קשרים פתולוגיים בין מחלת כבד שומני לא אלכוהולי למחלת כליות כרונית

מילות מפתחמחלת כבד שומני לא אלכוהולי · מחלת כליות כרונית · מנגנונים פתוגניים· אינטראקציה · מסלול משותף

תַקצִיררקע כללי: מחלת כבד שומני לא אלכוהוליומחלת כליות כרוניתהם נושאים מרכזיים בבריאות הציבור ברחבי העולם. הנטל הקליני של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי אינו מוגבל רק לתחלואה ותמותה הקשורים לכבד, אלא הוא כולל גם את הנטל של סיבוכים חוץ-כבדיים כרוניים. זה ידוע כיהכבד והכליות קשורים זה בזה באופן קפדני במצבים פיזיולוגיים ופתולוגיים. 

תקציר: ראיות מתגברות מצביעות על קשר חזק בין מחלת כבד שומני לא אלכוהולי ומחלת כליות כרונית, ללא תלות בגורמי הסיכון הקרדיונראליים שזוהו. הנוכחות והחומרה של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי קשורות לשלב ההתפתחותי ולסיכון למחלת כליות כרונית. התקדמות מחלת כליות כרונית תורמת גם לשומן לא אלכוהוליהתפתחות מחלות כבד. מחלת כבד שומני לא אלכוהולי ומחלת כליות כרונית תורמים הדדית להתקדמות המחלה באמצעות קשרים פתולוגיים. מנגנונים פתוגניים משותפים קיימים גם בין מחלת כבד שומני לא אלכוהולי לביןמחלת כליות כרונית, כוללפירופטוזיסופרופטוזיס. בנוסף, השימוש בהשתלת כבד-כליה משולבת גדל באופן אקספוננציאלי בשנים האחרונות.

מסרי מפתח: סקירה זו מתמקדת במנגנונים הפתולוגיים המתהווים המקשרים בין מחלת כבד שומני לא אלכוהולימחלת כליות כרוניתומנגנונים פתוגניים משותפים למציאת טיפולים ממוקדים חדשים ולעכב את ההתקדמות של שניהםתהליכי מחלה.

לחץ כאן כדי לקבל CISTANCHE לבריאות הכליות

מבוא

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is defined as the accumulation of fat (>5%) בהפטוציטים בהיעדר צריכת אלכוהול מופרזת או גורמים אחרים למחלת כבד, לרבות דלקת כבד אוטואימונית, הפטיטיס הנגרמת על ידי תרופות ודלקת כבד נגיפית [1]. NAFLD הוא ספקטרום של הפרעות בכבד, החל מסטאטוזיס פשוטה, סטאטו-הפטיטיס לא אלכוהולית ופיברוזיס, ועד קרצינומה של הכבד [2]. NAFLD נחשב כיום לביטוי כבד לתסמונת מטבולית ולמצבים רב מערכתיים [3]. ב-NAFLD, הפונקציות הפיזיולוגיות העיקריות של הכבד, כולל חילוף החומרים של גלוקוז ושומנים, מופרעות; לפיכך, ההשפעות הפתופיזיולוגיות של NAFLD משתרעות מעבר לכבד. NAFLD התפתח מהפרעה לא ידועה יחסית למחלת הכבד הכרונית הנפוצה ביותר, שהחליפה דלקת כבד נגיפית במהלך 20 השנים האחרונות, והשפיעה על עד 25-30% מהאוכלוסייה ברחבי העולם [4]. CKD מוגדר כקצב סינון גלומרולרי של<60 mL/min/1.73 m2, albuminuria of ≥30 mg per 24 h, or persistence of renal impairment markers for >3 חודשים, ללא קשר לסיבה [5]. CKD היא בעיה חשובה בבריאות הציבור, הגורמת לתחלואה גלובלית משמעותית ומגבירה תמותה מכל הסיבות, המשפיעה על 8-16% מהאוכלוסייה ברחבי העולם [6]. חלק ניכר מהחולים מפתחים מחלת כליות סופנית או CVD, למרות קבלת טיפול סטנדרטי ל-CKD, והתמותה מכל הסיבות נותרה ללא שינוי. ממצאים אלו מצביעים על כך שהטיפולים הנוכחיים אינם משפיעים על המנגנונים הפתוגניים הקריטיים התורמים להתקדמות CKD [7].

גוף הוכחות הולך וגדל מגלה את הקשר החזק בין NAFLD ל-CKD. מספר מחקרי חתך הראו כי בחולים עם NAFLD, התחלואה ב-CKD היא 20-55% לעומת 5-30% בקרב חולים ללא NAFLD [8, 9]. חוץ מזה, מחקר עוקבה לאורך 6.5 שנים, מחקר Valpolicella Heart Diabetes על ידי Targher et al. [10] גילה כי נוכחות NAFLD באולטרסאונד קשורה לסיכון מוגבר של כ-50% לאירוע CKD. יתרה מכך, מטה-אנליזה של 20 מחקרי חתך (שכללו כ-30,000 אנשים) הראתה כי NAFLD קשור לעלייה פי שניים בשכיחות של CKD. נתונים מ-13 מחקרים אורכיים (שכללו כ-28,500 אנשים) הוכיחו כי NAFLD היה קשור לסיכון מוגבר של כ-80% להתפתחות CKD [8]. המטא-אנליזה הגדולה והמעודכנת ביותר עד כה על ידי Mantovani et al. [11] מצא כי NAFLD העלה את הסיכון לאירוע CKD בכמעט 40% במהלך מעקב ארוך טווח. אבל לא ברור אם יש קשר סיבתי בין NAFLD ל-CKD. יתר על כן, NAFLD ו-CKD חולקים מסלולים משותפים, כולל פירופטוזה ופרופטוזה. במאמר סקירה זה, אנו מספקים הבנה מקיפה של מנגנונים פתוגניים המתהווים בין NAFLD ל-CKD כדי לסייע בניהול חולים אלה.

קשרים פתולוגיים בין NAFLD ל-CKD

פרוקטוז וויטמין D עדויות מצטברות מצביעות על כך שצריכת פרוקטוז מוגברת קשורה לשכיחות ולחומרה של NAFLD ו-CKD [12]. פרוקטוז (70%) מזורחן בכבד ליצירת פרוקטוז-1-פוספט, מה שמוביל בסופו של דבר להצטברות חומצת שתן. מחקר חתך חשף שכיחות גבוהה של hyperuricemia בחולים עם CKD ו-NAFLD [13]. חומצת שתן מקדמת את התקדמות NAFLD ו-CKD באמצעות מחיקת אדנוזין טריפוספט (ATP); מעכב NO synthase אנדותל; מגביר מתח חמצוני תוך תאי, פגיעה במיטוכונדריה, פגיעה באנדותל והפעלת RAS; ומשפר את הליפוגנזה של הכבד, הכליות ואת התגובה הדלקתית המשנית [14-19]. מחקרים ניסיוניים הראו כי חומרים להורדת חומצת שתן משפרים NAFLD ו-CKD הנגרמות על ידי פרוקטוז [18, 20].

מחסור ואי ספיקה של ויטמין D שכיחים בקרב חולים עם CKD או שעוברים דיאליזה ומדווחים לעתים קרובות אצל אנשים עם מחלות כבד כרוניות [21]. NAFLD ו-CKD מאופיינים בתנגודת ויטמין D, אשר נובעת בחלקה מפגיעה בהידרוקסילציה בכבד והפחתה בייצור 1,25[OH]2D3 בכליות [7]. יתר על כן, מספר מחקרים תצפיתיים וניסיוניים גילו כי מחסור בוויטמין D קשור לפתוגנזה ולחומרה של NAFLD ו-CKD [22]. ראשית, ויטמין D יכול להקל על דלקת כבד ולחץ חמצוני על ידי עיכוב מסלול האיתות p53-p21, הפחתת הזדקנות תאים והפחתת כבד שומני על ידי קידום הטרנסלוקציה הגרעינית של מולקולת נוגד החמצון גורם גרעיני אריתרואיד 2-קשור לגורם 2, ובכך הפחתת רמות קולטן דמויי אגרה או ריסון סירטוין [23]. ניתן לשפר מודלים של בעלי חיים של IR כבד וסטאטוזיס בכבד על ידי הפעלה של גורם גרעיני הפטוציט 4 בתיווך הקולטן של ויטמין D [24]. שנית, מחסור בוויטמין D וביטוי נמוך של קולטני ויטמין D מחמירים את התגובה הדלקתית [25]. שלישית, רקמת השומן (AT) היא גם יעד מרכזי לפעולת ויטמין D, כאשר ויטמין D מווסת את הרגישות לאינסולין, דלקת מקומית והפרשת אדיפוקין. ויטמין D משפר את ATדַלֶקֶתומונעת סטאטוזיס בכבד על ידי הפחתת טיפות שומנים ליצוא AT וליפוגנזה כבדית דה נובו וחמצון חומצות שומן.

הפרעות בליפידים

NAFLD מאופיין בהצטברות מוגזמת של שומנים, ודיסליפידמיה ושחרור ציטוקינים פרו-דלקתיים נחשבים למלא תפקיד חשוב בהתקדמות הפתולוגית של CKD [26]. ישנן עדויות הולכות וגדלות המצביעות על כך שלשקע שומנים חוץ רחמי ממלא תפקיד מפתח בהאצת ההתקדמות של NAFLD ו-CKD [27]. חוסר ויסות של הומאוסטזיס שומני יכול ליצור עודף חומצות שומן חופשיות במחזור הדם, אשר בתורו מגביר את חדירות הממברנה הפנימית של המיטוכונדריה, וכתוצאה מכך לאובדן פוטנציאל הממברנה ויכולת סינתזת ה-ATP ובסופו של דבר גורם לחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ופוטנציאלי לתגובה דלקתית מערכתית [28, 29] ]. ליפוטוקסיות גורמת לייצור ROS מוגזם בכבד, המהווה מתווך חשוב לנזק לתאי אפיתל גלומרולריים ומקדם את הביטוי של מולקולות פרו-פיברוטיות כמו טרנספורמציה של גורם גדילה בטא 1, ובכך מקדם פיברוזיס של הכליה [30]. בנוסף, הפרעת שומנים בדם יכולה לגרום ללחץ רשתית אנדופלזמית ולהפעיל מסלולים פרו-דלקתיים המתכנסים למסלולי הקינאז הסופי NF-KB ו-c-Jun-N-terminal בהפטוציטים, ובכך להאיץ את התקדמות CKD [31, 32]. עודף שומנים יכול גם לשחק תפקיד מרכזי ב-IR, שהוא גורם פתוגני טיפוסי של NAFLD ו-CKD [33].

עמידות לאינסולין

IR הוא שינוי מטבולי מוקדם בחולי CKD, המתגלה כאשר קצב הסינון הגלומרולרי נשאר בטווח התקין והוא כמעט אוניברסלי בחולים המגיעים לאי ספיקת כליות סופנית. IR הוא המנגנון העיקרי בפיתוח והתקדמות של NAFLD [34, 35]. שקיעת שומנים מוגזמת עלולה לגרום לעודף חומצות שומן חופשיות במחזור הדם, כמו גם לעלייה בשחרור של ציטוקינים פרו-דלקתיים, מה שמוביל ל-IR מערכתי. מחקרים בבעלי חיים גילו כי התקדמות NAFLD עלולה להחמיר עוד יותר את IR ולגרום לדיסליפידמיה אתרוגנית ולשחרור ציטוקינים דלקתיים, שניהם יכולים לתרום ל-CKD. IR עקב שומן קרביים וחוסר ויסות מטבולי יכולים לגרום לדלקת כרונית מערכתית, ולגרום לאחר מכן לחוסר תפקוד אנדותל מערכתי, אשר יכול להאיץ את מהלך CKD [36]. IR יכול גם לגרום ללחץ רשתית אנדופלזמית וליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה מאוד, מה שמוביל למוות של תאי פודוציטים בגלומרולי [32].

נטייה גנטית מצטברת נתונים תומכים בקשר גנטי בין NAFLD ל-CKD, המתקיים בעיקר על ידי הפולימורפיזם העיקרי של סיכון NAFLD [37]. מחקרים חדשים מצביעים על כך שפולימורפיזמים גנטיים ב-PNPLA3, HSD17B13, TM6SF2, MBOAT7 ו-GCKR חשובים בפיתוח של NAFLD. מספר פולימורפיזמים גנטיים הקשורים ל-NAFLD נקשרו גם ל-CKD [38]. החלבון המקודד על ידי PNPLA3 מראה פעילות ליפאז נגד טריגליצרידים ואסטרים של רטיניל, המתבטאת מאוד בפודוציטים, תאי צינורית, אדיפוציטים, הפטוציטים, תאי סטלט כבד ותאים אחרים [39]. וריאנט PNPLA3 rs738409C > G המקודד להחלפת איזולאוצין למתיונין במיקום חומצת אמינו 148 (I148M) פוגע בפעילות הטריגליצרידים והרטיניל-פלמיטאט ליפאז ומגביר את רמות הטריגליצרידים והרטיניל אסטרים, [40] תורם ל- NAFLD. מטה-אנליזה של 23 מחקרי מקרה-ביקורת מצאה שפולימורפיזם PNPLA3 rs738409C > G היה קשור ל-NAFLD ול-NASH [41]. עם זאת, כמה מחקרים הראו שחולים עם וריאנט PNPLA3 רגישים יותר לתפקוד כליות ירוד, ללא תלות בגיל, מין, שומן, יתר לחץ דם, סוכרת וחומרת NAFLD [42, 43]. עלתה השערה שביטוי של וריאנט PNPLA3 מעורר שקיעת שומנים חוץ רחמית בכליה, וכתוצאה מכך גלומרולוסקלרוזיס ופגיעה בצינורית הכלייתית, ומוביל עוד יותר לירידה בתפקוד הכלייתי [44]. יתרה מכך, וריאנט HSD17B13 rs72613567 עשוי להיות מגן מפני NAFLD על ידי השפעה על חילוף החומרים של השומן בכבד [45]. מחקר משנת 2020 גילה שנשאי וריאציה של HSD17B13 הראו רמות משוערות גבוהות יותר של קצב סינון גלומרולרי (eGFR) מאשר נבדקים הומוזיגוטים ללא תלות ב-NAFLD [37].

בנוסף, דווח על גרסה rs58542926 של TM6SF2 כמקדם NAFLD על ידי ויסות הפרשת טריגליצרידים בכבד [46, 47]. מוסו וחב'. [48] ​​מצא כי אלל T של הגן TM6SF2 היה קשור עם eGFR גבוה יותר ושכיחות נמוכה יותר של מיקרואלבומינוריה, מה שעשוי להיות מועיל לכליה. וריאנט rs641738 של MBOAT7 קשור לסיכון המוגבר של NAFLD [49]. ווריאנט MBOAT7 קשור לשלבים גרועים יותר של CKD בקבוצה של חולים עם NAFLD שהוכחה בביופסיה [50]. אלל T של GCKR rs1260326 קשור לסיכון מוגבר ל-NAFLD, אולי באמצעות ליפוגנזה כבדית דה נובו מוגברת [51]. במקביל, גרסת GCKR עשויה להגביר את הסיכון ל-CKD [52]. עם זאת, זה עדיין לא בטוח שכן הנתונים הזמינים סותרים. לדוגמה, מחקרים מסוימים קשרו גרסאות עם סיכון גבוה יותר ל-CKD, וחלקם קשרו עודף eGFR [53].id גבוה יותר, תורם להתקדמות התפתחותית של NAFLD, והיפוקסיה כרונית מעורבת בנזק לכליות כתוצאה מסוכרת מוקדמת והשמנת יתר. -associated CKD [54, 55]. חיישן התזונה mTOR יכול ליצור שני סוגים של קומפלקסים מולקולריים: mTOR קומפלקס 1 ו-mTOR קומפלקס 2. הפעלה לא מתאימה של mTOR קומפלקס 1 mTORC1 מעכבת אוטופגיה ומעודדת IR, הצטברות שומנים חוץ רחמיים, רעילות שומנים וגיוס של מונוציטים פרו-דלקתיים, ובכך מאיץ את התקדמות של NAFLD ו-CKD [56, 57]. בנוסף, דיסליפידמיה ולחץ חמצוני מוגבר הם מאפיינים מרכזיים של NAFLD ו-CKD, בעוד שגם מתח חמצוני מוגבר וגם ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים הם מווסתים מרכזיים של הפעלת טסיות [58, 59]. כאשר מופעלות, טסיות הדם משחררות מגוון של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כימוקינים וגורמי גדילה, כגון כימוקין (מוטיב CXC) ליגנד 4, סרוטונין, גורם גדילה מתמר (TGF)-בטא וגורם גדילה שמקורו בטסיות, כולם. יכול להפעיל תאי סטלט כדי להגביר את ייצור המטריצה ​​החוץ תאית, מה שמוביל להתקדמות מחלת כבד [8]. ואכן, לחולים עם CKD יש הפעלת טסיות מוגברת ותגובה מוחלשת לטיפול כפול נגד טסיות בהשוואה לחולים שאינם CKD

דיסביוזיס במעיים

דיסביוזה של מיקרוביוטה של ​​המעי היא סימן היכר של NAFLD, והחתימות של מיקרוביוטה של ​​המעי קשורות לחומרת המחלה על ידי שינוי מטבוליטים של חיידקים [60]. עדויות מצטברות מצביעות על כך שמיקרוביוטה של ​​המעי ממלאת תפקיד חשוב בהתפתחות יתר לחץ דם ו-CKD [61]. דיסביוזיס במעיים, כולל חילוף חומרים מיקרוביאליים ושיבושים בשלמות מחסום המעי, הוכח כקשור לחומרת מחלות כרוניות של הכבד והכליות [62]. הרכב המיקרוביוטה של ​​המעי משתנה בחולים עם NAFLD ו-CKD, ומשפחות Bacteroidetes, Lactobacillus ו-Prevotelaceae הבריאות מופחתות יחסית [63]. CKD עצמו עלול לגרום להפרעות מעיים ודלקת מערכתית, ובכך לקדם NAFLD. CKD מאופיין בהצטברות של מטבוליטים רעילים אורמיים עקב ירידה בפינוי הכלייתי, כגון אוריאה, אינדוקסיל סולפט, p-cresyl sulfate ו-trimethyl-amine-N oxide (TMAO) [64]. אוריאה עוברת הידרוליזה בלומן של מערכת העיכול על ידי אוריאה מיקרוביאלית לאמוניה ולאחר מכן הופכת לאמוניום הידרוקסיד, שעלולה לפגוע בצמתים הדוקים של אפיתל המעי [65]. האנזים ציטוכרום P450 של הכבד מושפע ישירות מאינדוקסיל סולפט, ו- TMAO גורם לרעילות בכבד [66, 67]. מחקר עוקבה מצא כי רמות TMAO בפלזמה היו גבוהות יותר בחולים עם CKD מאשר בבקרות בריאות בעוד שרמות TMAO בפלזמה גבוהות גם בחולים עם NAFLD וקשורות לריכוז גבוה יותר של חומצת מרה בסרום [66, 67]. מינים מסוימים במיקרוביוטה של ​​המעי מייצרים חומצות שומן קצרות שרשרת, כגון בוטיראט, אצטט ופרופיונאט, אשר משבשות את שלמות מחסום המעי ומפעילות השפעות מערכתיות באמצעות דיפוזיה על פני רירית המעי [68].

חיישן מולקולרי והפעלת טסיות דם

אצל יונקים, חילוף החומרים התאיים מתוזמר על ידי חיישנים מולקולריים של מצב אנרגיה, חומר תזונתי וחמצן כדי להסתגל לזמינות המצע המשתנה. חוסר ויסות של חיישנים מולקולריים קשורים, כולל חלבון קינאז המופעל על ידי 5'-AMP, גורם הגורם להיפוקסיה-1 ומטרת יונקים של rapamycin (mTOR), מעורב בפתוגנזה של NAFLD ו-CKD [7]. חיישן האנרגיה 5′-AMP-מופעל חלבון קינאז הוא נקודת המפתח המכוונת את הפטוציטים והפודוקיטים למסלולים מפצים ועלולים להזיק, אשר מובילים למפלים דלקתיים ופרו-פיברוטיים ובסופו של דבר לנזק לאיברי הקצה. גורם הגורם להיפוקסיה-1, בעקבות גירויים כגון היפוקסיה כרונית לסירוגין ועודף שומנים בדם, תורם להתקדמות ההתפתחותית של NAFLD, והיפוקסיה כרונית מעורבת בנזק לכליות הנובע מסוכרת מוקדמת ומחלת CKD הקשורה להשמנה [54 , 55]. חיישן התזונה mTOR יכול ליצור שני סוגים של קומפלקסים מולקולריים: mTOR קומפלקס 1 ו-mTOR קומפלקס 2. הפעלה לא מתאימה של mTOR קומפלקס 1 mTORC1 מעכבת אוטופגיה ומעודדת IR, הצטברות שומנים חוץ רחמיים, רעילות שומנים וגיוס של מונוציטים פרו-דלקתיים, ובכך מאיץ את התקדמות של NAFLD ו-CKD [56, 57]. בנוסף, דיסליפידמיה ולחץ חמצוני מוגבר הם מאפיינים מרכזיים של NAFLD ו-CKD, בעוד שגם מתח חמצוני מוגבר וגם ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים הם מווסתים מרכזיים של הפעלת טסיות [58, 59]. כאשר מופעלות, טסיות הדם משחררות מגוון של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כימוקינים וגורמי גדילה, כגון כימוקין (מוטיב CXC) ליגנד 4, סרוטונין, גורם גדילה מתמר (TGF)-בטא וגורם גדילה שמקורו בטסיות, כולם. יכול להפעיל תאי סטלט כדי להגביר את ייצור המטריצה ​​החוץ תאית, מה שמוביל להתקדמות מחלת כבד [8]. ואכן, לחולים עם CKD יש הפעלת טסיות מוגברת ותגובה מוחלשת לטיפול כפול נגד טסיות בהשוואה לחולים שאינם CKD.

דיסביוזיס במעיים

דיסביוזה של מיקרוביוטה של ​​המעי היא סימן היכר של NAFLD, והחתימות של מיקרוביוטה של ​​המעי קשורות לחומרת המחלה על ידי שינוי מטבוליטים של חיידקים [60]. עדויות מצטברות מצביעות על כך שמיקרוביוטה של ​​המעי ממלאת תפקיד חשוב בהתפתחות יתר לחץ דם ו-CKD [61]. דיסביוזיס במעיים, כולל חילוף חומרים מיקרוביאליים ושיבושים בשלמות מחסום המעי, הוכח כקשור לחומרת מחלות כרוניות של הכבד והכליות [62]. הרכב המיקרוביוטה של ​​המעי משתנה בחולים עם NAFLD ו-CKD, ומשפחות Bacteroidetes, Lactobacillaceae ו-Prevotellaceae הבריאות מופחתות יחסית [63]. CKD עצמו עלול לגרום להפרעות מעיים ודלקת מערכתית, ובכך לקדם NAFLD. CKD מאופיין בהצטברות של מטבוליטים רעילים אורמיים עקב ירידה בפינוי הכלייתי, כגון אוריאה, אינדוקסיל סולפט, p-cresyl sulfate ו-trimethyl-amine-N oxide (TMAO) [64]. אוריאה עוברת הידרוליזה בלומן של מערכת העיכול על ידי אוריאה מיקרוביאלית לאמוניה ולאחר מכן הופכת לאמוניום הידרוקסיד, שעלולה לפגוע בצמתים הדוקים של אפיתל המעי [65]. האנזים ציטוכרום P450 של הכבד מושפע ישירות מאינדוקסיל סולפט, ו- TMAO גורם לרעילות בכבד [66, 67]. מחקר עוקבה מצא כי רמות TMAO בפלזמה היו גבוהות יותר בחולים עם CKD מאשר בבקרות בריאות בעוד שרמות TMAO בפלזמה גבוהות גם בחולים עם NAFLD וקשורות לריכוז גבוה יותר של חומצת מרה בסרום [66, 67]. מינים מסוימים במיקרוביוטה של ​​המעי מייצרים חומצות שומן קצרות שרשרת, כגון בוטיראט, אצטט ופרופיונאט, אשר משבשות את שלמות מחסום המעי ומפעילות השפעות מערכתיות באמצעות דיפוזיה על פני רירית המעי [68].

מחסום המעי מופרע, וכתוצאה מכך דליפת אנדוטוקסין או DNA חיידקי מהמחזור ובכך מוביל להפעלת תאי חיסון מתווכי קולטן לזיהוי דפוס ולשחרור של ציטוקינים פרו-דלקתיים במחזור הדם, התורמים לכבד או לכליה. פציעה. התקדמות של CKD ו-NAFLD עשויה להשפיע עוד יותר על תפקוד מחסום המעי [65].

הפעלה של RAS

בנוסף לאדיפוציטים, הכליה והכבד גם מרכיבי RAS אקספרס, ומחקרים ניסיוניים תומכים בהפעלה מערכתית ומקומית של AngII ב-NAFLD ו-CKD [69]. ההפעלה של RAS נחשבת כממלאת תפקיד מפתח בפתוגנזה של NAFLD ו-CKD [69]. בכליה, הפעלת RAS מעוררת שקיעת שומנים חוץ רחמית בכליה, הידועה כגורמת ללחץ חמצוני ודלקת באמצעות השפעות המודינמיות של התכווצות כלי הדם הגלומרולרית הגלומרולרית, המובילה לגלומרולוסקלרוזיס. יתר על כן, בכבד, AngII מקדם IR, ליפוגנזה דה נובו, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, ROS וייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים ומפעיל תאי סטלט כבד כדי לגרום ליצירת פיברו, ובכך תורם להתקדמות של NAFLD [70]. חסימת מערכת RAS יכולה להחליש פיברוזיס ב-NAFLD ו-CKD.

מנגנונים פתוגניים נפוצים

פירופטוזיס

Pyroptosis, הצורה המתוארת לאחרונה של מוות תאי מתוכנת, היא במורד הזרם של הפעלת הדלקת. ניתן להפעיל פירפטוזיס על ידי מסלולי איתות קנוניים ולא קנוניים. המסלול הקנוני מתחיל ב-inflammasome המזהים דפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגן ודפוסים מולקולריים הקשורים לנזק. המסלול הלא קנוני מסתמך על קספאז-11, שיכול לתפקד ללא תלות בדלקת [71]. בנוסף, ניתן לחלק את ההפעלה של pyroptosis למסלול תלוי גסטרין D (GSDMD) המוסדר על ידי קספסות 1/4/5/11 ומסלול תלוי GSDME המוסדר על ידי קספסה 3 [72].

NAFLD קשור קשר הדוק למטבוליזם של גליקוליפידים ודלקת כבד. תחום פירין של משפחת קולטן דמוי-נוד המכיל 3 (NLRP3) דלקות יכול להיות מופעל על ידי גורמי סכנה רבים בהפטוציטים, ולבסוף מעורר פירפטוזיס ומפל דלקתי. מסלול האיתות של NLRP3-caspase-1-GSDMD הוא מנגנון המפתח של pyroptosis של תאי כליה ב-CKD. לכן, פירופטוזיס היה מעורב כמסלול נפוץ ב-NAFLD ו-CKD.

לפירופטוזיס נחשבת למלא תפקיד חשוב בהתפתחות והתקדמות של NAFLD מכיוון שדלקת כרונית בדרגה נמוכה בכבד היא השערה אוניברסלית בפתופיזיולוגיה של NAFLD. עדויות מתגברות זיהו ששחרור חלקיקי דלקת דלקת, במיוחד דלקת דלקת NLRP3, ופירופטוזה של הפטוציטים שלאחר מכן תורמים להתקדמות של NASH במודלים של בני אדם ובעלי חיים כאחד [73]. ופירופטוזה מובילה לשחרור של דלקת NLRP3 מהפטוציטים לחלל החוץ תאי, שם הם נקלטים על ידי תאים אחרים ומתווכים אותות מתח דלקתיים ופרו-פיברוגניים [73]. שו et al. [74] גילה ש-GSDMD ממלא תפקיד מפתח בפתוגנזה של NASH על ידי ויסות ליפוגנזה, התגובה הדלקתית ומסלול האיתות NF-ĸB. ציטוקינים פרו-דלקתיים המשתחררים במהלך פירופטוזיס הם מולקולות מפתח בפיתוח של NAFLD, כולל אינטרלוקין (IL)-1, IL-18, ATP ו-high mobile box-1. Ezquerro S et al. [75] הציע שבמצב ה-IR, הביטוי וההפרשה של תיבת ניידות גבוהה בכבד משתנים, ובכך תורמים להתקדמות של NAFLD ל-NASH על ידי הפעלת פירופטוזיס הפטוציטים. ההפעלה של איתות IL-1 במורד הזרם של inflammasome הייתה מעורבת בפתוגנזה של NAFLD [76]. לכן, לפירופטוזיס תפקיד חשוב בשלבי התקדמות NAFLD.

מחלות כליות מאופיינות בהרס מתקדם של תפקוד הכליות על ידי דלקת מתמשכת. Pyroptosis הוא מנגנון פיברוטי מפתח שהוא קריטי בהתפתחות פתולוגיית כליות [77]. מחקרים מצאו שפירופטוזיס יכולה להתקיים ולהתפתח במחלות CKD שונות, כגון DKD, פיברוזיס בכליות ונפרופתיה חסימתית. מסלול האיתות של NLRP3-caspase-1-GSDMD הוא גם המנגנון העיקרי של פירופטוזיס של תאי כליה ב-CKD [78]. מה שכן, Komada et al. [79] מצא שבמהלך CKD, דפוסים מולקולריים הקשורים לנזק יכולים להפעיל AIM2 inflammasome במקרופאגים, מה שמוביל לפירופטוזיס ומקדם דלקת כדי להאיץ פיברוזיס. ליפופוליסכרידים יכולים להפעיל קספאז-11 דרך המסלול הלא קנוני כאשר פתוגנים פולשים לתאי כליה, ו-Yang et al. [80] מצא שאיסכמיה-פרפוזיה חוזרת יכולה גם לגרום להפעלת קספס{10}} בתאי אפיתל צינורי כליות של עכברים. ועכברי נוקאאוט מסוג Caspase{11}} יכולים להפחית את ייצור החלבון הקשור לפירופטוזיס ושחרור של גורמים דלקתיים בתאי אפיתל צינורי כליה, מה שמאט את התקדמות CKD [81]. לכן, פירפטוזיס, כמנגנון פתוגני נפוץ ב-NAFLD ו-CKD, יכול לשמש כאופציה טיפולית פוטנציאלית לשתי המחלות.

פרופטוזיס

פרופטוזיס הוא סוג חדש של מוות תאי מווסת המאופיין בחמצן שומנים תלוי מאוד בברזל. מקובל בדרך כלל שלפרופטוזיס יש שלוש תכונות בסיסיות, כולל כמות הברזל הזמין ואובדן יכולת תיקון החמצן של שומנים, ופעילות גלוטתיון פרוקסידאז 4 (GPX4). עומס יתר של ברזל ולחץ חמצוני הם טריגרים עיקריים התורמים לפציעה בכבד ולהתקדמות המחלה ברוב מחלות הכבד ופרופטוזה יכולה להחמיר נזק לכבד ב-NAFLD [82]. רוב החולים עם CKD מציגים דרגות שונות של חילוף חומרים של ברזל והפרעות בחילוף החומרים של שומנים בדם. Loguercio et al. [83] הבחינו שיותר מ-90% מחולי NAFLD במחקר שלהם הראו רמות גבוהות של סמני חמצון שומנים (מלונדאלדהיד ו-4-הידרוקסינוננל). Qi et al. [84] הראה כי פרופטוזיס משפיעה על NASH באמצעות ויסות מוות תאים בתיווך חמצון שומנים בעכברים. אושר שאנולאז 3 מקדם את התקדמות ה-NASH על ידי ויסות שלילי של פרופטוזיס באמצעות הגברת ביטוי GPX4 והצטברות שומנים [85]. באמצעות מבחני in vivo ו-in vitro, Tsurusaki et al. הציע כי NaAsO2 יכול להוביל למוות של תאי נמק הגורם עוד יותר ל-NASH. ניתן לווסת פרופטוזיס על ידי התגובה נוגדת החמצון בתיווך של גורם גרעיני 2-לגורם 2 (Nrf2). Nrf2 יכול להגביר את הביטוי של heme oxygenase -1, גלוטתיון (-glutamylcysteinylglycine, GSH) ו-GPX4 במורד הזרם, ובכך לחסל את הצטברות ROS ולהפחית את רמות המלונדאלדהיד בכבד [86]. הפעלת מסלול Nrf2 משפרת משמעותית במודל העכברים NAFLD [87]. עם זאת, התפקיד שמילאה פרופטוזיס בשלבים שונים של התקדמות NAFLD מחייב חקירה וחקירה נוספת.

מחקרים עדכניים מצביעים על כך שפרופטוזיס קשורה לפתוגנזה של פגיעה כלייתית חריפה. עם זאת, פרופטוזיס עשויה להיות חשובה מאוד בהתקדמות של פגיעה כלייתית חריפה-CKD באמצעות חמצון שומנים ופעילות GPX4 [79]. ניתן לראות שקיעת ברזל כלייתית בתסמונות CKD שונות [88]. שקיעת ברזל כלייתית מתרחשת באופן ספונטני בסוגים שונים של CKD בהיעדר תוספת ברזל אקסוגנית וקשורה לשחרור הנגרמת על ידי איסכמיה, היפוקסיה וציטוטוקסיות של ברזל קטליטי [89-91]. זה מצביע על כך שהצטברות ברזל כלייתית CKD גורמת בתחילה לפרופטוזה. חולים רבים עם CKD מפגינים דרגות שונות של הפרעות של שקיעת ברזל ושקיעת שומנים חוץ רחמית, המספקת מצב נוח לפרופטוזה, ולחץ חמצוני מגביר את החמצן של שומנים. עם זאת, עדיין חסרים מחקרים ניסיוניים הכוללים CKD ופרופטוזיס שנגרמו על ידי גורמים פתולוגיים שונים [92]. מסלול הפררופטוזיס ניכר, והרשת המולקולרית שלו מורכבת. כמנגנונים הפתוגניים הנפוצים של NAFLD ו-CKD, תפקידו ומנגנון זה עם שתי המחלות דורשים בירור נוסף.

סיכום

השכיחות והשכיחות של NAFLD ו-CKD גדלים מדי שנה, ושתי המחלות הפכו לנטל בריאות הציבור הגדול בעולם. עדויות מצטברות מצביעות על כך ששתי המחלות קשורות יותר ויותר ומושפעות הדדית. יתר על כן, ישנם מסלולים פתוגניים נפוצים בין NAFLD ל-CKD. המנגנונים הפתוגניים המתפתחים המקשרים את NAFLD ו-CKD נחשבים למגוון. NAFLD הוא גורם סיכון חשוב ל- CKD בעוד CKD יכול גם לקדם את התקדמות NAFLD. שניהם מקדמים זה את זה באמצעות מנגנונים מרובים, כולל שינויים בפרוקטוז וויטמין D הקשורים לרכיבים תזונתיים, עומס שומנים ו-IR. בנוסף, נטייה גנטית, חיישנים מולקולריים, ותפקוד לקוי של המעיים והפעלת ה-RAS ממלאים תפקידים חשובים. מסלולים פתוגניים משותפים כוללים פירפטוזיס ופרופטוזיס. עם זאת, הממצאים הנוכחיים אינם חד משמעיים לגבי האם יש קשר סיבתי בין NAFLD ל-CKD. למרות ש-NAFLD ושלבי CKD קשורים, המתאם של NAFLD עם הסוג הפתולוגי של CKD נותר לא ברור. לסיכום, פירטנו בקפדנות את הפתוגנזה ההדוקה החדשנית של NAFLD ו-CKD כדי לספק בסיס לניהול טוב יותר של חולים אלה. עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים לגבי הקשר הסיבתי בין שתי המחלות וההשפעות של סוגים פתולוגיים שונים של CKD.

הפניות

1 Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. האבחון והניהול של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי: הנחיות תרגול של האגודה האמריקאית לחקר מחלות כבד, המכללה האמריקאית לגסטרואנטרולוגיה והאגודה האמריקאית לגסטרואנטרולוגיה.הפטולוגיה. 2012;55(6):2005–23.

2 Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, Hardy T, Henry L, Eslam M, et al. הנטל העולמי של NAFLD ו-NASH: מגמות, תחזיות, גורמי סיכון ומניעה.Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;15(1):11–20.

3 Byrne CD, Targher G. NAFLD: מחלה רב מערכתית.J Hepatol. 2015;62(1):S47–64. 

4 Younossi Z, Tacke F, Arrese M, Chander Sharma B, Mostafa I, Bugianesi E, et al. נקודות מבט גלובליות על מחלת כבד שומני לא אלכוהולי וסטאטהפטיטיס לא אלכוהולית.הפטולוגיה. 2019;69(6):2672–82. 5 אנדראשי ק"מ. הערות על 'קדיגו מנחה 2012 לתרגול קליני להערכה וניהול של מחלת כליות כרונית.כליות אינט. 2013;84(3):622–3. 

6 Chen TK, Knicely DH, Grams ME. אבחון וניהול מחלת כליות כרונית: סקירה.ג'אמה. 2019;322(13):1294–304.

7 Musso G, Cassader M, Cohney S, De Michieli F, Pinach S, Saba F, et al. כבד שומני ומחלת כליות כרונית: תובנות מכניסטיות חדשות והזדמנויות טיפוליות.טיפול בסוכרת. 2016;39(10):1830–45. 

8 Byrne CD, Targher G. NAFLD כמניע של מחלת כליות כרונית.J Hepatol. 2020;72(4): 785–801.

9 Pacifico L, Bonci E, Andreoli GM, Di Martino M, Gallozzi A, De Luca E, et al. ההשפעה של מחלת כבד שומני לא אלכוהולי על תפקוד הכליות בילדים עם עודף משקל/השמנה.Int J Mol Sci. 2016;17(8):1218. 

10 Targher G, Chonchol M, Bertolini L, Rodella S, Zenari L, Lippi G, et al. סיכון מוגבר ל-CKD בקרב חולי סוכרת מסוג 2 עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי.J Am Soc Nephrol. 2008;19(8):1564–70.

שירות תומך:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

לִקְנוֹת:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop