השתלת כליה בילדים וסיכון קרדיומטבולי: מחקר עוקבה Ⅱ

תוצאות

ל-23 הילדים והמתבגרים שנכללו במחקר היה גיל חציוני (25-75האחוזון, P25-P75) של 6.3 (4.4-10.1) שנים בשעההשתלת כליהו-17 (74%) היו גברים. מאפייני הבסיס שלהשתלת כליה לילדיםמקבלים על פי מצב BMI לפני ההשתלה, ללא עודף משקל (n=15, 65%) ועודף משקל (n=8, 35%), מוצגים בטבלה 1. רוב החולים (n{ ל-{7}}, ל-60%) היה CAKUT כגורם ל-ESRD. רק חולה אחד הועבר להשתלה מונעת; 59% (13) פעלודיאליזה פריטונאלית, 14% (3) בהמודיאליזה ו-27% (6) בשני הטיפולים לפניהשתלת כליהעבור זמן חציוני (P{{0}}P75) של 19 (7-51) חודשים לפני השתלת כליה. למשתתפים היה חציון (P25-P75) Cr-eGFR של 68.9 (57.{{10}}.8) mL/min/1.73 m2 ב-6 חודשים לאחר ההשתלה. כל המושתלים נשמרו בתחילה בטיפול דיכוי חיסוני סטנדרטי עם טקרולימוס (מינון חציוני 6.5 (5.49.6) מ"ג ליום), מיקופנולט מופטיל [מינון חציוני 600.0 (37 0.0-950.0) מ"ג ליום], וסטרואידים [מינון חציוני 15.0 (10.0-15.0) מ"ג ליום]. בסוף המחקר, הטיפול בדיכוי החיסון כלל לכל החולים מינון חציוני נמוך יותר של קורטיקוסטרואידים (2.5 מ"ג ליום) וטקרולימוס 5.0 (4.4-6.0) מ"ג ליום.

קבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות

בתוך ההערכה לפני השתלה, החציון (P25-P75) BMI ו-BMI z-score בקבוצת הסובלים מעודף משקל היו 15.8 (15.0-16.9) ו-1.4 (1.2-2.3), בהתאמה . לחולים בקבוצת הסובלים מעודף משקל היה זמן מעקב חציוני קצר יותר לאחר ההשתלה בהשוואה לחולים שאינם בעלי משקל עודף [3.2 (2.7-4.3) לעומת 8.2 (7.4-10.9), ע<0.001]. Regarding office BP data, no differences in SBP, לחץ דם דיאסטולי(DBP), וציוני z בהתאמה נמצאו בין קבוצות ה-BMI. תשעה (39%) חולים הציגו לחץ דם גבוה וטופלו עםנגד יתר לחץ דםסמים לפני כןהשתלת כליה(שולחן 1).

התפלגות המטופלים לפי שיעורי BMI במהלך תקופת המחקר מוצגת באיור 1, לפי נוכחות לחץ דם גבוה מוצגת באיור 2, והשונות של פרמטרים קרדיומטבוליים מדווחת בטבלה 2. ה-BMI החציוני היה גבוה יותר בסוף המחקר בהשוואה להערכת 6-חודש [2{{10}}.6 (18.0- 24.4) לעומת 18.0 (15.{ {12}}.9), p=0.003] אבל ערכי ה-BMI z-score היו נמוכים משמעותית [{{70}}.3 (-0.{{20}}.3) לעומת 0.8 (-0.1-1.6), p{{27} }.040], וכך גם השכיחות של ילדים שסווגו כסובלים מעודף משקל (43.5 לעומת 52.2%, p=0.{{1{{1{{1{{1} 09}}5}}3}}1}}19). אחוז גבוה יותר מהחולים סבלו מעודף משקל בסוף המחקר בהשוואה לתקופה שלפני ההשתלה, אך ההבדל לא היה מובהק (35 לעומת 43.5%, p=0.179); ערכי חציון BMI z-score היו דומים [0.4 (-0.3–1.3) לעומת 0.3 (-0.8–1.3), p{ {54}}.651]. ערכי ה-SBP וה-DBP החציוניים היו גבוהים יותר באופן מובהק בסוף המחקר בהשוואה לערכי ההערכה של 6-חודש, אך ההבדלים בערכי SBP ו-DBP z-score ומספר החולים עם לחץ דם גבוה לא היו שונים. אחוז נמוך יותר מהחולים הציגו לחץ דם גבוה בסוף המחקר בהשוואה לתקופה שלפני ההשתלה, אך ההבדל לא היה מובהק (52 לעומת 13%, p=0.075) ו-SBP ו-DBP z- ערכי הציון היו נמוכים משמעותית [1.2 (-0.2–2.3) לעומת 0.3 (-0.4–0.6), p=0.027 ו-0.8 (-0. 4–1.3) לעומת 0.1 ({{86}}.6–0.7), p=0.028; עבור SBP ו-DBP, לפני ההשתלה ובתום המחקר, בהתאמה]. ערכי הכולסטרול והטריגליצרידים הכוללים היו נמוכים משמעותית בסוף המחקר בהשוואה ל6-הערכת חודש לאחר ההשתלה [163.0 (139.8-187.5) לעומת 149.0 (136.0-170.0), p{106}}.008 ו-111.0 (77.3–139.5) לעומת 86.0 (72.0–125.0), p=0.035, בהתאמה]. לא נמצאו הבדלים ברמות הכולסטרול LDL ו-HDL או ברמות הגלוקוז בצום. אינסולין בצום ו-HOMA-IR היו זמינים רק לביקור המעקב האחרון.

במהלך תקופת המעקב, קריאטינין עלה וערכי Cr-eGFR ירדו באופן משמעותי [68.9 (57.7-76.8) לעומת 58.6 (48.9-72.9), p=0.033, לאחר 6 חודשים ובסוף ללמוד, בהתאמה]. Cr-Cys-eGFR גם ירד באופן משמעותי במהלך תקופת המעקב [66.1 (57.1-71.9) לעומת 47.6 (42.8-64.3), p=0.015; ב-6 חודשים ובתום המחקר, בהתאמה] (טבלה 3). מוצגת ההשוואה של ערכי ה-eGFR החציוניים בפועל (Cr eGFR, Cys-eGFR ו-Cr-Cys-eGFR) שהוערכו בביקור המעקב האחרון בין שיעורי BMI לאחר 6 חודשים, 12 חודשים ובתום המחקר. באיור 3. לא נמצאו הבדלים בין הקבוצות באחת מהערכות ה-GFR שנחשבו.

המתאם של ספירמן בין eGFR בביקור המעקב האחרון לבין משתנים קרדיומטבוליים במהלך המעקב מוצג בטבלה 4. נמצא מתאם מובהק שולי בין SBP שהוערך 6 חודשים לאחר ההשתלה לבין Cys-eGFR (ρ=0.42 , p=0.048) ובין SBP שהוערך 12 חודשים לאחר ההשתלה לבין Cr-eGFR (ρ=0.46, p=0.046). מתאמים שליליים מובהקים בין טריגליצרידים בסוף המחקר לבין Cys-eGFR (ρ=-0.47, p=0.028) ו-Cr-Cys-eGFR (ρ=-0.45 , p=0.043) נמצאו (טבלה 4). לא נמצאו מתאמים משמעותיים אחרים בין eGFR לבין המשתנים הקרדיו-מטבוליים שהוערכו.

דיון ומסקנה

במחקר הנוכחי תיארנו את ההשפעה של preandעודף משקל לאחר ההשתלהמצב על תפקוד השתל של חולי ילדים לאחר השתלת כליה. מצאנו אחוז גבוה מאוד של ילדים/מתבגרים הסובלים מעודף משקל לפני ההשתלה (בסביבות 35%) ואחוז זה עמד על כ-43.5% בסוף המחקר. למרות שנצפתה ירידה בערכי eGFR לאורך זמן, לא נמצאו הבדלים משמעותיים בערכים החציוניים של eGFR בין הסובלים מעודף משקל וקבוצת עודף משקל לאחר 6 חודשים, 12 חודשים או בסוף המחקר. בהתייחס למשתנים הקרדיו-מטבוליים האחרים שנותחו, מצאנו כי ערכי BP z-score היו נמוכים משמעותית בסוף המחקר בהשוואה להערכת טרום ההשתלה. הטריגליצרידים היו נמוכים יותר באופן מובהק בסוף המחקר ובמתאם שלילי עם Cys-eGFR ו-Cr-Cys-eGFR בשלב זה.

עודף משקל הוא בעיה נפוצה לאחר השתלת כליה, אשר ניתן להסביר על ידי מספר גורמים, כולל תיאבון מוגבר ושיפור תחושת הטעם הקשורים לפתרון האורמיה ושימוש בסטרואידים, הפחתה בהגבלות תזונתיות עקב שיפור בתפקוד הכליות, ומצב בישיבה. אורח חיים וכושר גופני ירוד16.

אחוז גבוה מהילדים (35%) סבלו מעודף משקל לפני ההשתלה, ומספר זה היה גבוה אף יותר עד סוף תקופת המעקב, אם כי לא באופן משמעותי. חציון ה-BMI z-score נשאר יציב במהלך תקופת המעקב, עם עלייה קלה בהערכת ה6-חודש. השכיחות של עודף משקל/השמנה שנמצאה במחקר שלנו הייתה מעט גבוהה יותר מזו שדווחה בחלק ממחקרי ילדים קודמים 24,25. הבדל זה עשוי להיות מוסבר על ידי שימוש בערכי ייחוס שונים עבור סיווג BMI. למעשה, ההגדרה של WHO להשמנת יתר בילדים מניבה בדרך כלל את ההערכות הגבוהות ביותר של עודף משקל והשמנה בהשוואה להגדרות אחרות26. כמו כן, עלינו לשקול כי השכיחות של עודף משקל והשמנה בילדים היא מהגבוהות באירופה27, ולכן יש לצפות כי המצב התזונתי שלאוכלוסיית CKD בילדיםעוקב אחר מגמה זו, לפחות חלקית. מחקר נוסף משנת 2013, שדיווח על שכיחות של עודף משקל/השמנה באוכלוסיית טיפולי החלפת כליות בילדים באירופה, דיווח על שכיחות של עודף משקל/השמנה של למעלה מ-30% בחולים מושתלים, במיוחד באלה מעל גיל 6 שנים 28, מה שעולה בקנה אחד עם מה שמצאנו ב המחקר שלנו

הממצא של שכיחות כה גבוהה של עודף משקל בקרב מטופלי השתלת כליה בילדים מדאיג במיוחד, שכן הוכר יותר ויותר שעודף משקל פועל כגורם סיכון עצמאי לירידה בתפקוד השתל והישרדות 6,24. חקירת הקשר הזה הייתה המטרה העיקרית שלנו מכיוון שממצאים סותרים מדווחים בספרות, במיוחד בילדים, שעדויות חזקות לגביהם נדירות. בשל גודל המדגם שלנו, ייתכן שהכוח לא היה מספיק כדי למצוא הבדל משמעותי בין חולים ללא עודף משקל לסובלים מעודף משקל באומדני eGFR שנלקחו בחשבון, ללא קשר לנוסחה המשמשת להערכת GFR (Cr-eGFR, Cys-eGFR ו Cr-Cys-eGFR) ובנקודות זמן שונות. הסבר אפשרי נוסף לכך יכול להיות שבמחקר שלנו, למטופלים הסובלים מעודף משקל הייתה תקופת מעקב קצרה יותר מאשר לקבוצה ללא עודף משקל. זה עשוי להצביע על כך שהבעיה של עלייה מופרזת במשקל בחולי ESRD נוטה יותר להשפיע על אותם חולים שהושתלו בשנים האחרונות. מחקרים קודמים עם דגימות גדולות יותר מצאו שרמות ה-GFR היו נמוכות משמעותית בקרב חולים עם עודף משקל/השמנת יתר29, בעוד שמחברים אחרים לא מצאו הבדלים משמעותיים במונחים של ההשפעות של עודף משקל על תפקוד הכליות6,29,30, מה שמצביע על הצורך במחקרים נוספים בגיל זה קְבוּצָה.

ידוע כי CKD קשור לסיכון מוגבר ל-CV בקרב מטופלים בילדים, שעשוי להיות גבוה פי 3 עד 5 בהשוואה לעמיתיהם התואמים לגיל. השתלת כליה נחשבת להפוך חלק מהסיכון ל-CV בחולים אלה, אך גורמים קרדיומטבוליים ממשיכים לשחק תפקיד חשוב בסיכון העולמי למוות באוכלוסייה זו.31,32.

ערכי SBP ו-DBP z-score החציוניים במחקר שלנו היו נמוכים משמעותית בסוף המחקר בהשוואה לטרום ההשתלה או אפילו להערכה הראשונה לאחר השתלת כליה, למרות שההבדל לאחר 6 חודשים לא היה מובהק סטטיסטית. יתר לחץ דם שכיח בקרב חולי ESRD לפני ההשתלה ונמשך בדרך כלל לאחר ההשתלה, עם שכיחות מדווחת נעה בין 20% לכמעט 90%. 31,33,34 במחקר שלנו, לחץ דם גבוה, כולל חולים עם לחץ דם גבוה או תקין-גבוה, היה קיים ביותר ממחצית מהחולים לפני ההשתלה, אך באחוז נמוך משמעותית מהחולים בתום המעקב (בסביבות 13%). נראה כי התוצאות שלנו לגבי ערכי לחץ דם מצביעות על כך שנעשו מאמצים יעילים לקראת בקרת לחץ דם לאחרהשתלת כליה. זה רלוונטי במיוחד בהתחשב בכך שאחוז גבוה יותר מהחולים סבלו מעודף משקל בסוף המחקר, מה שיכול היה לתרום לערכי לחץ דם גבוהים יותר.

נראה שהסיבה העיקרית לשליטה לקויה של לחץ הדם לאחר השתלה היא שימוש לא הולם בתרופות נוגדות יתר לחץ דם35. ידוע כי גורמים מרובים קשורים ליתר לחץ דם לאחר השתלה, ומחקרים קודמים דיווחו על קשר שלילי בין BP ו-GFR12,13. במדגם שלנו, מצאנו מתאם חיובי מובהק שולי בין SBP לאחר 6 חודשים ו-Cr-eGFR ובין SBP לאחר 12 חודשים ל-Cr-eGFR, וזה בניגוד לממצאים קודמים, ועשוי להיות מוסבר על ידי המספר הנמוך של ילדים עם לחץ דם גבוה במדגם שלנו.13 לא היו לנו נתונים על ניטור לחץ דם אמבולטורי שהיו עוזרים לנו להעריך טוב יותר את הקשר עם GFR, מכיוון שלמטופלים מושתלים ידוע כי יש שכיחות מוגברת של יתר לחץ דם מוסווה ויתר לחץ דם לילי, עם אובדן או דפוס טבול הפוך, שאולי חמק לנו בניתוח הנוכחי 5,11,12. היתרונות של שימוש בניטור לחץ דם אמבולטורי ככלי אבחון כדי להשלים את המחקר של יתר לחץ דם וכתוצאה מכך להגביר את הישרדות השתל הוכחו במחקרים קודמים11,12.

הקשר בין CKD לדיסליפידמיה מדווח לעתים קרובות בספרות16,19. לאחרהשתלת כליה, דיסליפידמיהמאמינים כי הוא תורם לירידה מהירה יותר של תפקוד השתל, במיוחד כאשר הוא קשור לפרוטאינוריה36,37. עדויות מצביעות על כך שריכוז הכולסטרול הכולל 12 חודשים לאחר השתלת הכליה הוא מנבא בלתי תלוי של תמותה17. הנחיות ממליצות על בדיקה מוקדמת לדיסליפידמיה לאחר ההשתלה, ולאחר מכן יש לחזור עליה לפחות מדי שנה 38,39. בסוף המחקר נמצא מתאם שלילי בין טריגליצרידים ל-eGFR, מה שמחזק את חשיבות ההמלצה הזו. ממצאים דומים דווחו במחקר קודם בחולי השתלת כליה בילדים, ללא קשר מובהק בין eGFR לבין ריכוזי הכולסטרול הכולל וה-LDL, אך קשר שלילי עם רמות פלזמה של טריגליצרידים 40. מחקרים קודמים אחרים לא הצליחו למצוא קשר בין GFR ו-LDL. כל פרמטר שומני לאחר ההשתלה, גם כאשר מתכוונים לגיל, מצב BMI או מחלת כליות ראשונית40.

למחקר שלנו היו מספר מגבלות. למרות שזה היה מחקר אורך פרוספקטיבי שתוכנן לאחר ההשתלה, הנתונים התקבלו מרשומות רפואיות ונותחו בדיעבד. חוץ מזה, המחקר שלנו היה מחקר מרכזי וכלל מספר קטן יחסית של חולים. לא יכולנו לגשת לנתונים של מטופלים שהושתלו בגיל הילדים, אך היו מעל גיל 18 ועברו מעקב במתקנים למבוגרים בזמן המחקר. מגבלה חשובה נוספת הייתה ששקלנו את סיום המעקב כסימן זמני עבור מספר השוואות, אך למעשה, זמן המעקב לאחר השתלת כליה השתנה בין המטופלים וייתכן כי היה קיים הבדל בין דרגות ה-BMI. בנוסף, לא הייתה לנו גישה למדידות היקף המותניים במהלך המעקב, ובכך מנע את הניתוח של ההשפעה של השמנת יתר בטנית באסוציאציות שנחקרו. מגבלה חשובה נוספת הייתה העובדה שהערכת לחץ דם התבססה אך ורק על לחץ דם משרדי, שנמדד במכשיר אוטומטי אוסילומטרי, כאשר נתונים על ניטור לחץ דם אמבולטורי זמינים רק עבור כמחצית מהחולים, מה שלא דווח במחקר הנוכחי. ניטור לחץ דם אמבולטורי היה מספק לנו מידע שלם יותר, ומאפשר אבחנה של יתר לחץ דם רעולי ולילי ואולי לקשר אמין יותר לתפקוד הכלייתי.

למרות כל המגבלות, המחקר שלנו הראה שמספר גבוה של ילדים ובני נוער שהוגשו להשתלת כליה סובלים מעודף משקל או השמנת יתר. בהתחשב בהשפעה המוכרת יותר ויותר של גורם סיכון זה על ירידה בתפקוד השתל, התוצאות שלנו צריכות להפנות את תשומת הלב לחשיבות של ניהול טוב יותר של מצב תזונתי בקבוצת הסיכון הגבוה של חולי ESRD. ראינו ירידה של eGFR לאורך זמן, אך לא הצלחנו למצוא הבדלים בתפקוד הכליות בין קבוצות BMI כנראה בגלל חוסר כוח הקשור לגודל המדגם. בנוסף, הקשר השלילי בין טריגליצרידים ל-GFR אמור גם להעלות את המודעות לחשיבות של הערכה וניהול קבועים של שומנים בדם לאחר השתלת כליה. למרות שמספר המחקרים על השתלת כליה בילדים גדל בשנים האחרונות, יש צורך במחקרים נוספים כדי להבין את הדרך הטובה ביותר לנהל חולים אלו. אנו מאמינים שמחקרים ארוכי טווח, עם דגימות גדולות יותר ואולי רב מרכזי, נחוצים כדי להעריך טוב יותר את ההשפעה של השמנת יתר ומחלות נלוות הקשורות לה על תפקוד שתל הכליה בילדים.

אנו מקווים שנוכל להמשיך לעקוב אחר מדגם זה בעתיד על ידי הוספת ניטור לחץ דם אמבולטורי לביקורי הסקר הרגילים שלהם כדי לנטר לא רק את התפתחות תפקוד הכליות אלא גם את ההשפעה של גורמי סיכון קרדיומטבוליים, שצפויים להיות משמעותיים יותר הזמן מתקדם.

תודותהמחברים מודים בתודה על תרומתם של כל חברי צוות המחקר, ההורים והמטופלים המעורבים במחקר זה.

תרומת המחבריםכל המחברים מילאו תפקיד משמעותי באחד או יותר מההיבטים הבאים של פרויקט זה: פיתוח הרעיון, עיצוב פרוטוקול/מחקר, איסוף נתונים, ניתוח נתונים וכתיבת/עריכה של כתבי יד. כל המחברים קראו ואישרו את כתב היד הסופי.

ניגוד ענייניםלכותבים אין ניגוד עניינים להכריז

הפניות

1. Hogan J, Audry B, Harambat J, Dunand O, Garnier A, Salomon R, et al. האם יש סיבות טובות לאי-שוויון בגישה להשתלת כליה בילדים? השתלת חוגה של Nephrol. 2015 בדצמבר;30(12):2080-7.

2. Saeed B. השתלת כליה ילדים. Int J Organ Transplant Med. 2012;3(2):62-73

3. Dobrowolski LC, Van Huis M, Van Der Lee JH, Sengers HP, Liliën MR, Cransberg K, et al. אפידמיולוגיה וניהול של יתר לחץ דם אצל מושתלי כליה בילדים ובוגרים צעירים בהולנד. השתלת חוגה של Nephrol. 2016 Nov;31(11):1947-56.

4. Val ML, Menezes FS, Massaoka HT, Scavarda VT, Czapkowski A, Leite HP, et al. סיכון קרדיווסקולרי בילדים ובני נוער עם מחלת כליות בשלב סופי. מרפאות. 2019;74(11):e859.

5. Hooper DK, Mitsnefes M. גישה מבוססת מערכות לניהול לחץ דם בילדים בעקבות השתלת כליה. רופא ילדים נפרול. 2016 Oct;31(10):1593-604.

6. Mitsnefes MM, Khoury P, McEnery PT. אינדקס מסת הגוף ותפקוד השתל בהשתלת כליה בילדים. רופא ילדים נפרול. 2002 יולי;17(7):535-9.

7. Johnson CP, Gallagher-Lepak S, Zhu YR, Porth C, Kelber S, Roza AM, et al. גורמים המשפיעים על עלייה במשקל לאחר השתלת כליה. הַשׁתָלָה. 1993 Oct;56(4):822-7.

8. Mallamaci F, D'Arrigo G, Tripepi R, Leonardis D, Porto G, Testa A, et al. משרד, סטנדרטי ו24-לחץ דם אמבולטורי ואובדן תפקוד כליות בחולי השתלת כליה. J יתר לחץ דם. 2018 ינואר;36(1):119-25.

9. Chan W, Bosch JA, Jones D, McTernan PG, Phillips AC, Borrows R. השמנת יתר בהשתלת כליה. J Ren Nutr. 2014 ינואר;24(1):1-12.

10. John EG, Domingo LT. יתר לחץ דם והשמנה לאחר השתלת כליה בילדים: ניהול המבוסס על פתופיזיולוגיה: סקירה מינית. Int J Prev Med. 2014 Mar;5(Suppl 1):S25-S38.

11. Hamdani G, Nehus EJ, Hooper DK, Mitsnefes MM. יתר לחץ דם מסכה ותפקוד שתל אצל ילדים ומבוגרים צעירים מושתלי כליה. השתלת ילדים. 2016 Dec;20(8):1026-31.

12. Charnaya O, Moudgil A. יתר לחץ דם אצל מושתל כליה בילדים. רופא ילדים קדמי. 2017;5(מאי):1-10.

13. Silverstein DM, LeBlanc P, Hempe JM, Ramcharan T, Boudreaux JP. מעקב אחר לחץ הדם והשפעתו על תפקוד השתל בחולי השתלת כליה בילדים. השתלת ילדים. 2007 Dec;11(8):860-7.

14. Gimpel C, Wühl E, Arbeiter K, Drozdz D, Trivelli A, Charbit M, et al. עקביות מעולה של ניטור לחץ דם אמבולטורי בילדים: השלכות על ניסויים קליניים. J יתר לחץ דם. 2009 אוגוסט;27(8):1568-74. 15. Krmar RT, פראריס JR. ערך קליני של לחץ דם אמבולטורי בחולים ילדים לאחר השתלת כליה. רופא ילדים נפרול. 2018 אוגוסט;33(8):1327-36.

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

קבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לזיהום בכליות