ilבחר
הבית / יֶדַע / תוכן

יֶדַע

חלק 2: השפעה מגנה של מימן גופרתי על הכליה (סקירה)

May 19, 2022

לפרטים נוספים נא ליצור קשרtina.xiang@wecistanche.com

5. תפקיד H2S במחלת כליות

פגיעה כלייתית. המחקר הקודם שלנו גילה כי רמות הביטוי של CBS ו-CSE, שני אנזימים המייצרים H2S, ירדו ברקמות הכליות בעקבות חסימת דרכי השתן (42). מחקרים in vivo גם הראו שתוסף עם תורם H2S, כדי לספק מספיק H2S, שיפר את הפגיעה הכלייתית (42); המנגנונים והמסלולים המולקולריים המעורבים רלוונטיים למודל המחלה שנחקר. ניתן לחלק פגיעה בכליות לשתי קטגוריות:פגיעה חריפה בכליות(AKI) וCKD.AKI עלול להתרחש כתוצאה מאיסכמיה-פרפוזיה חוזרת (הלם דימומי או ספטי) או לאחר חשיפה לחומרים רעילים (כגון חומרי ניגוד עם יוד, אמינוגליקוזידים וציספלטין). DN) ונפרופתיה יתר לחץ דם, בין גורמים אחרים (43).

cistanche benefits：improve kidney function

לחץ כאן כדי לדעת את היתרונות של תמצית cistanche tubulosa

פגיעה איסכמית-רפרפוזיה (IRI). בתהליך של השתלת כליה, הפסקה זמנית של זרימת הדם הכלייתית מובילה לפגיעה איסכמית חריפה, ופרפוזיה חוזרת משפרת עוד יותר את הנזק התפקודי והמבני לכליות אנושיות, כלומרפציעת איסכמיה כלייתית-רפרפוזיה(IRI). ניסויים בבעלי חיים הראו שבעקבות איסכמיה-פרפוזיה של הכליה, סרום ורקמות מפגינים רמות מוגברות באופן ניכר של IL ו-Tumor necrosis factor- (TNF-), לצד אינדיקטורים דלקתיים אחרים, ריכוזי מלונדאלדהיד (MDA) מוגברים באופן משמעותי, מופחת משמעותית של סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) פעילות ונמק צינורי כליה; לעומת זאת, תורם H2S Na, S הוכח כמפחית באופן משמעותי דלקת, עקה חמצונית ונזק לכליות, כפי שמוצג באיור 4(44). הוכח כי רמות מוגברות של MDA ופעילות מופחתת של SOD מעודדות חמצון שומנים ומשפרות ויסות של גורם גרעיני-KB(NF-KB), IL-2 וקולטן דמוי אגרה-4(TLR{{11 }}), שיכול לעורר תגובה דלקתית, ובכך להגביר את האפופטוזיס של תאי הכליה(45). מעכב CSE, פרופרגיל גליצין, או מעכב CBS, הידרוקסילאמין, הוכחו כמחמירים AKI ואפופטוזיס, מציגים רמות גבוהות יותר של גורמים פרו-דלקתיים, ורמות מוגברות משמעותית של NF-xB(P65) ופוספורילציה(p) -אפופטוזיס מווסת אות קינאז 1 ופקטור 2 הקשור ל-p-TNFR. שינויים אלו לוו ברמות הביטוי המוגברות של TLR-2 ו-TLR-4, מה שמצביע על כך שתגובה דלקתית ואפופטוזיס בתיווך TLR מעורבים גם ב-IRI כלייתי (46).

תורם H2S ממוקד המיטוכונדריאלי, AP39, דווח כמשפר באופן משמעותי את ההישרדות והתפקוד של השתלת כליה תורם, ומפחית אפופטוזיס ונמק של תאים (47,48). הוכח כי H2S מחליש אפופטוזיס ונמק במהלך שימור הקפאה של כליה של תורם ועשוי להגביר את שיעור ההישרדות והתפקוד של הכליות המושתלות על ידי ויסות פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית והפחתת ייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS) (47). מתח חמצוני המושרה על ידי גלוקוז אוקסידאז עלול להוביל לחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, אשר מפחית את רמות ה-ATP בתאי אפיתל הכלייתי, מגביר את היווצרות ROS תאי בריכוז גבוה יחסית, ומקדם נמק של תאים. מחקר קודם שעשה שימוש בניסויים במבחנה וגם בניסויים in vivo מצא שלטיפול מקדים ב-AP39 יש השפעה הגנה תלוית ריכוז על IRI כלייתי, כאשר ההשפעה המשמעותית ביותר נצפתה בריכוז של 300 nml-(48). הגנת H2S של AP39 הייתה גבוהה פי 1,000 מזו של GYY4137, תורם H2S אקסוגני לא ספציפי (47). בנוסף, H2S עשוי להפחית את התגובה הדלקתית על ידי עיכוב הפעלה של מסלול האיתות Nod2 ודיכוי הסוג מסלול איתות לקולטן מקרופאגים להסדרת אוטופגיה הנגרמת על ידי מתח האנדופלזמי על מנת להגן על הכליה מפני IRI (49). עם זאת, לא ברור כיצד H2S פועל על מטרות אלה.

flavonoids cardiovascular cerebrovasular

מחקרים על אחסון השתלות כליה הראו גם כי אחסון סטטי ארוך טווח של כליות תרומה לאחר מוות לבבי (DCD) ב-21 מעלות בתמיסת UW בתוספת AP39 עשוי להגביר את הפעילות של תאי אפיתל צינורי כליה ולהפחית נמק רקמות בהשוואה לסטטי לטווח ארוך. אחסון ב-4 מעלות צלזיוס בפתרון UW. עם זאת, תוצאות הניסוי גילו גם שתמיסת UW בתוספת AP39 הראתה השפעות משופרות של הגנה על תאים ב-4 מעלות בהשוואה ל-21 מעלות (50). זה עולה בקנה אחד עם אחסון קריוגני סטטי (SCS) וזלוף מכונה קריוגני מתמשך הנפוצים בקליניקה שלנו. עם זאת, ראוי לציין ששימור איברים בטמפרטורה פיזיולוגית (37C), כגון זלוף מכונה בטמפרטורה רגילה, עשוי להיות ראוי למחקר כדי למנוע טוב יותר את הנזק לאיברים המושתלים הנגרמים על ידי טמפרטורות נמוכות(51). התגלה כי התפקוד הכלייתי השתפר בכליות מושתלות המאוחסנות בטמפרטורה פיזיולוגית תקינה בהשוואה לאלו המאוחסנות במצב קר (52). במחקר קודם, כליות מתורמי קריטריונים מורחבים (ECD) חולפו בדרך כלל במבחנה למשך 63±16 דקות עם תמיסה מבוססת תאים אדומים נטולת פלזמה בטמפרטורה ממוצעת של 34.6 מעלות ובהשוואה ל-47 כליות ECD עם CSCin קבוצת ביקורת; התוצאות הראו שכל הכליות של התורם הושתלו בהצלחה עם תפקוד כליות טוב (53). בנוסף, זלוף מכונה תת-נורמוטרמי של שתלי חזיר DCD ב-20 מעלות הוכח כמשפר את פרוגנוזה של השתל בהשוואה לזלוף מכונה היפותרמי ו-SCS (54) . לכן, יש ללמוד עוד יותר את ההשפעות של H2S וטמפרטורת האחסון של כליות מושתלות כדי לקבוע את תנאי האחסון האידיאליים.

רעילות נפרוטית של התרופה. Cisplatin היא תרופה כימותרפית נפוצה הנמצאת בשימוש נרחב במרפאה. ידוע ש-Cisplatin, על ידי הורדת רמות הביטוי של CSE, משבש את יצירת H_S ומוביל למוות של תאים צינוריים פרוקסימליים, ובכך גורם לרעילות כלייתית. תורמי HS, NaHS ו-GYY4137, דווחו כמפחיתים מוות תאים כתוצאה מציספלטין ורעילות כלייתית (55). מחקר קודם גילה ש-H2S יכול להגביר S-sulfhydrylation של שיירי Cys256, Cys259, Cys280 ו-Cys283 של דאצטילאז סירטואין-3(SIRT3) תלוי NAD, מה שגורם לדה-אצטילציה של חלבוני המטרה שלו, דמויי דינמין 120 חלבון kDa (OPAl), ATP synthase ו-SOD2, ובכך להפחית את חלוקת המיטוכונדריה ולהגדיל את ייצור ה-ATP, ובכך להפחית את הנזק החמצוני (56). בנוסף, H2S עשוי לעכב יצירת ROS ו-MAPK תוך תאיים על ידי עיכוב הפעילות של NADPH oxidase, אשר קשורה להשפעת הגיפור של HS על תת-יחידת ה-NADPH oxidase P47PHOx(55). תוך הפחתת פעילות NADPH אוקסידאז, H2S עשוי גם לגרום לטרנסלוקציה גרעינית של הגורם הגרעיני אריתרואיד 2-קשור לגורם 2(Nrf2) כדי לעכב את הייצור של ROS בתאים. ניסויים נוספים גילו כי תורמי H2S אקסוגניים מובילים לזרחון של Akt ודימריזציה של חלבון 1(Keapl) הקשור ל-Kelch דמוי ECH; דווח כי עיכוב הפעלת Akt לא רק מחליש את הטרנסלוקציה הגרעינית של Nrf2 אלא גם מפחית את ההשפעות המגן של תורמי H2S אקסוגניים (57). H2S יכול להפעיל טרנסלוקציה של Nrf2 לגרעין על ידי דימריזציה של Keapl, ובכך לקדם את הביטוי שלנוגד חמצוןגנים (58). לכן, ההשערה של H2S מעכבת ייצור ROS בתאים באמצעות Akt/Keapl והפעלה של MAPKs, ובכך מתווך את הטרנסלוקציה הגרעינית של Nrf2. זה עשוי גם לעכב את הייצור של ROS בתאים על ידי הפחתת הפעילות של NADPH אוקסידאז. מחקרים אחרונים הראו ש-H2S אקסוגני ממלא תפקיד של הגנה מחדש על רעילות נפרוטוקסית הנגרמת על ידי cyclophosphamide, הקשורה לביטוי מוגבר של Nrf2 וחלבונים נוגדי חמצון במורד הזרם, כגון heme oxygenase-1(HO-1), ומופחתת. גלוטתיון ו- SOD ברקמות הכליות (57,59), כפי שמוצג באיור 4.

H2S and renal injury. In the mitochondria, H2S increases S‑mercaptoylation of the four cysteine residues of SIRT3, and induces deacetylation of its target proteins, OPA1, ATP synthase (depicted as ATP in the figure) and SOD2, thus reducing mitochondrial division and increasing ATP production. H2S reduces MPTP opening and loss of mitochondrial membrane potential via Ca2+‑dependent CypD activation by inhibiting NMDA‑R1 mediated Ca2+ influx, thus avoiding mitochondrial morphological and functional damage, leading to ROS accumulation. ROS leads to the peroxidation of membrane lipids to MDA, causing damage to cells and organelles. The prevulcanization of H2S on NADPH oxidase subunit P47PHOx inhibits the activity of NADPH oxidase, thereby inhibiting the generation of MAPKs and intracellular ROS. H2S leads to the phosphorylation of AKT and dimerization of Keap1, and induces nuclear translocation of Nrf2 to promote the expression of antioxidant substances, thereby inhibiting ROS in cells. NaHS downregulates the overexpression of renal iNOS, upregulates eNOS and HO‑1, and regulates the T‑AOC and IL‑10 via the CO/NO pathway to exert an anti‑inflammatory and antioxidant effect. H2S, hydrogen sulfide; OPA1, dynamin‑like 120 kDa protein; SIRT3, NAD‑dependent deacetylase sirtuin‑3; SOD2, superoxide dismutase 2; MPTP, mitochondrial permeability transition pore; iNOS, inducible nitric oxide synthase; eNOS, endothelial nitric oxide synthase; HO‑1, heme oxygenase‑1; T‑AOC, total antioxidant capacity; Nrf2, nuclear factor erythroid 2‑related factor 2; Keap1, Kelch‑like ECH‑related protein 1; ROS, reactive oxygen species; TLR, Toll‑like receptor; CBS, cystathionine‑β‑synthase; CSE, cystathionine‑γ‑lyase; p‑, phosphorylated; MDA, malondialdehyde; CO, carbon monoxide; NO, nitric oxide.

התוצאות ההיסטופתולוגיות של מחקר קודם גילו שרקמות הכליה של קבוצת cisplatin היו חיוביות לביטוי חלבון דסמין, עם פגיעה בולטת של פודוציטים, כמויות מוגברות של המטריצה ​​המזנגיאלית ושגשוג מוגבר של תאים מזנגיאליים. יש לציין שטיפול ב-NaHS יכול לשפר את הפגיעה בפודוציטים ולהגביר את רמות חלבון הנפרין(60). ממצאים אלו הצביעו על כך ש-H2S עשוי לשפר את הפגיעה הכלייתית הנגרמת על ידי ציספלטין על ידי הגנה על תאי פודוציטים בכליות. בפגיעת כליות הנגרמת על ידי גנטמיצין בחולדות, ה-NaHS הפחית באופן משמעותי את רמות ה-NO ו-TNF- בכליות, תוך הגברת יכולת נוגדת החמצון הכוללת (T-AOC), HO-1 ו-IL-10, והפחתת העלייה ב-NOS מושרה כלייתי (iNOS), תוך הגברת רמות ה-eNOS. אבץ פרוטופורפירין (מעכב HO-1 סלקטיבי) יכול להפוך את השינויים הללו, ולחסום אתאנטי דלקתיוהשפעות נוגדות חמצון של H2S(61). לכן, H2S עשוי לשמש תפקיד אנטי דלקתי ונוגדי חמצון בהגנה על AKI, בין השאר על ידי הסתמכות על מסלול ה-CO/NO, ומנגנון זה עשוי לתפקד בעיקר להורדת רמות ה-NO, או להורדת הוויסות של השפעות ה-NO על-ידי הגדלת רמות ה-CO (61) ).

flavonoids anti-inflammatory

DN. חולדות DN המושרה על ידי Streptomycin הוכחו כמציגות דלקת ולחץ חמצוני בולטים, עם ירידה ואי ספיקה כלייתית ברורה, ירידה בפעילות של SIRT1 ו-SOD, וביטוי יחסי מוגבר של caspase-3,p53 ו-MDA; עם זאת, NaHS עשוי לשפר את תפקוד הכליות, המתבטא בירידה משמעותית ברמות אוריאה וקריאטינין בסרום, וסמנים של פגיעה כלייתית, והיפוך האינדיקטורים הנ"ל של DN(62,63). הוכח כי תעלות אשלגן (Karp) רגישות ל-ATP ותעלות סידן מסוג L קשורות לעלייה ברמות ROS וללחץ חמצוני בתאי כליה DN. NaHS עשוי להגביר את ה-T-AOC ולהפחית את רמות ה-NO הכוללות במודל של DN של חולדה, והשימוש במעכבי Kap עשוי להגביר עוד יותר את T-AOC ולהפחית את רמות ה-NO(62). לכן, מנגנון ההגנה מחדש של H2S ב-DN עשוי להיות תלוי בחלקו בהשפעות המתווכות בהפעלת ערוץ KATp על נוגדי חמצון של רקמת הכליה ו-NO.

במחקר קודם, הפגיעה הכלייתית דומה בעכברי C57BL/6J ו-Akita(C57BL/6JIns2Akita) בסביבה עתירת גלוקוז, והניסוי הראה עלייה ב-Ca² בתוספת זרימה של ציטופלזמה, הפעלה של חלבון המטריצה ​​המיטוכונדריאלי cyclophilin D(CypD) , פתיחת מעבר חדירות המיטוכונדריה מוגברת, אובדן פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית והתפרצות חמצונית. תורם H2S GYY4137 יכול להפחית את ההשפעות הנ"ל בעקבות הטיפול. תוצאות דומות נצפו גם עם ה-N-methyl-D-aspartate receptor-R1 (NMDA-RI)blocker MK-801, אשר אישר עוד שתפקוד H2S עשוי להיות כרוך ב-NMDA-R1(64).H2S דווח על להפחית את Ca2 התוך תאי על ידי עיכוב NMDA-R1-הזרימה של יוני Ca2*, ובכך להפחית את הפעלת ה-CypD תלויה ב-Ca2 פלוס כדי לגרום לפתיחת נקבוביות המעבר בחדירות המיטוכונדריה ואובדן פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית. השפעות אלו עשויות למנוע נזק למורפולוגיה ולתפקוד המיטוכונדריה, עלולות לגרום להתפרצויות של חומרי חמצן פעילים ולהגן על תאי כליה סוכרתיים מפני פגיעה בלחץ חמצוני, כפי שמוצג באיור. בכליות, נמצא כי במינון של 100 מול/ק"ג/יום, הפעילות/ביטוי של SIRT1 חזרו לנורמה, ותפקוד הכליות של חולדות DN השתפר (63). עם זאת, מחקר קודם זה לא הרחיב על הקשר בין SIRT1 לבין עקה חמצונית ודלקת, ומנגנון הפעולה המולקולרי ביניהם עדיין נותר לחקור עוד יותר.

פיברוזיס בכליות. נזק ארוך טווח לכליה על ידי גורמים שונים יכול להוביל להופעת פיברוזיס בכליות. בכליה של חולדות סוכרתיות, טיפול ב-NaHS הוריד את הביטוי של גורם גדילה מתמיר- 1 (TGF- 1), קינאז חוץ-תאי מווסת אות 1/2 (ERK1/2), מעכבי רקמות של מטאלופרוטאינים (TIMPs) ), ומטריקס מטלופרוטאינזים (MMPs), המובילים לשיפור של פיברוזיס בכליות (65,66). פיברוזיס כליות קשור לאיתות TGF-/Smad, הפעלת חלבון קינאז (AMPK) המופעל על ידי AMP, ביטוי ERK1/2 וחוסר ויסות של MMP/TIMP (65,66), כפי שמוצג באיור 5.

Figure 5. H2S and renal fibrosis. TGF‑β1 binds to TβR and promotes downstream Smad protein activation, leading to the overexpression of fibronectin and vimentin. Activated by TβR, ERK promotes the conversion of β‑catenin in the nucleus, leading to the increased expression of fibronectin. H2S promotes Smad7 expression to reduce the combination of TβRII and TβRI, preventing this process. At the same time, H2S lyses the disulfide bond in the active TGF‑β1 dimer, promoting the formation of inactive TGF‑β1 monomers. In addition, increases in the expression of matrix‑associated proteins are associated with the activation of the IR/IRS‑2/Akt‑mTORC1/mRNA transcriptional signaling axis. H2S reduces ROS and collagen cross‑linking by regulating MMPs/PARP‑1/HIF‑1. Hypoxia is associated with methylation and expression silencing of the Klotho promoter. H2S can significantly improve hypoxia, reverse Klotho promoter methylation and increase Klotho expression. TGF‑β1, transforming growth factor‑β1; TβR, TGF‑β receptor; ERK, extracellular signal‑regulated kinase; ROS, reactive oxygen species; H2S, hydrogen sulfide; IR, insulin receptor; IRS, IR substrate; mTORC, mammalian target of rapamycin complex 1; MMP, matrix metalloproteinase; PARP, poly ADP‑ribose‑polymerase; HIF‑1, hypoxia‑inducible factor‑1; p‑, phosphorylated.

התרכובת החדשה לשחרור H2S, S-propylcysteine, התגלתה כמעכבת את רמות ביטוי ה-mRNA של פיבולין היפרגליקמי וקולגן מסוג IV, כמו גם שגשוג יתר והיפרטרופיה של תאים מנזגיים. ניסויים נוספים אישרו שזה קשור לעיכוב של מסלולי איתות הקשורים ל-TGF- 1-ו-Smad3- (67).

בעקבות חסימת שופכה חד-צדדית (UUO) בחולדות לואיס זכרים, הוכח כי טיפול ב-H2S מפחית את קצב הפרשת קריאטינין בנסיוב וקצב הפרשת חלבון/קריאטינין בשתן, ורקמות הראו ביטוי מופחת של חלבונים הקשורים ל-EMT, כולל פיברונקטין, וימנטין, Smad2, TGF{{3 }} וקולטן TGF- 1 (TR)I. הניתוח הפתולוגי הראה גם כי H2S הקל על אובדן קליפת המוח, נזק דלקתי ופיברוזיס טובולו-אינטרסטיציאלי בכליות (68). מחקרים קודמים הראו שביטוי Smad7 בתיווך H2S עשוי להפחית את ביטוי T RII, ולשפר פיברוזיס כליות UUO במודל של חולדה באמצעות וויסות עלייה של ביטוי קדרין והורדה של ביטוי וימנטין בתאי אנדותל (69-71). במנגנון זה , T RII נקשר ל-T RI ומפעיל אותו, מה שיכול להגביר את ההפעלה של ביטוי Smad במורד הזרם, מה שמוביל להוספה של ביטוי וימנטין ולוויסות מטה של ​​ביטוי cadherin בתאי אנדותל; Smad7 יכול לקיים אינטראקציה עם T RI/T RII כדי למנוע תהליך זה(70,71). ניסויים במבחנה באמצעות TGF רקומביננטי אנושי פעיל - 1 כדי לגרום ל-EMT מצאו גם כי H2S בקע את קשרי הדיסולפיד בדימר הפעיל של TGF{ {16}}, וקידם יצירת מונומרים TGF- 1 לא פעילים(72). בנוסף, NaHS הפחית את העלייה בביטוי של -catenin המושרה על ידי TGF- 1, הגביר את הזרחון של ERK, וכן עיכב את הטרנסלוקציה הגרעינית של -קטנין המושרה על ידי TGF- 1. שימוש במעכבי ERK U0126 או -catenin small interfering RNA (siRNA) agent XAV939 ביטל את ההשפעות של NaHS על פיברונקטין, E-cadherin ו-TGF-RI. ממצאים אלה הצביעו על כך ש-H2S עשוי לחסום TGF- -ה-EMT המושרה על ידי עיכוב הפעלת ERK ו-catenin טרנסלוקציה, ובכך למנוע פיברוזיס כליות (73).

בעכברי אקיטה סוכרתיים, הרמות של פלזמה H2S, ROS ומאפנן ה-ROS הווסת שלו l, והביטוי של חלבונים צולבים קולגן (פרוליל 4- תת-יחידת הידרוקסילאז a 1 ופרוקולגן-ליזין, 2-אוקסוגלוטרט 5-dioxygenase 2) עלו, והפעילות ורמות הביטוי של poly ADP-ribose-polymerase-1(PARP-1), גורם הגורם להיפוקסיה-1(HIF -1), ו-MMP-9,-13 ו-14הוגדלו. ממצאים אלה עשויים להיות קשורים להורדת ויסות המיקרו-RNA (miR)-194. יש לציין כי הוכח כי GYY4137 משחזר את הביטוי של miR-194. בנוסף, ניסויים in vivo ו-in vitro גילו שתאים שהועברו ב-miR-194 מחקים הפגינו הקלה בייצור ROS גבוה המושרה על ידי גלוקוז (74). סביבה עתירת גלוקוז עלולה להגביר את רמות ה-ROS ולהוביל להפעלת PARP, בעוד שמחסור ב-PARP-1 עשוי להקל על DN(75). יתר על כן, חסימת HIF-1 עשויה להפחית היפרטרופיה גלומרולרית, שקיעת ECM והפרשת אלבומין בשתן בכליות סוכרתיות(76). תוצאות אלו הצביעו על כך ש-H2S עשוי להקל על שקיעת ECM כלייתית סוכרתית ובכך להפחית פיברוזיס בכליות על ידי ויסות ביטוי MMPs/PARP-1/HIF-1 להפחתת רמות ROS ולהגברת קישור צולב קולגן.

העלייה בתכולת חלבון המטריצה ​​המעורבת בפיברוזיס של הכליה דווחה כקשורה לפעילות AMPK והפעלה של המצע לאינסולין (IR)/IRS (IRS)-2/Akt/מטרה יונקת של קומפלקס rapamycin 1 (mTORC1 )/mRNA ציר איתות תעתוק(77). בתאי אפיתל צינורי כלייתי פרוקסימליים, רמות גלוקוז גבוהות עיכבו זרחון ופעילות AMPK, הגבירו את הביטוי והפעילות של NADPH oxidase 4(NOX4) וייצור של ROS וסינתזת חלבון מטריקס, שהתהפך על ידי NaHS.בניסויים נוספים, מעכב AMPK מנע מ-NaHS להפחית את הביטוי של NOX4 המושרה על ידי גלוקוז גבוה (78). בנוסף, התגלה כי N(o)-nitro-L-arginine methyl ester (מעכב NOS) יכול לבטל את עיכוב NaHS של ביטוי NOX4 המושרה על ידי גלוקוז גבוה. NaHS שיפר את הביטוי של iNOS במקום eNOS. ניסויים נוספים הראו ש-iNOS siRNA ו-1400W (מעכב iNOS סלקטיבי) ביטלו את ההשפעות החיוביות של NaHS על הביטוי של ביטוי גבוה של NOX4, ROS ו-Matrix laminin המושרה על ידי גלוקוז (78). לכן, NaHS עשוי לווסת את הלחץ החמצוני ואת הביטוי של חלבון מטריקס ביניים בכליות על ידי גרימת ייצור NO ותיווך מסלול AMPK לעיכוב פיברוזיס כלייתי היפרגליקמי ולהגן על תפקוד כליות סוכרתי. שני משדרי גז, H2S ו-NO, והאינטראקציות ביניהם יכולים לשמש כמטרות טיפוליות עבור DN (78).

היפוקסיה ודלקת עלולות להוביל לפיברוזיס בכליות, והיפוקסיה כלייתית קשורה למתילציה והשתקה של מקדם Klotho. יש לציין כי טיפול ב-NaHS דווח כמפחית באופן משמעותי היפוקסיה, הפוך את מתילציה של פרוזם Klotho כדי להגביר את ביטוי Klotho, ובכך משפר פיברוזיס אינטרסטיציאלי צינורי כלייתי בעכברים (79). עיכוב של חדירת מקרופאגים M1/M2 והפעלת דלקת דלקת NLRP3, והשבתה לאחר מכן של מסלולי האיתות NF-kB ו-IL-4/STAT6 יכולים גם למלא תפקידים אנטי דלקתיים ואנטי פיברוטיים בהגנה מפני פיברוזיס כליות וכליות. פציעה בעקבות חסימה (80). בתאי אפיתל צינורי כליה, הוכח כי H2S מגופרת את שני התחומים השמורים של SIRT1(Cys371/374 ו-Cys395/398), ומעוררת דה-פוספורילציה ודיאצטילציה של חלבוני המטרה שלו NF-kB(p65) ו-STAT3, ובכך מפחיתה חמצון. מתח, דלקת ו-EMT הנגרמים על ידי גלוקוז גבוה (81). פיברוזיס כליות קשור גם להזדקנות ולהשמנה. יש לציין, NaHS שיחזר את פעילות AMPK, עיכב את ההפעלה של ציר התרגום IR/IRS-2/Akt/mTORCl/mRNA, ושיפור תפקוד הכליות בעכברים מבוגרים(77). בנוסף, miR-21 בוצע הוכח כקשור לפגיעה כלייתית אצל קשישים. לאחר עיכוב של ביטוי miR-21, רמות הביטוי של האנזימים המייצרים H2S, CBS ו-CSE, בתאי אנדותל עכברים היו מווסתים, ורמות הביטוי של MMP-9 וקולגן מסוג IV היו מווסתות (82) ). במודל של פגיעה בכליות המושרה על ידי דיאטה עתירת שומן (HFD), H2S הפחית את רמות הזרחון של IR ו-Akt בקליפת הכליה של עכברים זכרים, מה שעשוי לרמוז שפגיעה בכליות הקשורה להשמנה קשורה ל-IR/ מסלול אקט; עם זאת, קשר זה לא נצפה בעכברים נקבות, והאם הוא קשור לגורמים הקשורים למין נותר לחקור (83). יתר על כן, H2S הפחית משמעותית את הצטברות השומנים בכליות של עכברים שמנים שנגרמו כתוצאה מ-HFD, ומחקרים הראו כי H2S עשוי להפחית את ביטוי NF-kB(P65) כדי להפחית דלקת כלייתית ולהקל על פגיעה כלייתית הנגרמת על ידי HFD בעכברים שמנים (84). ממצאים אלו הצביעו על כך שהשמנת יתר עלולה להחמיר פיברוזיס כלייתי בתיווך דלקתי ופגיעה כלייתית.

desert ginseng cistanche：treat adrenal cortical insufficiency

6. מסקנות

מחסור ב-H2S הוא גורם סיכון פוטנציאלי להתפתחות והתקדמות של מחלות כליות. מגוון פגיעות כליות, כולל IRI, תרופות נפרוטוקסיות ו-DN, מפגינים חוסר איזון מטבולי של H2S במהלך התפתחותם הפתולוגית. תוספת H2S אקסוגנית יכולה להקל על פגיעה כלייתית הנגרמת על ידי מחלות אלו, לעכב את התקדמות הפיברוזיס בכליות ולשפר את תפקוד הכליות. מסלולי האיתות והמולקולות שבהם H2S משרת תפקיד נוגד חמצון, אנטי דלקתי, אנטי-אפופטוטי ואנטי פיברוטי בהגנה על הכליות, מובנים יותר ויותר. בנוסף, האברונים ממלאים תפקיד בולט בהתקדמות של AKI ו-CKD. כיום, מחקרים על הנזק לאברונים, כגון הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי, אוטופגיה מיטוכונדריאלית ולחץ חמצוני של הרשתית האנדופלזמית, מוגבלים יחסית בהתייחס למנגנון הפתולוגי של AKI ו-CKD, ונדרשים מחקרים מעמיקים יותר. במונחים של תורמי HS אקסוגניים, מחקר על תרופות המכוונות למיטוכונדריה ומעוררות שחרור מבוקר של חומרים עשויים להוות אמצעי טיפול הכרחי עבור AKI ו-CKD.



אולי גם תרצה