חלק 2: השפעות הגנה של פלבנואידים נגד מיטוכונדריופתיות ופתולוגיות נלוות: התמקדות בגישה הניבוי ומניעה מותאמת אישית

למידע נוסף. איש קשרtina.xiang@wecistance.com

4. השפעות הגנה של פלבנואידים נגד פתולוגיות הקשורות למיטוכונדריופתיה

צריכה קבועה של פלבנואידים מפעילה השפעות בריאותיות מועילות שיכולות להיות מנוצלות נגד מספר מיטוכונדריופתיות, כולל סרטן, CVDs כגון טרשת עורקים והפרעות ניווניות כמו AD [103,104].

4.1.מחקר פרה-קליני

מחקרים שונים in vitro ו-in vivo העריכו את היעילות של פלבנואידים בליקויים ו/או מחלות הקשורים למיטוכונדריה.

4.1.1.סרטן

מחקר סרטן פרה-קליני הוכיח את היכולת החזקה שלפלבנואידיםלווסת חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי פרו-סרטני, במיוחד במפלי איתות הקשורים לפנוטיפ ורבורג ולמסלול האפופטוטי המהותי. Apigenin (4',5,7-trihydroxyflavone) חסם גליקוליזה תאית על ידי עיכוב פעילות וביטוי PKM2 ספציפיים לגידול בתאי סרטן המעי הגס HCT116, HT29 ו-DLD1. יתר על כן, טיפול באפיגנין הוריד את יחס PKM2/PKM1 על ידי חסימת מסלול האיתות -catenin/c-Myc/PTBP1 [105]. יתר על כן,קוורצטיןמדכא את הגליקוליזה על ידי הורדת הוויסות של PKM2, גלוקוז טרנספורטר 1(GLUT1) ו-lactate dehydrogenase A(LDHA) בשורות תאי סרטן השד של MCF-7 ו-MDA-MB-231. בנוסף, טיפול בקוורצטין עיכב גליקוליזה והשרה אוטופגיה על ידי עיכוב p-Akt/Akt ב-MCF-7 xenografts של עכברים [106]. יתרה מכך, טיפול בשיקונין עיכב את ספיגת הגלוקוז, ייצור הלקטט וייצור ATP בתאי קרצינומה של הריאות לואיס ותאי מלנומה B16 על ידי הפחתת פעילות PKM2 וכתוצאה מכך היפוך אפקט Warburg [107]. יתר על כן, האנזים hexokinase 2(HK2) הופך גלוקוז לגלוקוז-6-פוספט בשלב הראשון של חילוף החומרים של הגלוקוז [108] ומקדם את אפקט Warburg בתאים סרטניים [109]. עם זאת, xanthohumol הוריד את HK2 ואת הגליקוליזה ולאחר מכן הגביר את שחרור ציטוכרום c כדי להפעיל את המסלול האפופטוטי הפנימי (מיטוכונדריאלי) בשורות תאים סרטן המעי הגס HT29, SW480, LOVO, HCT116 ו-SW620 [13]. הגורם מעורר אפופטוזיס (AF), חלבון מיטוכונדריאלי, מעורב במוות תאים מתוכנת בלתי תלוי בקספאזה בעקבות הטרנסלוקציה שלו לגרעין [110]. בחקירה חוץ גופית באמצעות מבחני ביוכימיים מרובים, התגלה כי קסנטהומול גורם לעיכוב שגשוג ומוות של תאי גליומה C6 של חולדה (באופן תלוי זמן ומינון) באמצעות מנגנון של השראת אפופטוזיס של מסלול AIF על ידי הפעלת לחץ מיטוכונדריאלי [111 ]. באופן מרשים, pyruvate dehydrogenase kinase 1(PDK1) הוא שומר סף של גליקוליזה ו- OXPHOS מיטוכונדריאלי; העיכוב שלו יכול להפוך את הפנוטיפ Warburg של תאי הגידול [112]. Lic-chalcone A דיכא את HIF1, GLUT1 ו-PDK1 בסרטן המעי הגס HCT116, קרצינומה של תאים לא קטנים H1299 ותאי קרצינומה ראשונית של ברונכי-אלוואולרית H322. בנוסף, נצפתה תכולת חמצן תוך תאית גבוהה יותר כתוצאה מעיכוב ישיר של הנשימה המיטוכונדריאלית לאחר טיפול ליקוצ'לקון A [113]. יתר על כן, EGCG קידם דפולריזציה של המיטוכונדריה ודיכא גליקוליזה בתאי סרטן שד עכברים 4T1, כפי שהוכח באמצעות רמות מופחתות של גלוקוז, לקטט, ATP, HIF-1 ו-GLUT1. EGCG גם עיכב מספר אנזימים גליקוליטים, כולל HK, פוספופרוקטוקינז, LDH ו-PK, באותו מודל [14]. יתר על כן, Albano B, פלבנואיד בנזופורן, הפעיל השפעות אנטי-סרטניות חזקות על ידי גרימת אפופטוזיס באמצעות ייצור mtROS וזרחון מוגבר קשור של Akt וקינאז חוץ-תאי מווסת אות 1/2(ERK1/2) ב-A549, BZR, H1975 ו-H226 קווי תאי סרטן ריאות אנושיים. הפוטנציאל האנטי-סרטני של Albano B היה קשור באינדוקציה של אפופטוזיס ועצירת מחזור תאים G2/M פאזה באמצעות ייצור mtROS [114]. ליסונוטין, פלבנואיד ביו-אקטיבי מבית Li/sionofus pauciflorus Maxim., הוכח בניסוי משולב במבחנה (תאי HepG2 ו-SMMC-7721) ו-in vivo (מודל עכבר גידולי xenograft) ו-in vivo (HepG2 ו-SMMC-7721- היכולת להפעיל תכונות נוגדות סרטן כבד באמצעות מנגנון הגורם למסלול אפופטוזיס מיטוכונדריאלי בתיווך קספאז-3. התוצאות של מחקר זה גילו גם שליסיונוטין יכול לשלוט בעקה חמצונית, שנמצאה מעורב באפופטוזיס מיטוכונדריאלי בתיווך ליזיונוטין על ידי ויסות מסלול האיתות של גורם גרעיני אריתרואיד 2-related factor2 (Nrf2)[115]. BAS-4, פלבנואיד פרניל (מבודד מצמח האמזונס Brosimum acutifolium), נצפה כגורם לתכונות אנטי-סרטניות כנגד תאי הגליומה C6 על ידי קידום אפופטוזיס המתווך על ידי אובדן פוטנציאל טרנסממברנלי של המיטוכונדריה ושיבוש מסלול Akt [116]. יתר על כן, טיפול באיזוקוורציטרין （25 μM）, פלבונול ביו-אקטיבי, הציג השפעות אנטי-סרטניות כנגד תאי מלנומה אנושיים SK-Mel-2, ונצפה שהמנגנון קשור להשפעתו על אפופטוזיס בתיווך מיטוכונדריה. מנגנונים שונים דווחו, כולל הפחתה ברמות של פרוקספסה-8 ו-9 וחלבון Bcl-2, והגברת ביטויי PARP ו-Bax מפוצלים. נמצא שהאפופטוזיס בתיווך המיטוכונדריאלי ללא תלות בקספאז נמצא קשור לעלייה בביטויי חלבון AIF ו-Endo G. חוץ מזה, הפעילות האנטי-שגשוגית נקבעה קשורה להורדת ויסות של מסלול האיתות PI3K/Akt/mTOR[117]. במחקר מכניסטי באמצעות מבחני מבחנה (תאי A549) ובמבחני סיליקו, הפלבנואיד מיריצין (73 ug/mL) הראה את היכולת לעורר תכונות אנטי-סרטניות כנגד תאי סרטן ריאות על ידי קידום עצירת מחזור תאים ואפופטוזיס התומכת במיטוכונדריה [118] ]. יתרה מכך, הפלבנואיד סיליבינין, חומר ביו-אקטיבי מ-Silybum marianum, הפעיל אפקט ציטוטוקסי נגד תאי קרצינומה קשקשית מסוג SCC-25 אנושיים. הבדיקה במבחנה חשפה את מנגנון הפעולה באמצעות גרימת אפופטוזיס על ידי שחרור ציטוכרום c המיטוכונדריאלי לתוך הציטוזול ואחריו הפעלת קספסות -3 ו--9 [119].

כפי שהוכח במחקרים הפרה-קליניים שנדונו לעיל, לפלבונואידים יש פוטנציאל להפוך את אפקט ורבורג על ידי מיקוד מולקולות איתות הקשורות לליקויים נשימתיים מיטוכונדריאליים. יתר על כן, ניתן להכפיל את ההשפעה האנטי-וורבורגית של פלבנואידים ב-נוגד חמצון, אנטי דלקתי, ניקוי ROS, אימונומודולטורי, אנטי-אנגיוגני [82], ופעילויות אנטי-סרטניות אחרות כגון השתתפות בעצירת מחזור התא, השראת אפופטוזיס, אוטופגיה ודיכוי שגשוג ופולשנות של תאי סרטן [83].

לחץ כאן כדי ללמוד מוצרים נוספים

4.1.2. מחלות לב וכלי דם

פלבנואידים משפיעים בעוצמה על המסלולים המורכבים הקשורים להפרעות בתפקוד המיטוכונדריאלי הקשורים ל-CVD. גורם גרעיני-kB(NF-kB), גורם שעתוק, מווסת תהליכים תאיים רבים, כולל חסינות, דלקת והישרדות תאים. חוץ מזה, איתות NF-kB חיוני גם לתהליכים מיטוכונדריאליים, כגון ביוגנזה, מטבוליזם ואפופטוזיס [120]. יתר על כן, NF-kB הוא גורם שעתוק רגיש לחיזור מכיוון ש-ROS יכול לווסת את פעילותו. תמצית של Aronia melanocarpa עשירה בפוליפנולים, במיוחד אנתוציאנינים, הפעילה NF-kB על ידי ייצור ROS בתאי אנדותל אנושיים של אבי העורקים (HAECs), וכתוצאה מכך פוטנציאל להגן על הלב [121]. יתרה מכך, משפחת הקולטנים המופעלים בשגשוג פרוקסיזום (PPAR) מווסתת את תפקוד המיטוכונדריה, התחלופה ומטבוליזם האנרגיה. לכן, פעילות PPAR יכולה לייצג מטרה טיפולית לשחזור תפקוד מיטוכונדריאלי לקוי [122]. פירות דובדבן קורנליאן (Cornus mas L.) עשירים באנתוציאנינים, חומצה פנולית, פלבנולים ואירידואידים הפחיתו את רמות הטריגליצרידים בסרום והגדילו את ביטוי חלבון PPARa בכבד, מה שמרמז על השפעות הגנה על היפר-טריגליצרידמיה וטרשת עורקים הנגרמת על ידי תזונה וטרשת עורקים. יתרה מכך, ביטוי מוגבר של PPAR בכבד הצביע על השפעתו ההיפוליפידמית המתקבלת מקטבוליזם משופר של חומצות שומן, אשר הוביל לאחר מכן לירידה ברמות הטריגליצרידים [123].

באופן מעניין, תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי תורם לאפופטוזיס קרדיומיוציטים המושרה על ידי איסכמיה בשריר הלב. יו וחב'. לאחרונה דווח כי naringenin יכול להקל על פציעת איסכמיה-פרפוזיה של שריר הלב על ידי הפחתת נזקי עקה חמצונית מיטוכונדריאלית, שחרור ציטוכרום c וסמנים חמצוניים. יתרה מכך, ביוגנזה של המיטוכונדריה נשמרה על ידי גידול של גורם נשימה גרעיני 1(NRF1), TFAM ו-OXPHOS I, ⅡII ו-IV קומפלקסים של תת-יחידות במבחנה (H9c2 cardiomyoblasts) ומודלים in vivo (חולדות) [15].

יתר על כן, לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה יש תפקיד מכריע בפתוגנזה של היפרטרופיה לבבית הנגרמת על ידי פרוקטוז. ה-bioflavonoid naringin עיכב ייצור mtROS ובכך הקל על חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי במיובלסטים של חולדות H9c2 לאחר חשיפה לפרוקטוז והיפרטרופיה לבבית גבוהה הנגרמת על ידי פרוקטוז. ואכן, דיכוי היפרטרופיה של קרדיומיוציטים על ידי נרינגין נערך באמצעות ויסות מטה של ​​חלבון קינאז המופעל על ידי AMP (AMPK) - היעד המכניסטי של ציר האיתות הרפאמיצין (mTOR) [124]. יתר על כן, חלבונים המעורבים בדינמיקה של המיטוכונדריה, כולל מיטופוסין 2(Mfn2), GTPase דמויי דינמין מיטוכונדריאלי (OPA1), חלבון הקשור לדינמין 1(Drp1) וביקוע 1(Fis-1), מווסתים הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי תחת לחץ תנאים [125]. טיפול בעכברים איסכמיים בשריר הלב עם 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF) הפך את הפרעות בתפקוד הלב ואת הפרעות הקרדיומיוציטים באמצעות דיכוי הביקוע המיטוכונדריאלי, כפי שהוכח על ידי ירידה ברמות החלבון של Fis-1 . חוץ מזה,7,8-DHF שיפר את פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית והפחית את רמות הסופראוקסיד המיטוכונדריאליות במיובלסטים של חולדות H9c2 שטופלו במי חמצן (H2O2).7,8-DHF גם מונע ביקוע מיטוכונדריאלי על ידי עיכוב ביקוע פרוטאוליטי של OPA1 בתאי H9c2 [126]. באופן דומה, 7,8-DHF שיפר את תפקוד הלב ועכב פגיעה לבבית המתווכת על ידי ביטוי מוגבר של חלבון OPAl, הפעלת Akt, OXPHOS וחוסר ויסות פוטנציאלי של הממברנה המיטוכונדריה בקרדיוטוקסיות הנגרמת על ידי דוקסורוביצין בעכברי קונמינג ותאי H9c2 [127].

במקרים רבים, קרדיומיופתיה סוכרתית גורמת לאי ספיקת לב. Dihydromyricetin הגביר את תפקוד המיטוכונדריה בעכברים סוכרתיים המושרים על ידי סטרפטוזוטוצין, כפי שהוכח על ידי עלייה בתכולת ATP, פעילות סינתאז ציטראט ופעילויות קומפלקס I, II, I, IV ו-V [128]. יתר על כן, קוורצטין הגן על המיטוכונדריה על ידי שחזור איזון החיזור התאי לאחר היפרטרופיה לבבית המושרה על ידי איזופרוטרנול בעכברים. Quercetin החליש היפרטרופיה לבבית על ידי הגדלת זמינות קבוצת הסולפהדריל ופעילות סופראוקסיד דיסמוטאז המיטוכונדריאלי והפחתת פתיחת נקבוביות המעבר בחדירות המיטוכונדריה באותו דגם [129]. באופן מרשים, הזרקה תוך-צפקית של לוטאולין בעכברים עם פגיעה בשריר הלב הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד, הפחיתה את הפגיעה במיטוכונדריה ומתח חמצוני על ידי הפחתת זרחון AMPK ברקמת לב ספטית וייצוב פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית. לסיכום, לוטאולין מחליש פגיעה בשריר הלב הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד הקשורה לליקויים במיטוכונדריה בעכברים באמצעות עיכוב של אפופטוזיס והגברת אוטופגיה באמצעות אפנון של איתות AMPK [16]. יתר על כן, icariin, גליקוזיד פלבונול עם פרניל, הגן על קרדיומיוציטים H9C2 מלחץ חמצוני על ידי ניקוי ROS וקידום זרחון של מסלול ERK. Icarian שמרה גם על Ca2 פלוס הומאוסטזיס ויציבות פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית [130]. יתרה מכך, ציאנידין, פיגמנט אנתוציאנין, שיפר את תפקוד המיטוכונדריה בעכברים עם פגיעה בשריר הלב הנגרמת על ידי ליפופוליסכריד על ידי הפחתת הנזק החמצוני באמצעות הגורם המשויך Opal והגן נוגד החמצון thioredoxin-1 (Trx1)[131]. Tilianin, גלוקוזיד פלבונואיד טבעי, ידוע בהשפעתו המגנה על הלב נגד איסכמיה/פציעה חוזרת של שריר הלב (MIRI). במחקר פרה-קליני מקיף, מנגנון הפעולה של תרכובת זו נקבע באמצעות הפרעה של חלבון קינאז II תלוי Ca2 פלוס/קלמודולין (CaMKII) אפופטוזיס מיטוכונדריאלי ו-c-Jun N-terminal kinase (JNK)/NF-kBinflammation [132]. יתרה מכך, ההשפעה המגנה על הלב של פיסטין, פלבנואיד טבעי, נחקרה באופן מקיף בניסוי משולב (in vitro, in vivo ו-siliko). התוצאות הראו שטיפול בפיסטין יכול לדכא מתח חמצוני מיטוכונדריאלי וחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ולדכא את פעילות הגליקוגן סינתאז קינאז 3 (GSK3), כאשר ההשפעות המושרות דווחו כמנגנוני פעולה אפשריים [133]. במחקר אחר בבעלי חיים, מתן פיסטין (20 מ"ג/ק"ג) החליש את גודל אוטם שריר הלב, אפופטוזיס, דהידרוגנאז לקטט וקריאטין קינאז בסרום/פרפוזט של לבבות החולדות שהיו נתונים לפציעת איסכמיה/פרפוזיה חוזרת. התוצאות הגיעו למסקנה שהפעלת phosphoinositide 3-kinase(PI3K) נחוצה כדי לתווך הגנת לב הקשורה ל-fisetin מפני פציעת איסכמיה/פרפוזיה חוזרת בלבבות חולדות [134]. יתר על כן, זרחון של Drpl בסרין 616 קשור לפעילות מוגברת של האנזים Drpl אשר תורמת כתוצאה מכך למוות של תאים. ידוע שפגיעה בשריר הלב לאחר דום לב (CA) מובילה לתפקוד קריטי של שריר הלב.

מוות, כולל תפקוד לקוי של המיטוכונדריה. בהקשר זה, Baicalin, מולקולת פלבנואיד טבעית, נחקרה in vivo על הגנת הלב שלה מפני פגיעה הנגרמת על ידי CA על ידי ויסות תפקוד לקוי של המיטוכונדריה. חולדות Sprague-Dawley ממין זכר טופלו בבייקלין (100 מ"ג/ק"ג, ניתנת תוך קיבה פעם ביום במשך 4 שבועות) והתוצאות הוכיחו כי תרכובת זו הפחיתה בצורה עצומה חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי והראתה אפקט מגן לב לאחר CA על ידי מנגנון באמצעות עיכוב הזרחן בסרין 616 וטרנסלוקציה של Drp1 וביקוע מוגזם של המיטוכונדריה. לסיכום, העיכוב של Drp1-מתווך ביקוע מיטוכונדריאלי עשוי להיות המנגנון האפשרי של baicalin במניעת פגיעה בשריר הלב הנגרמת על ידי CA [135].

מספר מחקרים פרה-קליניים (in vitro ו-in vivo) מצביעים על כך שפלבונואידים יכולים להפוך מיטוכונדריופתיות הקשורות ל-CVD על ידי מיקוד מולקולות שונות ומסלולי איתות.

4.1.3. הפרעות נוירודגנרטיביות

אלומיניום, חומר עצבי, גורם לנזק חמצוני כפי שנצפה בהפרעות ניווניות שונות כגון AD [136]. עם זאת, נרינגין הפחית את ההשפעות הנוירוטוקסיות של אלומיניום בחולדות. מתן מינון גבוה יותר של נרינגין (80 מ"ג/ק"ג) שיפר משמעותית את הביצועים הקוגניטיביים, הפחית את הנזק החמצוני המיטוכונדריאלי והפחית את הוויסות של אנזימים מיטוכונדריאליים מסוימים, כולל NADH dehydrogenase, succinate dehydrogenase וציטוכרום אוקסידאז, בהשוואה לחולדות בקרה שטופלו באלומיניום [137] . APP ו-A מתמקמים במשותף במיטוכונדריה; A מעכב את שרשרת הנשימה, ושינוי בתפקוד המיטוכונדריאלי יכול לגרום לשינויים ב-APP ובסופו של דבר לשינויים בייצור של נגזרות עמילואידוגניות [138]. אף על פי כן, קוורצטין הפחית A ו-BACE1-מתווכת של APP במודל AD טרנסגני משולש (3xTg-AD)[139]. טיפול בקוורצטין גם הוריד את רמות ה-ROS והחזיר את המורפולוגיה המיטוכונדריאלית הנורמלית בנוירונים בהיפוקמפוס המושפעים מרעלות עצבית הנגרמת על ידי H2O2-, וניוון נוירוני המושרה על ידי A, דבר זה מצביע על כך שקוורצטין יכול למנוע תפקוד לקוי של המיטוכונדריה העצבית [140].

יתר על כן, קוורצטין העלה ויסות חלבון קינאז D1(PKD1), Akt, cAMP response-element binding protein(CREB) וגן המטרה CREB BDNF - כולם קשורים לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה הקשורה להפרעות ניווניות עצביות [141,142] - ב-MN9D של עכברים תאים דופמינרגיים. חוץ מזה, קוורצטין הגביר את היכולת הביו-אנרגטית המיטוכונדריאלית והגן על תאי MN9D מפני נוירוטוקסיות הנגרמת על ידי 6-הידרוקסידופמין (6-OHDA) [143]. מעניין שפעילות אצטילכולין אסטראז גורמת לליקויים במיטוכונדריה; עם זאת, מעכבי כולינסטראז מגבירים ביוגנזה של המיטוכונדריה באמצעות AMP-Activated PK בהיפוקמפוס [144]. y-secretase מיטוכונדריאלי משתתף במטבוליזם של APP הקשור למיטוכונדריה [145]. בהקשר זה, מטה-אנליזה של 17 מחקרים פרה-קליניים על מודלים של בעלי חיים AD גילתה כי EGCG מפעיל השפעות נוירו-הגנה על ידי הפחתת פעילות אצטילכולין אסטראז, שיפור פעילות -, - ו-y-secretase, הפחתת רמות A 42 וזרחון טאו, ומווסת אנטי- תהליכים חמצוניים, אנטי דלקתיים ואנטי-אפופטוטיים [146]. יתר על כן, הפלבנואיד איזוקוורציטרין שיפר את תפקוד המיטוכונדריאלי על ידי הפחתה של אובדן פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית, הורדת הוויסות של תעלת האניונים תלוית המתח החיצוני של הממברנה המיטוכונדריאלית (VDAC), ומניעת הצטברות mtROS במודל של AD המושרה על ידי סטרפטוזוטוצין בנוירו עכברים-2 תאי נוירובלסטומה [18]. שני פלבנואידים אחרים, מנגיפרין ומורין הקלו על ליקויים המיטוכונדריאליים המושרים על ידי A, כגון ירידה ביכולת הנשימה, דה-פולריזציה של הממברנה המיטוכונדריאלית ושחרור ציטוכרום c בנוירונים בקליפת המוח במודל AD [147].

Quercetin הגביר את פעילות המיטוכונדריה קומפלקס I (הוכחה על ידי חמצון מוגבר של NADH), מגביל את ייצור mtROS במודל חולדה המושרה על ידי רוטנון של PD [17]. לאחרונה נחקרה ההשפעה הנוירו-הגנתית של quercetin ב-6-תאי פיאוכרומוציטומה של חולדה PC12 שטופלו ב-OHDA ובמודל החולדות הפגוע ב-6-הידרוקסי-דופמין (6-OHDA) של PD. התוצאות של בדיקה חוץ גופית הראו שטיפול בקוורצטין (20 uM) מקדם בקרת איכות מיטוכונדריה, הפחתת מתח חמצוני, הגביר את רמות סמני המיטופגיה (Parkin ו- PINK1), והוריד את ביטוי החלבון -syn ב-6-OHDA תאי PC12 מטופלים. יתרה מכך, תוצאות הבדיקה in vivo הוכיחו שטיפול בחולדות PD עם קוורצטין (10 מ"ג/ק"ג ליום ו-30 מ"ג/ק"ג/יום) במשך שבועיים על ידי מתן דרך הפה הוביל לייצור התנהגויות מוטוריות פרוגרסיביות דמויות PD, מקלות על נוירונים מוות, ולהפחית את הנזק המיטוכונדריאלי והצטברות -syn. כל תוצאות הניסוי הניחו שהאפקט הנוירו-הגן של quercetin הובסה על ידי הפלה של PINK1 וגם של פרקין [148]. יתר על כן, בתאי בלוטת יותרת הכליה של עכברוש PC12, ההידרוקסי פלבונואיד מיריציטרין הביא לשיפור 6-הנזק המיטוכונדריאלי המושרה על ידי OHDA באמצעות עיכוב של חמצון המיטוכונדריאלי, כפי שהודגם על ידי הפחתת ייצור ROS וחמצן שומנים במיטוכונדריה של מוח חולדה [149]. Myricitrin גם הקל על הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי על ידי הגברת פעילות DJ-1 בתאים דופמינרגיים SN4741 substantia nigra עם הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי המושרה על ידי 1-מתיל-4-פנילפירידיניום [150]. מחקר אחר גילה שהספרידין, פלבנול הדרים, הפעיל תכונות נוגדות חמצון ואנטי-אפופטוטיות על ידי שמירה על תפקוד מיטוכונדריאלי נגד אפופטוזיס המושרה על ידי רוטנון במודל תאי של PD של נוירובלסטומה SK-N-SH [151].

מנגנון ההשפעה הנוירו-הגנתית של איטליאני נגד איסכמיה מוחית באמצעות פרוטוקול מניעת חמצן-גלוקוז (OGD) פורט, כאשר איטליאני נמצא כמשפיע על תפקוד המיטוכונדריה והדלקת על ידי הקלה על אפופטוזיס בתיווך המיטוכונדריה והפעלה דלקתית של MAPK/NF-kB. בעקבות פציעת OGD סלולרית [152]. ברפואה הסינית המסורתית, hydroxysafflor yellow A (HSYA; C-glucosylquinochalcone השייך למשפחת הפלבנואידים) נעשה שימוש נרחב כחומר הגנה מפני פגיעות איסכמיה/פרפוזיה חוזרת. תרכובת זו הבחינה גם כמפחיתה את רמות ה-ROS ומדכאת אפופטוזיס תאית. במחקר מכניסטי, נמצא כי HSYA מפחית את רמות הפנילאלנין ומקדם את תפקוד המיטוכונדריאלי באמצעות וויסות עלייה של חלבון הביקוע של המיטוכונדריאלי Drp1, מה שמוביל לגרימת אפקט נוירו-פרוטקטיבי נגד פציעת איסכמיה/פרפוזיה מוחית [153]. מחקר שנערך לאחרונה ב-vivo באמצעות חולדות Sprague Dawley ממין זכר תוכנן להעריך את ההשפעות המגננות של נקבובית המעבר המיטוכונדריאלי בחדירת המיטוכונדריה (mPTP) בתיווך HSYA על פגיעה באיסכמיה מוחית/פרפוזיה מחדש והמנגנון שלה. התוצאות שהתקבלו הצביעו על כך שטיפול ב-HSYA שיפר בצורה יוצאת דופן את הכדאיות של תאי אנדותל מיקרו-וסקולריים במוח (BMEC), הוריד את ייצור ROS, פתיחת mPTP וטרנסלוקציה של ציטוכרום c. HSYA זוהה גם כדי להעצים את MEK ולהגביר את הזרחון של ביטוי ERK ב-BMECs, לעכב אפופטוזיס המתווך על ידי מיטוכונדריה ולדכא cyclophilin D(CypD). מעניין ש- HSYA נמצא כמקטין את גודל האוטם במודלים של בעלי חיים [154]. Nobiletin, פלבנואיד פולימתוקסילציה, מזוהה בדרך כלל בסוג הדר. במחקרים ביוכימיים מרובים, נמצא ש-nobiletin מווסת תפקוד לקוי של המיטוכונדריה המתווך על ידי הורדת ויסות מערכת ה-ETC על ידי הפרעה של קומפלקס ו-ⅢI במיטוכונדריה טהורה ובנוירונים בקליפת המוח של חולדות. מולקולה זו בריכוזים שונים בטווחים מיקרומולאריים הבחינה כמפחיתה בעוצמה את ייצור ROS המיטוכונדריאלי, מאמץ מחדש את האיתות האפופטוטי, משפרת את ייצור ה-ATP ומשפרת את הכדאיות הנוירונית בתנאים של דיכוי I מורכב. ההשפעה המושרה הייתה קשורה לוויסות מטה של ​​טרנסלוקציה של AI, להעלאת פעילות קומפלקס I ולביטוי של גורמים נוגדי חמצון כגון Nrf2 ו-heme oxygenase 1(HO-1). בהתבסס על הנתונים שנרכשו, מחקר זה הציע שלנובילטין עשויה להיות פעולה נוירו-פרוטקטיבית מבטיחה נגד מחלות ניווניות כגון AD ו-PD [155].

כפי שנדון לעיל, פלבנואידים יכולים להקל על ליקויים במיטוכונדריה בעיקר על ידי הפחתת ROS או שמירה על תפקוד המיטוכונדריאלי; יכולות אלו יכולות לשפר את התפקוד הקוגניטיבי הקשור לשתי ההפרעות הנוירודגנרטיביות הנפוצות ביותר, AD ו-PD (טבלה 1).

4.2. נתונים קליניים

בנוסף למחקרים פרה-קליניים, מחקר קליני מדגיש גם את היעילות של פלבנואידים באטיופתולוגיה של מיטוכונדריופתיות, כולל סרטן, CVD והפרעות נוירודגנרטיביות.

4.2.1. סרטן

למרות ההשפעות המועילות של פלבנואידים הובהרו בפרה-קליניתסרטןמחקרים, אף מחקר קליני עד כה לא התמקד ישירות בהשפעות המכניסטיות של פלבנואידים על ליקויים במיטוכונדריה. אוטו ורבורג שיער כי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה יוזם היווצרות סרטן המאופיינת בירידה בייצור אנרגיה גליקוליטית בניגוד לנשימה המיטוכונדריאלית [156]. טיפולים ממוקדים המשתמשים בפלבנואידים נגד אפקט ורבורג עשויים להיות בעלי יישומים חשובים בניהול סרטן עתידי [157]. תוספי פלבנואידים יכולים לתמוך במניעת סרטן, במיוחד אצל אנשים בסיכון גבוה; גורמי הסיכון העיקריים כוללים השמנת יתר (עקב פעילות גופנית נמוכה ו/או אורח חיים בישיבה) [158,159], חשיפה למתח [160], תסמונת פלמר [161], תהליכי הזדקנות מואצים [162], ודלקת כרונית [163]. יתרה מכך, נטיות גנטיות [164], זיהוי מוקדם של ליקויים במיטוכונדריה [156], וזיהוי סרטן עם פוטנציאל גרורתי]165|הם מנבאים מאוד בניהול סרטן. לכן, פרופיל מטופל פרטני הוא כלי חיוני לנטייה לסרטן ולאבחון מוקדם [166]. בהערכת היישומים של פלבנואידים בריבוד של חולים ובטיפול פרטני, חיוני לשקול את המנגנונים השונים העומדים בבסיס הסרטן, שכן סרטן הקשור לליקויים במיטוכונדריה עשויים להיות שונים מאלה הקשורים למוטציות גרעיניות [167-169].

בסופו של דבר, יישום של חומרים טבעיים שמקורם בצמחים כגון פלבנואידים לבד או בשילוב עם תרופות אנטי סרטניות עשוי להוות אסטרטגיה מבטיחה נגד הפנוטיפ של ורבורג במסגרת 15:00.

4.2.2.מחלות לב וכלי דם

המיטוכונדריה ממלאות תפקיד משמעותי בפתוגנזה של מחלות CVD שונות. עם זאת, מחקר קליני נוכחי שמטרתו למצוא מולקולות חדשות המתאימות נגד CVD מתמקד בעיקר בתכונות המגן הכלליות של פלבנואידים ולא בהשפעתם הישירה על ליקויים במיטוכונדריה.

טיפול באיזופלבון במשך 12 שבועות הפחית את רמות הרגישות הגבוהה של סרום (hs)-C-reactive protein(CRP) ושיפור התרחבות מתווכת זרימה ברכיאלית בחולים עם טרשת עורקים בעלת ביטוי קליני ושבץ איסכמי קודם [170]. יתרה מכך, צריכה תזונתית של מזונות עשירים בפלבנואידים יכולה למנוע מיטוכונדריופתיות הקשורות למחלות לב. פלבנואידים, כולל פלבנולים, פלבנונים, פלבנונים, אנתוציאנידינים ופרואנטוציאנידינים, הפחיתו באופן משמעותי את הסיכון לתמותה מ-CVD[171]. מעניין לציין שלפלבנואידים בתה שחור, ירוק, צמחים ופירות יער יש השפעות הגנה מפני מחלות CVD שונות, כולל שבץ מוחי, אוטם שריר הלב ומחלות לב כליליות [172].

יתר על כן, טרנסטירטין עמילואידוזיס היא מחלה מערכתית פרוגרסיבית נדירה המאופיינת בעובי דופן החדר השמאלי מוגבר ובתפקוד דיאסטולי. במקרים רבים, מחלה זו מובילה לקרדיומיופתיה מיטוכונדריאלית טרנסטירטין עמילואידוטי [173]. לאחר 12 חודשי טיפול בתה ירוק ותמציות שלו, בהם EGCG נמצא בשפע, אקו לב לא גילה שינויים בעובי דופן הלב ובהתקדמות המסה, מה שמצביע על כך שהתה הירוק מפעיל השפעות הגנה מפני קרדיומיופתיה מיטוכונדריאלית טרנסטירטין עמילואידוטי [174]. יתר על כן, גיל המעבר אצל נשים קשור לעיתים קרובות לתהליך ההזדקנות ולסיכון גבוה יותר ל-CVD עם קשרים אפשריים במיטוכונדריה [175,176]. בנשים עם גיל המעבר המוקדם, תוספת עם חלבון סויה ואיסופלבונים הפחיתה באופן משמעותי סמני סיכון שונים ל-CVD [177].

יתר על כן, תפקודים מיטוכונדריאליים משתנים גורמים גם להיפר-אינסולינמיה, אי סבילות לגלוקוז, דיסליפידמיה, השמנת יתר ולחץ דם מוגבר, המכונה ביחד תסמונת מטבולית [178]. אוכמניות עשירות בפלבנואידים הפחיתו את ריכוזי ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה בפלסמה (LDL), מלונדידאלדהיד בסרום והידרוקסינוןנל בחולים עם תסמונת מטבולית. תוצאות אלו מצביעות על כך שלאוכמניות יש השפעות הגנה על הלב ומקלות על תסמונת מטבולית [179]. יתר על כן, חמוציות (Vaccinium macrocarpon Ait.) עשירות בפוליפנולים, כולל פלבנואידים וחומצה אלגית, הגדילו את קיבולת נוגדי החמצון בפלסמה והפחיתו את חמצון השומנים על ידי הפחתת LDL מחומצן ומלונדיאלדהיד בנשים עם תסמונת מטבולית [180].

יתר על כן, שינויים במבנה המיטוכונדריאלי ו/או בתפקוד קשורים לסיכון גבוה יותר למחלות CVD שונות, כולל קרדיומיופתיה איסכמית, אי ספיקת לב ושבץ [53]. לכן, צריכה גבוהה יותר של פלבנואידים מבוססי פירות, במיוחד באמצעות מזונות עשירים באנתוציאנין (ציאנידין, דלפינידין, מלווידין, פלרגונידין, פטונידין, פיונידין) ומאכלים עשירים בפלבנון (אירודיטיול, הספרטין, נרינגין), הפחיתה את הסיכון לאוטם שריר הלב ולא קטלני. שבץ מוחי אצל גברים [181]. לפלבונואידים יש גם פוטנציאל במניעה משנית של מחלת לב איסכמית. פלבונואידים בתמצית chokeberry (Aronia melanocarpa) הפחיתו את רמות 8-isoprostane, LDL מחומצן, hsCRP וחלבון מונוציטים chemoattractant-1 (MCP-1) בסרום והעלו את רמות האדיפונקטין בחולים ששרדו אוטם שריר הלב וקיבל טיפול בסטטינים [182]. לסיכום, מחקרים קליניים עדכניים מספקים בעיקר נתונים כלליים על היעילות של פלבנואידים נגד CVDs ולא מנגנונים מדויקים הקשורים לתפקוד המיטוכונדריאלי.

4.2.3. הפרעות נוירודגנרטיביות

הפרעות נוירודגנרטיביות קשורות קשר הדוק עם דה-וויסות המיטוכונדריאלי [69]. פלבנואידים יכולים להחליש בעוצמה את ההשפעה השלילית של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה על הפתוגנזה של הפרעות ניווניות, כפי שהוכח על ידי מחקר פרה-קליני.

עם זאת, מחקרים קליניים עדכניים מציעים בעיקר תוצאות העוסקות בהשפעות הכלליות של פלבנואידים על מחלות ניווניות. לחץ חמצוני מוגבר תאי מוביל להצטברות -syn ובעקבות כך לתפקוד לקוי של המיטוכונדריה [183]. הפלבנואיד EGCG מעכב את הצטברות -syn ומפחית רעילות קשורה. לכן, טיפול ב-EGCG יכול לעכב או למנוע מיטוכונדריופתיות שונות הקשורות להפרעות נוירודגנרטיביות [184]. עם זאת, טיפול ב-EGCG לא שינה את ההתקדמות של ניוון מערכת מרובת, מחלה ניוונית הקשורה להצטברות -syn בנוירונים ובאוליגודנדרוציטים. בנוסף, מינונים גבוהים יותר (1200 מ"ג) היו קשורים להשפעות הפטוטוקסיות במספר חולים [185].

יתר על כן, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה קשור לפגיעה בחילוף החומרים של הומוציסטאין, מה שמוביל לניוון רקמות הזדקנות [186]. לכן, רמות גבוהות של הומוציסטאין בפלסמה אופייניות בחולי AD בשלב מתון בהשוואה לחולי AD בקבוצות הראשוניות והביקורת. משקה נוגד חמצון עשיר בפוליפנולים הוריד את רמות ההומוציסטאין הכוללות בפלזמה בחולי AD, במיוחד בשלב המתון [187]. תמצית הגינקו בילובה העשירה בפלבנואידים (EGb 761) שיפרה את הקוגניציה, חיי היומיום וההתנהגות החברתית בחולים עם דמנציה לא מסובכת ADor רב-אוטם - ששניהם קשורים לליקויים במיטוכונדריה [188]. יתר על כן, מתן EGCG בחולים עיכב את ההתקדמות של נכויות הקשורות לאטרופיה מרובות מערכות |189].

למרות שהשפעות מועילות של פלבנואידים נצפו במחקרים הקליניים שהוזכרו, מנגנונים מפורטים הנוגעים לליקויים במיטוכונדריה לא הוערכו. לכן, מחקר קליני עדכני מצביע על השפעות חיוביות משמעותיות של פלבנואידים על מחלות נוירודגנרטיביות, אך ההשפעות הישירות של הפלבנואידים על תפקוד המיטוכונדריה נותרו לא ברורות. טבלה 2 מספקת סקירה מפורטת של המחקרים הקליניים הנדונים על תפקידם של פלבנואידים באטיופאתולוגיה של מיטוכונדריופתיה, כולל סרטן, CVDs והפרעות נוירודגנרטיביות.

5. מסקנות

ההתקדמות האחרונה ברפואת 3P מוכיחה כי ריבוד מטופלים ופרופיל מטופלים אינדיבידואלי מסייעים למניעה ממוקדת חסכונית וטיפולים המותאמים לאדם [4,5,7,9]. הערכה פרטנית של הליקויים המיטוכונדריאליים [190,191] חיונית להערכת הסיכון הקשורה למיטוכונדריופתיה ולפתולוגיות נלוות, כולל אך לא מוגבלת לסרטן, CVDs והפרעות נוירודגנרטיביות [192-194]. מיקוד הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי הוא חידוש מבטיח באסטרטגיה הטיפולית הכוללת.

הטיפול והמניעה של מחלות בחולים עם מיטוכונדריופתיה משכו תשומת לב רבה במחקר הנוכחי, אסטרטגיות טיפוליות חדשות. מבחינה קונטקסטואלית, פלבנואידים, תרכובות פוליפנוליות המופיעות באופן טבעי, מעוררות עניין מיוחד המעניקים יתרונות בריאותיים משמעותיים בטיפול ראשוני, משני ושלישוני, בהגנה מפני עומס יתר, גנוטוקסיות, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ופתולוגיות נלוות [195-199].

הן מחקרים פרה-קליניים והן מחקרים קליניים מדגימים פלבנואידים כגורמים מגנים ביותר המפחיתים ליקויים במיטוכונדריה ומפחיתים סיכונים לפתולוגיות קשורות. כדי לשפר את התוצאות האישיות ולהגדיל את העלות היעילות, גישת השעה 15:00 מומלצת בחום ליישם יתרונות אלו בשירותי בריאות המספקים הזדמנויות חדשות למניעה וטיפול בהפרעות הקשורות ללחץ, אונקולוגיה, קרדיולוגיה ונוירולוגיה, בין היתר [4,5, 7,9,200,201].