שבץ לידה המוצג כ-HIE: אתגרי אבחון וניהול מעשיים

רקע כללי:

בעוד היפותרמיה טיפולית מקובלת כסטנדרט של טיפול לשיפור התוצאות הנוירולוגיות עבור חולי HIE, חסרות עדויות ליתרונות שלה עבור שבץ ילודים. קשה להבחין בין מצגים נוירולוגיים של HIE ושל שבץ ילודים. הניתוח התצפיתי שלנו של תינוקות שבץ ילודים מדגיש אתגרים בהבחנה בין שתי הקבוצות ובהגעה לאבחון חד-משמעי מוקדם כדי לספק טיפול מתאים. ניתוח זה מנסה לכמת האם אירועי זקיף טרום לידתיים, מצג קליני, CFM ואולטרסאונד גולגולתי עוזרים להבחין בין שתי הקבוצות והאם גורמים סביב הלידה משפיעים על אבחון וניהול מוקדם.

שיטות:

A retrospective cohort study of term neonates >הריון 37 שבועות שנולד בין מאי 2011 לאפריל 2020 ברשת טיפול רפואי מיוחד במזרח אנגליה עם אבחנה עיקרית של שבץ ילודים. בסך הכל זוהו 16 מטופלים, מתוכם 8 צוננו לאבחון קליני ראשוני של HIE, ואבחון MRI רטרוספקטיבי של שבץ ילודים. ציוני פגיעה מוחית של MRI (1a עד 3) התבססו על סיווג רשת המחקר הלאומי של המכון הלאומי לבריאות הילד והתפתחות האדם.

לחץ למינון cistanche עבור הגנה עצבית של Cistanche

תוצאות:

15 תינוקות סבלו מאוטם בעורק המוח האמצעי, ולתינוק אחד היה פקקת סינוס מוחי. מתוך 8 התינוקות שהתקררו, רק 3 (37 אחוזים) מהתינוקות שמקוררו עמדו בקריטריונים של טובי A ו-B. תינוקות שקיבלו היפותרמיה טיפולית היו בסבירות גבוהה יותר להופיע עם התקפים מוקדמים (5/8) מאשר תינוקות שלא התקררו (1/8) (p=0.019). ה-CFM הראה פעילות של התקפים חד-צדדיים ב-14/16 (87.5 אחוזים) מהתינוקות. רק תינוק אחד עם אוטם ורידי בסיסי הציג פעילות התקפים דו-צדדיים. עקבות הרקע היו תקינים ב-8 (50 אחוז) מהתינוקות. לא היה מתאם בין עומס ההתקפים לעקבות רקע. תינוקות מקוררים היו בסבירות גבוהה יותר להופיע עם נוירולוגיה לא תקינה בלידה, אך היו בעלי עומס התקפים וציון פציעות MRI נמוך יותר מאשר תינוקות שאינם מקוררים, אם כי זה לא הגיע למובהקות סטטיסטית. ממצאי אולטרסאונד גולגולתיים נעדרו או לא ספציפיים.

סיכום:

תינוקות עם שבץ ילודים שמופיעים עם התקפים מוקדמים נוטים יותר לקבל היפותרמיה טיפולית למרות אי עמידה בקריטריונים של טובי A ו-B. חשד מוקדם ליידע את ההנהלה יכול להתקבל בצורה יעילה יותר מ-CFM בעוד שממצאי אולטרסאונד גולגולתיים הם בדרך כלל לא ספציפיים. רקע CFM תקין או רקע חריג חד צדדי עם פעילות התקפים חד צדדיים מרמזים מאוד על שבץ ילודים. עדויות ליעילות ואינדיקציה של היפותרמיה טיפולית במצב זה עדיין חסרות. מסגרת ה-BAPM החדשה עבור HIE עם הכללת ה-CFM בבחירה של תינוקות שעוברים קירור טיפולי תפחית ככל הנראה את השכיחות של תינוקות עם שבץ ילודים המקבלים היפותרמיה טיפולית. יש צורך במחקר עתידי בהבנת היעילות של היפותרמיה טיפולית על תוצאות נוירולוגיות בשבץ ילודים.

המאפיינים הנוירו-פרוטקטיביים של Cistanche:

Cistanche הוא עשב מרפא סיני מסורתי אשר שימש במשך מאות שנים לטיפול במחלות שונות כגון אי פוריות, אימפוטנציה, עצירות והפרעות הקשורות להזדקנות. בשנים האחרונות, Cistanche משכה את תשומת לב החוקרים בשל השפעתה הנוירו-פרוקטיבית. Cistanche מכיל תרכובות ביו-אקטיביות שונות כמו פניל-אתנואידים גליקוזידים, אירידואידים, ליגנים ופוליסכרידים, אשר דווחו כבעלי תכונות פרמקולוגיות מרובות, כולל השפעות אנטי-דלקתיות, נוגדות חמצון ואנטי-אפופטוטיות. מאמר זה נועד לסקור את מנגנון ההגנה העצבי של Cistanche ולספק תובנה לגבי הפוטנציאל הטיפולי שלו למחלות ניווניות.

Cistanche יכול לווסת את המערכת החיסונית על ידי הגברת הפעילות של תאי הורגים טבעיים וקידום ייצור ציטוקינים כגון IFN-, TNF- ו-IL-2, בעלי השפעות נוירו-פרוקטטיביות (Ma et al., 2014). Cistanche יכול גם לנקות רדיקלים חופשיים ולעכב חמצון שומנים, ובכך להחליש את הנזק הנוירוני שנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני (Chen et al., 2018).

התרכובות הביו-אקטיביות העיקריות ב-Cistanche הן phenylethanoid גליקוזידים, אשר הוכחו כבעלי השפעות נוירו-protective. לדוגמה, אקטאוזיד, גליקוזיד פנילתנואיד מבודד מ-Cistanche, מגן מפני רעילות עצבית הנגרמת על ידי -עמילואיד (A) וגלוטמט בנוירונים בהיפוקמפוס מתורבתים (Yi et al., 2013).

מספר גליקוזידים פנילתנואידים אחרים דווחו כבעלי השפעות נוירו-הגנה. לדוגמה, echinacoside מונע אפופטוזיס נוירוני ומחליש את הפגיעה בהיפוקמפוס הנגרמת על ידי איסכמיה-חזרה-פרפוזיה מוחית בחולדות (Zhang et al., 2013). באופן דומה, סלידרוזיד, גליקוזיד פנילתנואיד אחר, מגן על נוירונים דופמינרגיים מפני רעילות הנגרמת על ידי רוטנון במודל חולדה של מחלת פרקינסון (Wang et al., 2016).

תפקידו של Cistanche פוליסכרידים בהגנה על עצבים:

פוליסכרידים של Cistanche הם מחלקה נוספת של תרכובות ביו-אקטיביות ב- Cistanche שדווחו כבעלי השפעות נוירו-פרוטקטיביות. לדוגמה, פוליסכרידים של Cistanche מגנים מפני אפופטוזיס המושרה על ידי A ו- H2O2 בתאי PC12 מתורבתים (Wang et al., 2015).

יתרה מכך, פוליסכרידים של Cistanche יכולים לשפר את הביטוי של גורם נוירוטרופי שמקורו במוח (BDNF) בנוירונים מתורבתים ובהיפוקמפוס של חולדות שטופלו בסקופולאמין. תרופה זו פוגעת בלמידה ובזיכרון (Liu et al., 2015). BDNF הוא גורם נוירוטרופי הממלא תפקיד קריטי בהישרדות נוירונלית, בידול ופלסטיות.

פוליסכרידים של Cistanche יכולים גם להפעיל את מסלול האיתות PI3K/Akt, המזרחן ומפעיל את האפקטור גליקוגן סינתאז קינאז 3 במורד הזרם (GSK-3), אנזים מרכזי המעורב בהישרדות נוירונים ובפלסטיות סינפטית (Zhou et al., 2018) . עיכוב פעילות GSK-3 יכול למנוע נזק נוירוני ולשפר את התפקוד הקוגניטיבי במודלים של בעלי חיים של מחלת אלצהיימר (AD) (Llorens-Martín et al., 2014).

המנגנון של ההשפעה הנוירו-פרוטקטיבית של Cistanche:

מחקרים אחרונים חשפו את המנגנון העומד בבסיס ההשפעה הנוירו-פרוקטטיבית של סיסטאנצ'י. Cistanche יכולה להפעיל את מסלול האיתות Nrf2/ARE, שהוא מסלול קריטי להגנה תאית מפני מתח חמצוני ודלקת (Zeng et al., 2020). עם ההפעלה, Nrf2 עובר לגרעין ונקשר לאלמנט התגובה נוגד החמצון (ARE) באזור המקדם של גנים מטרה, כגון Heme oxygenase-1 (HO-1), NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1), וגלוטתיון S-transferase (GST).

גנים אלו מקודדים לאנזימים המעורבים בהגנה נוגדת חמצון, מטבוליזם קסנוביוטי ותגובה דלקתית. הפעלה של מסלול Nrf2/ARE יכולה להגביר את הביטוי של אנזימים אלה ולהגן על נוירונים מנזק שנגרם כתוצאה מלחץ חמצוני ופציעה הנגרמת על ידי דלקת (Cui et al., 2019).

Cistanche יכול גם לעכב את ההפעלה של מיקרוגליה, שהם תאי חיסון במוח הממלאים תפקיד קריטי בדלקת עצבית. עם ההפעלה, מיקרוגליה יכולה לשחרר ציטוקינים פרו-דלקתיים, כגון TNF-, IL-1 ו-IL-6, ומיני חמצן תגובתיים (ROS) שעלולים להזיק לנוירונים ולהחמיר ניוון עצבי (Block et al. , 2007).

Cistanche יכולה לדכא את ההפעלה של מיקרוגליה על ידי הורדת הביטוי של קולטן דמוי אגרה 4 (TLR4), קולטן המתווך את ההפעלה של מיקרוגליה על ידי גירויים שונים, כגון ליפופוליסכריד (LPS) ו-A (Yang et al., 2017). Cistanche יכול גם לדכא את ההפעלה של NLRP3 inflammasome, קומפלקס מולטי-חלבון שמתחיל את ההבשלה וההפרשה של IL-1 ו-IL-18, שני ציטוקינים פרו-דלקתיים המעורבים בדלקת עצבית (Jiang et al., 2020) .

לסיכום, Cistanche הוא מוצר טבעי מבטיח עם השפעות נוירו-פרוטקטיביות שיכולות להפחית מתח חמצוני, דלקת ואפופטוזיס בנוירונים. המנגנון הבסיסי כולל אפנון של תאי מערכת החיסון, ניקוי רדיקלים חופשיים, הפעלה של גורמים נוירוטרופיים וויסות מסלולי איתות השולטים בחילוף החומרים התאי, איזון חיזור ותגובה דלקתית.

סקירה זו מדגישה את היישום הטיפולי הפוטנציאלי של Cistanche למחלות נוירודגנרטיביות, כגון AD, מחלת פרקינסון ושבץ מוחי. עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי להבהיר את הפרמקוקינטיקה והזמינות הביולוגית של Cistanche בבני אדם ולחקור את ההשפעות הסינרגטיות שלו עם תרופות או תוספי מזון אחרים.