרדות [6, 7].

אחת הסיבות המוצעות להיעדר ממצאים חד משמעיים נעוצה במאפייני הבסיס ההטרוגניים של חולים שנכללו בניסויים אלה [8]. הבדלים משמעותיים בהישרדות עשויים להחמיץ כתוצאה מערבוב מטופלים עם יתרונות פוטנציאליים ונזק פוטנציאלי מאסטרטגיית התחלה נתונה. לדוגמה, ניתן לשער שאסטרטגיית התחלת RRT מוקדמת מזיקה לחולים שלעולם לא יתחילו אותה באסטרטגיה מושהית. כאשר מיושמת אסטרטגיה מושהית, ראינו שבין שליש למחצית מהחולים מעולם לא עמדו בקריטריונים המחייבים התחלת RRT. לעומת זאת, מומחים שיערו שהמטופלים שיהיו רגישים להפיק תועלת מאסטרטגיית התחלה מוקדמת הם אלו שייזמו RRT תוך 48 שעות תחת אסטרטגיה מושהית [9].

ניהול מטופל המותאם יותר למאפייניו של הפרט צפוי הרבה ברפואה לטיפול נמרץ [10] ו-AKI [11]. מבחינה זו, ניתוחי תת-הקבוצות הקונבנציונליים שבוצעו "משתנה אחד בכל פעם" אינם מצליחים להעביר תוצאות משמעותיות מכיוון שהם אינם יכולים ללכוד במלואו את כל ההטרוגניות הרלוונטית במאפייני המטופל [12]. לעומת זאת, לגישות המשתמשות במודלים רב-משתנים יש פוטנציאל להתמודד עם האתגר של השפעות טיפול הטרוגניות (HTE) [13].

הרעיון של אי התאמה בין ביקוש לכליות יכול להיות שימושי להתאמה אישית של התחלת RRT, אך הוא לא הוערך על סמך נתונים קליניים חזקים [14]. במחקר זה, רצינו לבדוק אם הערכת מידת אי ההתאמה בין ביקוש לקיבולת יכולה להנחות אסטרטגיות ייזום RRT. שיערנו שאסטרטגיית התחלת RRT מוקדמת מיותרת או מזיקה לחולים בסיכון נמוך להתחלת RRT באסטרטגיה מושהית; ומועיל לחולים בסיכון גבוה יותר. בהתאם לכך, השתמשנו בנתונים משני RCTs רב-מרכזיים גדולים על תזמון RRT כדי לפתח מודל חיזוי סיכונים לתחילת RRT תוך 48 שעות לאחר ההקצאה לאסטרטגיה מושהית ולאחר מכן הערכת השפעות הטיפול בתוך רמות של סיכונים חזויים.

תוסף Cistanche

שיטות

1. אישור אתי ושקיפות מחקרית

הניסויים של AKIKI ו-IDEAL-ICU קיבלו אישור לכל המרכזים המשתתפים מרשויות משפטיות צרפתיות מוסמכות (Comité de Protection des Personnes d'Ile de France VI, ID RCB 2013-A00765-40, NCT01932190 עבור AKIKI ו Comité de Protection des Personnes Est I ID RCB 2012-A00519-34 עבור IDEAL-ICU), והסכמה של מטופל או קרובי משפחה הושגה לפני הכללה (למעט מקרי חירום שבהם הסכמה נדחית הותרה על ידי ועדת הביקורת המוסדית ). דיווחנו בשקיפות על הניתוח שלנו בעקבות הצהרות PATH [15] ו-TRIPOD [16].

2. מקור הנתונים

מדגם המחקר כלל משתתפים מ- AKIKI ו-IDEAL-ICU, שני RCTs רב-מרכזיים שנערכו בצרפת. ניסוי AKIKI נערך ב-31 יחידות טיפול נמרץ מספטמבר 2013 עד ינואר 2016 וגייס 619 חולים עם AKI חמורה שנזקקו להנשמה מכנית, עירוי קטכולמין או שניהם (רובם המכריע עם הלם ספטי). ניסוי IDEAL-ICU גויס ב-29 יחידות טיפול נמרץ מיולי 2012 עד אוקטובר 2016 וכלל 488 חולים עם AKI חמור והלם ספטי. שני הניסויים חולקו באופן אקראי (1:1) חולים לאסטרטגיה מוקדמת או מושהית של התחלת RRT. אף אחד מהניסויים הללו לא הראה הבדל משמעותי בין שתי האסטרטגיות לגבי תמותה של 60-ימים. האסטרטגיה המושהית מנעה את הצורך ב-RRT ב-49% ו-38% מהמטופלים בניסויי AKIKI ו-IDEAL-ICU, בהתאמה.

3. תוצאות

התוצאה העיקרית של מחקר זה הייתה מוות ביום 60. התוצאות המשניות כללו הבדלים ממוצעים במספר ימים ללא RRT, אוורור מכני וטיפול נמרץ לאחר 28 ימים [17] על פני אותן רמות סיכון.

4. פיתוח מודל חיזוי

פיתחנו מודל חיזוי סיכונים להתחלת RRT תוך 48 שעות לאחר ההקצאה לאסטרטגיה מושהית. מדגם הגזירה כלל 550 חולים שהוקצו לזרועות המושהות של הניסויים AKIKI (n=308) ו-IDEAL-ICU (n=242). אנו מתאימים מודל רגרסיה לוגיסטי, תוך שימוש ב-14 מנבאים מוגדרים מראש כדי לחזות את התרחשות התחלת RRT תוך 48 שעות לאחר תחילת האסטרטגיה המושהית. משתני מנבא מועמדים נלקחו מבדיקת הזכאות לפני האקראיות או מבדיקה קלינית לפני ההקצאה לאסטרטגיה המושהית של התחלת RRT וכללו גיל (שנים), מין (זכר לעומת נקבה), רמת אשלגן (ממול/ליטר), רמת חנקן אוריאה בדם. (ממול/ליטר), pH (ללא יחידה), היחס בין קריאטינין בעת ​​ההרשמה לקריאטינין בקו הבסיס (ללא יחידה), תפוקת שתן (<200 ml/day vs≥200 ml/day, as was already categorized in the data), SOFA score at enrollment (unitless), weight (kg), heart failure (yes vs no), hypertension (yes vs no), diabetes mellitus (yes vs no), cirrhosis (yes vs no), non-corticosteroid immunosuppressive drug (yes vs no). Missing data were handled through multiple imputations by chained equations using outcomes as well as all aforementioned predictors in the imputation models [18]. Five independent imputed data sets were generated and analyzed separately. The nonlinearity of each continuous variable was assessed through penalized spline regression. All continuous variables appeared roughly linearly associated with the logit of the outcome probability; hence, no non-linear terms were used.

שתי אסטרטגיות שימשו לבחירת מנבאים עם הנתונים הזקופים [19]. ראשית, השתמשנו במבחני Wald עבור מקדמי הרגרסיה המאוחדים כדי לפשט את המודל עם הליך בחירה לאחור, עם גזירה של ערך P המחקה את השימוש בקריטריון המידע של Akaike (למשל, גזירה של 0 .157 עבור משתנים עם 1 df). לאחר מכן השתמשנו בהליך חיסול לאחור קונבנציונלי בכל מערך נתונים זקוף ושמרנו על המודל הכולל את המשתנים שנבחרו במערכות הנתונים הזקופים ביותר. שתי האסטרטגיות בחרו באותם משתנים. לאחר מכן נבדקו אינטראקציות שתיים על שתיים בין כל אחד מהמשתנים שנבחרו באמצעות מבחני Wald עבור מקדמי הרגרסיה המאוחדים. לא נשקלו אינטראקציות מסדר גבוה יותר. הערכות מקדם רגרסיה והשונות שלהם קובצו לאחר מכן על פני מערכי נתונים זקופים [20].

כדי להעריך את יכולת הניבוי של המודל, חישבנו תחילה את ההבחנה הנראית לעין (c-statistic) והכיול (סיווג לפי חמישית מהסיכון החזוי) במדגם הגזירה. סטטיסטיקת c מודד עד כמה המודל מבחין בין החולים שהחלו ב-RRT תוך 48 שעות לאחר הקצאת אסטרטגיה מושהית לבין אלו שלא. עקומת הכיול, המוערכת באמצעות רגרסיה מקומית [21]], מנוגדת שנצפו לעומת הסתברויות חזויות של אירועים ומעריכה את הדיוק של התחזיות. אימות פנימי של המודל בוצע על ידי bootstrapping, המאפשר מקדמי רגרסיה נכונים וביצועי מודל לאופטימיות [22]. אסטרטגיית בחירת המשתנה חזרה על עצמה ב-200 דגימות Bootstrap, והביצועים של מודלים ft בכל מדגם הוערכו בדגימות אלו ובדגימה המקורית. ההבדלים בין שני הביצועים הללו נמדדו בממוצע ונלקחו כמדד לאופטימיות יתר. סטטיסטיקת c, כמו גם יירוט הכיול והשיפוע תוקנו עבור הטיה על ידי הפחתת מדדים של אופטימיות יתר מדדי הביצועים הנראים.

כדורי Cistanche

5. סיווג סיכונים

בדגימות AKIKI (n{{0}}), IDEAL-ICU (n=488) ובדגימות המאוחדות (n=1107), סיווגנו חולים לפי חמישיות מהסיכון שנחזה על ידי הדגם הסופי שלנו. בכל חמישית מהסיכון, השווינו את האסטרטגיה המוקדמת לעומת השהייה של התחלת RRT על תוצאות ראשוניות ומשניות. כדי לקחת בחשבון את הצנזורה, מוות ביום 60 חושב על פי אומדן קפלן-מאייר. מכיוון ש-HTE הוא ביסודו מושג תלוי סולם [15], הערכנו את השפעות הטיפול על הפרש הסיכון המוחלט ועל סולמות יחס הסיכון. עבור כל סולם, חישבנו עקומה חלקה של השפעת הטיפול על פני רמות סיכונים על ידי שימוש במונח אינטראקציה בין זרוע הטיפול לבין טרנספורמציה טבעית של שני קשרים [23] של הסיכון החזוי במודל של קוקס. הערכנו את העדויות להשפעת הטיפול ההטרוגני על ידי בדיקת השערת האפס שמודל קוקס המשתמש באינטראקציה ליניארית בין זרוע הטיפול והסיכון החזוי מתאים לנתונים באותה מידה כמו מודל קוקס המשתמש באינטראקציה דומה עם טרנספורמציה של ספליין של הסיכון החזוי [ 24]. 95 אחוז רווחי סמך (95 אחוז CI) חושבו על ידי אתחול (1000 איטרציות). כל הניתוחים בוצעו באמצעות תוכנת R סטטיסטית בגרסה 4.0.5 (Te R Foundation). ליתר דיוק, השתמשנו בחבילת rms לבניית מודל ואימות פנימי, בחבילת ההישרדות לניתוחי הישרדות, בחבילת mgcv להערכת השפעות טיפול הטרוגניות, בחבילת האתחול עבור bootstrap, ובחבילת העכברים עבור זקיפות מרובות. לצורך שקיפות ושחזור, קוד המחשב המשמש במחקר זה זמין כקובץ נוסף 1 באתר האינטרנט של כתב העת.

דִיוּן

1. סיכום ממצאים

במחקר זה, פיתחנו מודל חיזוי להתחלת RRT תוך 48 שעות לאחר ההקצאה לאסטרטגיה מושהית בחולים עם AKI חמור בטיפול נמרץ. לאחר מכן השתמשנו בתחזיות ממודל זה כדי לזהות תת-קבוצות (כלומר, חמישיות) של חולים בסיכון דומה. לאחר מכן הערכנו אם השפעת הטיפול של אסטרטגיה מוקדמת לעומת מושהית של התחלת RRT הייתה הטרוגנית בין תת הקבוצות הללו.

אנו מדגישים כי למרות שהבנה סיבתית של תחזיות מודל תמיד אינה הולמת, במקרה של HTE הנוכחי, פרשנות זו נכונה שכן כל המשתנים הכלולים במודל שלנו נמדדו לפני האקראי. בניתוח העיקרי שלנו, מצאנו HTE משמעותי על פני רמות של סיכונים חזויים. למעט הגבול העליון (כלומר, רמות הסיכונים הגבוהות ביותר), כיווני ה-HTE היו מתאימים להשערה שנקבעה מראש.

מנקודת מבט קלינית, ניתן לראות את הסיכון החזוי מהמודל שלנו כפרוקסי לחומרת אי ההתאמה בין ביקוש לכליות ליכולת של החולים שנכללו בניסויים. דרך עדשה זו, נראה שהתוצאות שלנו מצביעות על כך שלחולים הקשים ביותר, אסטרטגיה פולשנית, כלומר, RRT מוקדם היה מיותר ו/או מזיק (ARD בחמישית האחרונה של הסיכון החזוי, 7%; 95% CI, -6% ל- 20 ). זה נראה נכון גם לגבי חולים קשים במידה קלה (ARD בחמישית השנייה של הסיכון החזוי, 8 אחוז; 95 אחוז CI, - 5 אחוז עד 21 אחוז). החולים היחידים שנראה שהפיקו תועלת מ-RRT מוקדם הם אלו בסיכון גבוה אך לא קיצוני (ARD בחמישית של הסיכון החזוי, - 14 אחוז; 95 אחוז CI, - 27 אחוז עד - 1 אחוז). פרשנות של ממצאים אלו היא שהתחלת RRT מוקדם עלולה להזיק לחולים הפחות חמורים, מכיוון שלעתים קרובות הם אינם זקוקים לטיפול פולשני שכזה. מצד שני, RRT מוקדם עלול להיות מיותר לחולים הקשים ביותר שכן הפרוגנוזה שלהם עשויה לעלות על היתרונות הפוטנציאליים; או RRT מוקדם עלול אפילו להזיק להם באמצעות ערעור היציבות של שיווי משקל חלש.

עד כה, הרעיון של יכולת ביקוש והתאמה אישית של התחלת RRT לא הסתמך על ניתוח נתונים קליניים חזקים. הנחיות מסע הפרסום לשורד אלח דם לשנת 2021 טוענות לגישה פרגמטית: מציעה אסטרטגיית המתנה לכל החולים עם AKI חמורה וללא סיבוכים מסכני חיים ביחידה לטיפול נמרץ [25].

תמצית Cistanche

2. חוזק ומגבלות

אנו מכירים בכך שבהינתן גדלי מדגם גדולים מספיק, טכניקות למידת מכונה מתקדמות יותר עשויות להניב הערכה מדויקת יותר של HTEs. טכניקות אלה, המכונה לעתים קרובות גישות מודל אפקט, מטרתן להעריך HTE באמצעות מודל ישיר של השפעת הטיפול [26]. יש לציין, הם גם פגיעים למפרט שגוי ולהתאמת יתר ולכן דורשים גדלי מדגם עצומים [27]. לעומת זאת, בחרנו ליישם גישת מודל סיכונים והסתמכנו על הנחיות PATH לרפואה מותאמת אישית [15]. מהצד החיובי, זה איפשר לנו להעריך השערה קלינית, מוגדרת מראש [9]. בהשוואה לאלגוריתמים של קופסה שחורה, אנו מאמינים שהשקיפות של מתודולוגיית המודלים הפרמטריים שלנו מציעה לחוקרים חלון לפרשנות.

למרות הביצועים הטובים של מודל החיזוי שלנו כפי שהוערך על פי מדדים מתוקנים מוטים, היעדר אימות חיצוני למודל החיזוי שלנו הוא מגבלה. עם זאת, במתודולוגיה שלנו, תחזיות המודל הן רק אמצעי למטרה במורד הזרם, כלומר, הערכת HTEs. מודל עם ביצועים גרועים היה מגביל את היכולת שלנו למצוא עדויות ל-HTE כאשר השפעות הטיפול הן הטרוגניות באמת.

לבסוף, בניגוד למקרים אחרים שבהם לא ניתן לחשב בקלות תחזיות ממודלים שפותחו על ידי קלינאים או חוקרים, יישמנו ממשק אינטרנט ידידותי למשתמש עבור הגישה שלנו. אנו מאמינים שזה יעזור להפיץ, לשכפל או לחדד את הממצאים שלנו. בכוונה בחרנו להדגיש את אי הוודאות להשפעות הטיפול האישיות על ידי מתן כל המדדים יחד עם 95 אחוז ה-CI שלהם. אנו מאמינים כי מכיוון שכלי החלטה לא הוערכו במסגרות מבוקרות, אולם השיפוט הקליני צריך לגבור.

3. השלכות על מחקר עתידי

רפואה מדויקת היא תחום מחקר פעיל עם יישומים קליניים מוגבלים עד כה [28]. כלי תומכי החלטות מונעי נתונים הופנו לזמינים בקרדיולוגיה [29], בעוד שבטיפול קריטי תועד HTE עבור נוזלים גבישיים [30] או אסטרטגיות אוורור [31] מכיוון שממצאי ניסוי שליליים נפוצים, פירוק HTE נחשב בעדיפות מחקרית ב טיפול קריטי [32]. הזיהוי של HTE עשוי גם להודיע ​​לתכנון של ניסויים אדפטיביים [33]. לדוגמה, ניסויי העשרה המגייסים רק את המטופלים בעלי הסבירות הגבוהה ביותר להפיק תועלת מאסטרטגיית התחלת RRT מוקדמת יכולים להניב גדלים גדולים יותר של אפקט טיפול [34].

אנו מאמינים שמתודולוגיית מודל הסיכון המוצגת במחקר שלנו ניתנת לטיפולים מגוונים כמו קורטיקוסטרואידים לאלח דם [35], מעכבי משאבת פרוטון למניעת דימומים במערכת העיכול [36], או חמצון ממברנה חוץ גופית לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה [37].

באשר לאסטרטגיות ייזום RRT, הממצאים שלנו ידרשו שכפול נוסף באמצעות מקורות נתונים ומתודולוגיות אחרות. איך זה יכול לקרות הוא כפול. ראשית, כמו במחקר הנוכחי, החוקרים יכולים לשקול את המקרה הסטטי של אסטרטגיה מוקדמת לעומת מושהית של התחלת RRT ולהשתמש בנתוני RCT אחרים או בנתוני תצפית יחד עם שיטות סטטיסטיות חזקות. שנית, חוקרים עשויים להסביר גם את האופי הדינמי הבסיסי של השאלה. מצד אחד, מערכות בימוי AKI משקפות בצורה לא מדויקת את התזמון של הפתולוגיה הבסיסית [38]; מצד שני, יש לחדד את הגדרת הקריטריונים המחייבים התחלת RRT באסטרטגיה מושהית [39, 40]. בעוד שניתן לטפל בבעיה האחרונה באמצעות טכניקות מסקנות סיבתיות מתקדמות [41], ניתן להתמודד עם הראשונה באמצעות מחקרים פתופיזיולוגיים מתקדמים. שתי הגישות הללו משלימות, לדעתנו, ואנו מאמינים שחוקרים צריכים לשאוף לחפור משני הקצוות.

מה זה הסיסטאנצ'י

בניתוח משני זה של ניסויי AKIKI ו-IDEALICU, סיפקנו הוכחה לקונספט עבור HTE של אסטרטגיה מוקדמת לעומת מושהית על פני רמות הסיכון הבסיסי של התחלת RRT בתוך 48 שעות לאחר אסטרטגיה מושהית. עקביות קשה בין שני הניסויים, התוצאות שלנו ידרשו שכפול ועידון לפני שניתן יהיה ליישם אותן בפועל. אנו מאמינים כי מתודולוגיית מודל הסיכון שתיארנו יכולה לעזור להניע את סדר היום של הרפואה המדויקת קדימה שכן היא עשויה לחול על מגוון רחב של טיפולים בטיפול קריטי.

הפניות

1. Chawla LS, Eggers PW, Star RA, Kimmel PL. פגיעה חריפה בכליות ומחלת כליות כרונית כתסמונות קשורות זו בזו. N Engl J Med. 2014;371(1):58–66.

2. Parsons FM, Hobson S, Blagg CR, McCracken BH. הזמן האופטימלי לדיאליזה באי ספיקת כליות הפיכה חריפה. תיאור וערך של דיאליזר משופר עם שטח פנים גדול. אִזְמֵל. 1961;1(7169):129–34.

3. Barbar SD, Clere-Jehl R, Bourredjem A, Hernu R, Montini F, Bruyère R, et al. תזמון של טיפול חלופי כליות בחולים עם פגיעה כלייתית חריפה ואלח דם. N Engl J Med. 2018;379(15):1431–42.

4. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, Martin-Lefevre L, Pons B, Boulet E, et al. אסטרטגיות התחלת טיפול חלופי כליות ביחידה לטיפול נמרץ. N Engl J Med. 2016;375(2):122–33.

5. STARRT-AKI Investigators, Canadian Critical Care Trials Group, Australian and New Zealand Intensive Care Intensive Society Clinical Trials Group, United Kingdom Critical Care Research Group, Canadian Nephrology Trials Network, Irish Critical Care Trials Group, ועוד. עיתוי התחלת טיפול חלופי כליות בפגיעה חריפה בכליות. N Engl J Med. 2020;383(3):240–51.

6. Fayad AII, Buamscha DG, Ciapponi A. עיתוי התחלת טיפול חלופי כליות לפגיעה חריפה בכליות. Cochrane Database Syst Rev. 2018. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010612.pub2/full.

7. Gaudry S, Hajage D, Benichou N, Chaïbi K, Barbar S, Zarbock A, et al. עיכוב לעומת התחלה מוקדמת של טיפול חלופי כליות עבור פגיעה חריפה בכליות: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של נתוני חולים בודדים של ניסויים קליניים אקראיים. אִזְמֵל. 2020;395(10235):1506–15.

8. Iwashyna TJ, Burke JF, Sussman JB, Prescott HC, Hayward RA, Angus DC. השלכות של הטרוגניות של השפעת הטיפול על דיווח וניתוח של ניסויים אקראיים בטיפול קריטי. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(9):1045–51.

9. ברבר SD, Dargent A, Quenot JP. תזמון של טיפול חלופי כליות בפגיעה חריפה בכליות ואלח דם. N Engl J Med. 2019;380(4):399.

10. Shah FA, Meyer NJ, Angus DC, Awdish R, Azoulay É, Calfee CS, et al. אג'נדה מחקרית לרפואה מדויקת באלח דם ובתסמונת מצוקה נשימתית חריפה: הצהרת מחקר רשמית של החברה האמריקאית לחזה. Am J Respir Crit Care Med. 2021;204(8):891–901.

11. Schaub JA, Heung M. רפואה מדויקת בפגיעה חריפה בכליות: עתיד מבטיח? Am J Respir Crit Care Med. 2019;199(7):814–6.

12. Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, Martin-Lefevre L, Verney C, Pons B, et al. תזמון התמיכה הכלייתית והתוצאה של הלם ספטי ותסמונת מצוקה נשימתית חריפה. ניתוח פוסט הוק של הניסוי הקליני האקראי של AKIKI. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(1):58–66.

13. המבורג MA, Collins FS. הדרך לרפואה מותאמת אישית. N Engl J Med. 2010;363(4):301–4.

14. Bouchard J, Mehta RL. עיתוי טיפול תומך כליות בפגיעה חריפה בכליות: למה אנחנו מחכים? Am J Kidney Dis. 2022;79:417–26.

15. van Klaveren D, Varadhan R, Kent DM. הצהרת ההטרוגניות (PATH) של הגישות החזויות לאפקט טיפול. אן מתמחה מד. 2020;172(11):776.

16. Collins GS, Reitsma JB, Altman DG, Moons KGM. דיווח שקוף של מודל חיזוי רב-משתני לפרוגנוזה או אבחנה אינדיבידואלית (TRIPOD): הצהרת TRIPOD. BMJ. 2015;350:g7594.

17. Schoenfeld DA, Bernard GR, ARDS Network. הערכה סטטיסטית של ימים ללא הנשמה כמדד יעילות בניסויים קליניים של טיפולים לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה. Crit Care Med. 2002;30(8):1772–7.

18. van Buuren S. זקיפות מרובות של נתונים בדידים ורציפים על ידי המפרט המותנה במלואו. Stat Methods Med Res. 2007;16(3):219–42.

19. Vergouwe Y, Royston P, Moons KGM, Altman DG. פיתוח ותיקוף של מודל חיזוי עם נתוני מנבא חסרים: גישה מעשית. J Clin Epidemiol. 2010;63(2):205–14.

20. רובין DB, Schenker N. זקיפות מרובות במאגרי מידע רפואיים: סקירה כללית וכמה יישומים. סטט מד. 1991;10(4):585–98.

21. אוסטין PC, Steyerberg EW. הערכה גרפית של כיול פנימי וחיצוני של מודלים של רגרסיה לוגיסטית באמצעות מחליקי לס. סטט מד. 2014;33(3):517–35.

22. Harrell FE, Lee KL, Mark DB. מודלים פרוגנוסטיים רב-משתנים: בעיות בפיתוח מודלים, הערכת הנחות והתאמה, ומדידה והפחתת טעויות. סטט מד. 1996;15(4):361–87.

23. Collins GS, Ogundimu EO, Cook JA, Manach YL, Altman DG. כימות ההשפעה של גישות שונות לטיפול במנבאים מתמשכים על הביצועים של מודל פרוגנוסטי. סטט מד. 2016;35(23):4124–35.

24. עץ SN. על ערכי p עבור רכיבים חלקים של מודל תוסף כללי מורחב. ביומטריקה. 2013;100(1):221–8.

25. Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, Antonelli M, Coopersmith CM, French C, et al. קמפיין לשרוד אלח דם: הנחיות בינלאומיות לניהול אלח דם והלם ספטי 2021. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063–143.

26. Künzel SR, Sekhon JS, Bickel PJ, Yu B. Metalearners להערכת השפעות טיפול הטרו-נדיב באמצעות למידת מכונה. Proc Natl Acad Sci US A. 2019;116(10):4156–65.

27. van Klaveren D, Balan TA, Steyerberg EW, Kent DM. מודלים עם אינטראקציות העריכו יתר על המידה את ההטרוגניות של השפעות הטיפול והיו מועדים למיקוד לא נכון של הטיפול. J Clin Epidemiol. 2019;114:72–83.

28. קאטלר DM. חוזרים מוקדמים מעידן הרפואה המדויקת. JAMA. 2020;323(2):109–10.

29. Takahashi K, Serruys PW, Fuster V, Farkouh ME, Spertus JA, Cohen DJ, et al. פיתוח מחדש ותיקוף של ציון SYNTAX II להתאמה אישית של קבלת החלטות בין רה-וסקולריזציה מלעורית וניתוחית בחולים עם מחלת עורקים כליליים מורכבים: ניתוח משני של ניסוי SYNTAXES מבוקר אקראי רב-מרכזי עם אימות קוהורט חיצוני. אִזְמֵל. 2020;396(10260):1399–412.

30. McKown AC, Huerta LE, רייס TW, Semler MW. הטרוגניות של השפעת הטיפול לפי סיכון בסיסי בניסוי של קריסטלואידים מאוזנים לעומת מלוחים. Am J Respir Crit Care Med. 2018;198(6):810–3.

31. Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, Thompson BT, Ware LB, Matthay MA, et al. תת-פנוטיפים בתסמונת מצוקה נשימתית חריפה: ניתוח מעמד סמוי של נתונים משני מחקרים אקראיים מבוקרים. Lancet Respir Med. 2014;2(8):611–20.

32. Semler MW, Bernard GR, Aaron SD, Angus DC, Biros MH, Brower RG, et al. זיהוי סדרי עדיפויות מחקריים קליניים בטיפול ריאתי וביקורתי במבוגרים: דו"ח קבוצת העבודה של NHLBI. Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(4):511–23.

33. Gasparini M, Chevret S. רפואה לטיפול נמרץ בשנת 2050: עיצובי ניסויים קליניים. טיפול נמרץ מד. 2019;45(5):668–70.

34. קלום JA, Fuhrman DY. כתב היד על הקיר: בקרוב תהיה תרופה ל-AKI. נט ר' נפרול. 2019;15(2):65–6.

35. Stanski NL, Wong HR. העשרה פרוגנוסטית וחיזוי באלח דם. נט ר' נפרול. 2020;16(1):20–31.

36. Granholm A, Marker S, Krag M, Zampieri FG, Thorsen-Meyer HC, KaasHansen BS, et al. הטרוגניות של השפעת הטיפול של פנטופרזול מניעתי בחולי טיפול נמרץ מבוגרים: ניתוח פוסט-הוק של ניסוי SUP-ICU. טיפול נמרץ מד. 2020;46(4):717–26.

37. Zochios V, Brodie D, Parhar KK. לקראת מסירה מדויקת של ECMO בכשל קרדיו-נשמתי של COVID-19. ASAIO J. 2020;66(7):731–3.

38. Barasch J, Zager R, Bonventre JV. פגיעה חריפה בכליות: בעיה של הגדרה. אִזְמֵל. 2017;389(10071):779–81.

39. Gaudry S, Hajage D, Martin-Lefevre L, Lebbah S, Louis G, Moschietto S, et al. השוואה בין שתי אסטרטגיות מושהות לתחילת טיפול חלופי כליות עבור פגיעה חריפה בכליות חמורה (AKIKI 2): ניסוי רב מרכזי, פתוח, אקראי ומבוקר. אִזְמֵל. 2021;397(10281):1293–300.

40. Ostermann M, Lumlertgul N. המתן וראה דיאליזה חריפה: אבל לכמה זמן? אִזְמֵל. 2021;397(10281):1241–3. 41. Nie X, Brunskill E, Wager S. למידת מדיניות מתי לטפל. J Am Stat Assoc. 2021;116(533):392–409.

פרנסואה גרולו1, רפאל פורשר1, סאבר ברבר2, דיוויד חג'אג'3, אבדרהמן בוורדג'ם4, ז'אן-פייר קונוט5, דידייה דרייפוס6 וסטפן גאודרי7

1 מרכז מחקר באפידמיולוגיה וסטטיסטיקה (CRESS), אוניברסיטת פריז, המכון הצרפתי לבריאות ומחקר רפואי (INSERM U1153), המכון הלאומי למחקר לחקלאות, מזון וסביבה (INRAE), פריז, צרפת.

2 מחלקת טיפול נמרץ, בית החולים האוניברסיטאי נים, אוניברסיטת מונפלייה, נים, צרפת.

3 INSERM, Institut Pierre Louis d'Epidémiologie et de Santé Publique, AP-HP, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Dépar-tement de Santé Publique, Centre de Pharmacoépidémiologie, אוניברסיטת סורבון, פריז, צרפת.

4 היחידה לאפידמיולוגיה קלינית, INSERM CIC1432, דיז'ון, ומרכז החקירה הקלינית, היחידה לאפידמיולוגיה קלינית/ניסויים קליניים, בית החולים האוניברסיטאי דיז'ון בורגון, דיז'ון, צרפת.

5 המחלקה לטיפול נמרץ, בית החולים האוניברסיטאי פרנסואה מיטראן, צוות Lipness, מרכז המחקר INSERM, LNC-UMR1231 ו- LabEx LipSTIC, ו-INSERM CIC 1432, אפידמיולוגיה קלינית, אוניברסיטת בורגונדי, דיז'ון, צרפת.

6 Université de Paris, Service de Médecine Intensive-Réanimation, Hôpital Louis Mourier, AP-HP ו-INSERM, UMR S1155 "מחלות כליה נפוצות ונדירות: מאירועים מולקולריים לרפואה מדויקת", אוניברסיטת סורבון, פריז, צרפת.

7 Service de Réanimation Médico-Chirurgicale, Hôpital Avicenne, APHP, UFR SMBH, Université Sorbonne Paris Nord, Bobigny, המכון הלאומי הצרפתי