חלק 2: אומדן תפקוד הכליות בחולים עם מחלות נוירו-שריר ראשוניות: האם סרום Cystatin Ca טוב יותר לסמן של תפקוד הכליות מאשר קריאטינין?

למידע נוסף. איש קשרtina.xiang@wecistanche.com

תוצאות

משתתפי המחקר

המאפיינים הקליניים והביוכימיים של משתתפי המחקר (n=145) מוצגים בטבלה 1.תפקוד כליות(פינוי נמדד) היה 81±19(38-134)ml/min/1.73m² ללא הבדל בין גברים לנשים (לא מוצג). רק ל-18 חולים היה פינוי נמדד מתחת ל-60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. תפקוד כליות לא צמוד (פינוי מדוד) ו-eGFRs מוצגים בטבלה משלימה 1.

לחץ כאן כדי ללמוד ציסטנסים של הרבה והיתרונות שלהם

מתאמים בין פינוי נמדד ושיעורי סינון גלומרולרי משוערים (eGFRs)

המתאמים בין פינוי נמדד עם אינדקס BSA לבין eGFRs מוצגים בטבלה 2. כל ה-eGFR נמצאו בקורלציה לפינוי נמדד (p=0.41-0.64) והמתאם החזק ביותר נמצא בין ה-cystatin C מבוססי. eGFR(eGFR CysC)(p=0.64) ואחריו השילוב המשולב של ציסטטין C וקריאטינין eGFR(eGFR CysC בתוספת CKD-EPI)(p=0.61) ועל בסיס קריאטינין eGFR(CKD-EPI)(p=0.48). המתאמים עבור שלוש המשוואות הללו נותרו מובהקות לאחר התאמה לגיל, מגדר, מצב עישון ו-SMI (p=0.52,p=0.46 ו-p=0.45). משוואת MDRD הציגה את השינוי הגדול ביותר לאחר התאמה והמתאם למרווח שנמדד הופחת באופן ניכר מ-p=0.41 ל-p=0.11(NS). כאשר נעשה שימוש בהערכות שחרור מדוד לא אינדקס ואומדני GFR (מ"ל/דקה), המתאמים היו דומים, למעט MDRD לא מותאם שהופחת באופן ניכר (p=0.12) ולא משמעותי. לאחר התאמה, MDRD השתפר מעט ל-p=0.12 והפך למשמעותי (ראה טבלה משלימה 2).

הטיה לשיעורי סינון גלומרולרי מוערכים (eGFRs)

טבלה 3 משווה את ההטיה והדיוק של eGFRs עם אינדקס BSA בהתאם לרמת תפקוד הכליות (פינוי). בהתייחס להטיה הכוללת, כל המשוואות מעריכות יתר על המידה את תפקוד הכליות, מ-22 ל-60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, כאשר ל-eGFR CysC יש את ההטיה הקטנה ביותר (22), ואחריה CKD-EPI (27), MDRD (32) ו-eGFR CysC בתוספת CKD-EPI(26)(allp<0.05). when="" comparing="" bias="" at="" different="" kidney="" function="" levels="" different="" patterns="" were="" found="" for="" the="" equations.egfr="" cysc="" had="" the="" lowest="" bias="" at="" all="" levels="" of="" kidney="" function="" (clearance)="" and="" overall="" egfr="" cysc="" had="" a="" significantly="" lower="" bias="" than="" mdrd="" and="" egfr="" cysc+ckd-epi.="" all="" equations="" had="" a="" larger="" bias="" in="" patients="" with="" reduced="" kidney="" function,="" ie.="" measured="" clearance="" below="" 60="">

הדיוק הוערך כמרווח נמדד ±10 אחוז (P10) ו±30 אחוז (P30) והדיוק הכולל עבור המשוואות השונות השתנה, P10 מ-5.6 ל-21 אחוז ו-P30 מ-20 ל-49 אחוזים. ל-eGFR CysC הכולל היה P10 גבוה משמעותית מ-MDRD ו-eGFR CysC בתוספת CKD-EPI. כאשר משווים את הדיוק ברמות שונות של תפקוד כליות MDRD ו-eGFR CysChad, P10 נמוך בחולים עם תפקוד כליות מופחת (5.6 ו-5.9 אחוזים, בהתאמה).

ב-P30 כל המשוואות המבוססות על קריאטינין שיפרו את הביצועים שלהן באופן כללי, אך 95 אחוזי ה-CI היו רחבים. מבין המשוואות המבוססות על קריאטינין, ל-MDRD היה הביצועים הטובים ביותר בחולים עם תפקוד כליות מופחת (22 אחוז) ו-CKD-EPI בחולים עם תפקוד כליות תקין (56 אחוז). ל-eGFR CysC היה הדיוק הטוב ביותר בחולים עם תפקוד כליות תקין, גבוה משמעותית הן מ-MDRD והן מ-eGFR CKD-EPI, אך ה-P30 בחולים עם תפקוד כליות מופחת היה רק ​​12 אחוזים. תפקוד כליות לא צמוד (פינוי מדוד) ו-eGFRs מוצגים בטבלה משלימה 3 והערות להלן.

דיאגרמות בלנד-אלטמן לאומדן שיעורי סינון גלומרולרי (eGFR)

ההטיה עבור משוואות שונות מומחשת גם על ידי דיאגרמות Bland-Altman המוצגות באיור 2a-d.eGFR CysC,CKD-EPI,eGFR CysC בתוספת CKD-EPI ו-MDRD תפקוד כליות משוער יתר על המידה; GFR (פינוי נמדד) בממוצע 22±18,35±33,30±21ו88±174ml/min/1.73m², בהתאמה. לפיכך, MDRD הפגין את ההטיה הגדולה ביותר. הערכות היתר הגדולות ביותר באמצעות eGFR נמצאו בחולים עם תפקוד כליות מופחת. דמויות המשתמשות בתפקוד כליות לא צמוד (פינוי מדוד) ו-eGFRs נמצאות באיור משלים.2a-d.

סיכום של השוואות בין ערכים צמודים ל-BSA וערכים לא צמודים להערכת הטיה ודיוק

Overall, only minor changes were observed when unindexed measured clearances, ie. absolute values (ml/min)were used instead of BSA-indexed and eGFRs,i.e.relative values（ml/min/1.73m²）. Important to note is that the use of unindexed measured clearances and eGFRs also resulted in a change in a number of subjects in the different kidney function-level categories, in 30-59 ml/min 18 to 16, in 60-89 ml/min 79-61 and in>90 מ"ל לדקה 48-67. כאשר משתמשים במרווח נמדד ו-eGFR, ההבדל הכולל בהטיה בין eGFR CysC ו-eGFR CKD-EPI וההבדלים בדיוק בין P10 eGFR CysC ו-eGFR CysC בתוספת CKD-EPI, ו-P30 eGFRCys ו-eGFR CysE-Plus, CKD, בהתאמה, בהתאמה הפך משמעותי. איורים וטבלאות המשתמשות במרווחים נמדדים ו-eGFRs ללא אינדקס נמצאים בסעיף המשלים.

דִיוּן

במחקר זה, אנו מראים שמשתמשים במשוואה מבוססת ציסטטין C כדי להעריך את תפקוד הכליות בחולים עם ראשונימחלה נוירו-שריריתמביא לדיוק, דיוק והטיה נמוכה יותר בהשוואה לאומדנים מבוססי קריאטינין. ובכל זאת, והכי חשוב, אנו מראים שכל המשוואות המבוססות על קריאטינין וציסטטין C שהוערכו במחקר זה מעריכות יתר את תפקוד הכליות באוכלוסיית חולים זו ובמיוחד בחולים עם תפקוד כליות מופחת. בנוסף, ובניגוד לאוכלוסיות חולים אחרות, משוואה משולבת המבוססת על הערכים הממוצעים של קריאטינין וציסטטין Cis אינה מדויקת ומדויקת יותר מהערכה מבוססת ציסטטין C [30].

מחקרים קודמים הוכיחו את התועלת הפוטנציאלית של ציסטטין C כסמן לתפקוד הכליות בחולים עם ניוון שרירים דושן [13,14], טרשת צדדית אמיוטרופית [15], ודיסטרופיה מיוטונית 1[16], אך במחקר שנערך בילדים ו מתבגרים עם דיסראפיות בעמוד השדרה, החוקרים הגיעו למסקנה שתפקוד כליות מופחת מעט עד בינוני עדיין יכול להישאר לא מאובחן [31]. מעניין, במחקר שנערך לאחרונה על קשישים הגרים בקהילה עם סרקופניה ומחלת כליות כרוניתקריאטינין eGFR לא היה בקורלציה מובהקת לנפח ולחוזק השרירים, להיפך, eGFR cystatin C היה בקורלציה חיובית לפרמטרים אלו [32]. הממצאים במחקר שלנו תומכים בהנחיות הממליצות על הערכה מבוססת cystatin C של תפקוד הכליות כאשר משוואות מבוססות קריאטינין יכול להיות לא מדויק. עם זאת, חולשה עם ההנחיות הנוכחיות היא שהן אינן מפרטות באילו אוכלוסיות יש לעשות זאת [3,4]. למרות שמשוואה מבוססת ציסטטין C עשויה לספק דיוק טוב יותר, במחקר שלנו היא משתנה בטווח רחב, במיוחד בחולים עם תפקוד כליות מופחת (35-67 אחוזים). בנוסף, הטיה של 22 ו-P30 נמוך של 49 אחוז כנראה לא יכול להיחשב "טוב מספיק" לשימוש באומדנים אלו בפרקטיקה הקלינית, במיוחד בחולים שבהם יש חשד לירידה בתפקוד הכליות. לפיכך, אנו טוענים כי יש למדוד את תפקוד הכליות ולא רק להעריך בחולים בהם יש צורך בדיוק טוב יותר, כלומר כאשר מינון התרופה חשוב ובמיוחד כאשר ניתנות תרופות וחומרי ניגוד המופרשים באמת ועלולים להיות רעילים.

ממצא חשוב מבחינה קלינית במחקר זה הוא שגם משוואות מבוססות קריאטינין וציסטטין C מעריכות יתר באופן שיטתי את תפקוד הכליות בחולים עם מחלות נוירו-שריריות ראשוניות, במיוחד בחולים עם תפקוד כליות מופחת. הסיבה להערכת יתר זו בעת שימוש באומדנים המבוססים על ציסטטין C אינה ברורה לחלוטין מאחר שמחקרים קודמים הראו כי ציסטטין C נמצא בקורלציה פחותה למסת השריר ולתזונה מאשר קריאטינין [33,34]. זוהו בעבר גורמים שאינם קשורים ל-GFR כגון דלקת, השמנת יתר [17], עמידות לאינסולין [35,36],נזק חמצוני[37], הורמון גדילה [38], הורמון בלוטת התריס[39], וגלוקוקורטיקואידים [10] נקשרו כולם לייצור מוגבר של ציסטטין C ולפיכך לחוסר הערכה של GFR. הסבר פוטנציאלי להערכת יתר של תפקוד הכליות בעת שימוש במשוואות מבוססות ציסטטין-C יכול להיות ששומן הגוף הוא הקובע של ציסטטין C[12] וכי לחולים עם ניוון שרירים תהיה לא רק ירידה במסת השריר אלא גם בשומן מסה. זה יכול להיות נכון, אבל אולי לא ההסבר המלא, מכיוון שלמטופלים רבים עם ניוון שרירים יש למעשה עלייה מוחלטת או יחסית בשומן הגוף [18,19]. למיטב ידיעתנו לא דווח על גורם הגורם לייצור אמיתי של ציסטטין C, ומכאן להערכת יתר של תפקוד הכליות.

הקונבנציה של מדד קצב הסינון הגלומרולרי ל-BSA מנסה לנרמל את תפקוד הכליות על פני אוכלוסיות בגדלים שונים של גוף, אך עשויה להיות בלתי הולמת כאשר יש צורך בהערכה מדויקת יותר של תפקוד הכליות או בחולים עם גדלי גוף קיצוניים. בנוסף למורכבות, יש קשר לא פרופורציונלי בין נפח חוץ תאי (ESV) ו-BSA [40], ו-ECV גבוה יותר בנשים עשוי להיות מוסתר על ידי קנה מידה ל-BSA [41]. השימוש בערכים מוחלטים הוכח כמשפר את ביצועי האומדן של תפקוד כליות אינדיבידואלי [42]. לפיכך, בדקנו את השימוש במדדים עם אינדקס והן במדדים ובהערכות של תפקוד הכליות בנבדקים אלה עם מחלות שרירים. במחקר שלנו, רק שינויים קלים נצפו כאשר נעשה שימוש בערכים לא צמודים במקום בערכים בעלי אינדקס BSA. סיבה אפשרית אחת היא שאוכלוסיית המטופלים במחקר זה, למרות מצבים של חוסר שרירים, לא הציגה גודל גוף קיצוני. היה להם גם BSA תקין יחסית (1.88 מ') קרוב ל-BSA המשמש לנורמליזציה (1.73 מ"ר) של תפקוד הכליות.

חולשה בעת שימוש באומדנים מבוססי cystatin C של תפקוד הכליות הייתה בעבר היעדר מכייל בינלאומי שגרם להטיה אנליטית וחוסר יכולת להשוות ניתוח cystatin C שבוצע באמצעות מבחני שונים. לאחרונה, נעשה שימוש בכייל ציסטטין C בינלאומי לפיתוח משוואה מבוססת ציסטטין C שאינה תלויה בבדיקה לאומדן של GFR(CAPA)[26]. עם זאת ראוי לציין כי ל-CAPA אין מקדם מין ואת ההשפעה הפוטנציאלית שלמִיןלא הוערך במחקר זה. במחקר זה cystatin, C היה כייל והשתמשו במשוואת CAPA התואמת. זה לא נעשה בעבר במחקרים עם חולים עם מסת שריר נמוכה. מעניין לציין שבאוכלוסיה זו, משוואה משולבת המבוססת על הערך הממוצע של הערכות מבוססות קריאטינין וציסטטין C לא הייתה מדויקת ומדויקת יותר מאומדן המבוסס על ציסטטין C; משהו שהוכח באוכלוסיות אחרות [30]. הסבר סביר לממצא זה הוא הערכת יתר של תפקוד הכליות עבור הערכות מבוססות קריאטינין וציסטטין C כאחד. מבין המשוואות המבוססות על קריאטינין שהוערכו, ל-MDRD היה הדיוק הטוב ביותר בחולים עם תפקוד כליות מופחת, הן עבור P30 ובמידה פחותה גם ב-P10. MDRD היא כיום המשוואה הנפוצה ביותר המבוססת על קריאטינין בנבדקים עם תפקוד כליות מופחת.

עם זאת, יש לפרש את ממצאי המחקר שלנו לאור יתרונותיו ומגבלותיו. החוזקות כוללות שאוכלוסיית המחקר גדולה יותר מאשר במחקרים מקבילים קודמים, המדידות של קריאטינין וציסטטין C בסרום נעשו באמצעות מבחני סטנדרטיים ומכוילים, ודגימות הדם המנותחות נלקחו בו-זמנית עם מדידות פינוי האיוהקסול. עם זאת, יש גם כמה מגבלות. האחת היא שאיגדנו חולים עם מחלות נוירו-שריר ראשוניות שונות שאולי היו להם מאפייני מחלה שונים, וכי מ-418 החולים הראשוניים שזוהו במרפאת החוץ.תפקוד כליותהושג רק ב-145 מקרים בCKDבשלב I-Ia, לפיכך מעטים מהמשתתפים סבלו מאי ספיקת כליות חמורה או מחלה נוירו-שרירית מתקדמת עם מסת שריר נמוכה מאוד. לכן יש להעריך עוד יותר את יכולת ההכללה לכל החולים עם מסת שריר מופחתת. הכיול של תפקוד הכליות הנמדד והמוערך על ידי BSA הוטל בספק בחולים עם הרכב גוף שונה, כלומר אינדקס מסת גוף נמוך וגבוה, עם זאת, דאגה זו אינה ספציפית למחקר זה [40,43] אך בכל זאת, ניסינו לטפל בבעיה זו על ידי חישוב מדדים ואומדנים צמודים ולא צמודים.

מגבלה נוספת וחשש פוטנציאלי הם שפינוי פלזמה של iohexol המשמש למדידת תפקוד הכליות במחקר זה לא אושר באופן ספציפי בחולים עם מחלה נוירו-שרירית ראשונית או באוכלוסיות אחרות עם אינדקס מסת גוף נמוך ומסת שריר מופחתת, כלומר. סרקופניה, אך ישנם מחקרים נמשכים להערכת עניין זה (תקשורת אישית).

הסבר פוטנציאלי נוסף לחלק מהתוצאות במחקר זה עשוי אם כן להיות שגם משוואת MDRD וגם משוואת CKD-EPI פותחו באמצעות פינוי שתן של iothalamate כמדידה של תפקוד הכליות; GFR. זה בניגוד למחקר שלנו אבל גם בפיתוח האומדן מבוסס ציסטטין C באמצעות CAPA שבו נעשה שימוש בפינוי פלזמה של iohexol. מאמר שנערך לאחרונה הראה שייתכן שיש הבדל של כ-15 אחוזים בין פינוי השתן לשני הנותבים [44]. מאחר שפינוי פלזמה נחשב לגדול מפינוי שתן, פינוי פלזמה עבור iohexol עשוי להיות נמוך ב-5-10 אחוזים מאשר פינוי שתן עבור iothalamate, לכן יש לקחת זאת בחשבון.

כמו כן, יש להדגיש כי מקדם המתאם של פירסון אינו לוקח בחשבון הבדלים כלשהם בערכים בין קבוצות השווות ולכן המתאם יכול להיות די טוב גם כאשר ערכי eGFR שונים מערכי הפינוי הנמדדים פי שניים או יותר. כדי להסביר את ההבדל בין הסכמה למתאם חשוב אפוא לתאר הטיה ואת גבולות ההסכמה באמצעות דיאגרמות בלנד-אלטמן.

לסיכום, הממצאים שלנו מצביעים על כך שהערכה מבוססת ציסטטין C של תפקוד הכליות עשויה להיות מדויקת יותר בחולים עם מחלה נוירו-שרירית ראשונית ומסת שריר נמוכה. עם זאת, למרות שהוא מספק דיוק טוב יותר, הוא משתנה בטווח רחב ולכן לא אמור להיחשב טוב מספיק לשימוש בחולים שבהם יש צורך בדיוק טוב יותר, למשל כאשר ניתנים חומרי ניגוד ותרופות שעלולות להיות רעילות.

ממצא חשוב נוסף הוא שגם משוואות המבוססות על קריאטינין וגם על ציסטטין C העלו הערכת יתר של תפקוד הכליות באופן שיטתי, במיוחד בחולים עם תפקוד כליות מופחת. זה רלוונטי מבחינה קלינית, שכן איתור ואבחון חולים עם תפקוד כליות מופחת חשוב ביותר שכן הם נמצאים בסיכון לפתח סיבוכים מטבוליים משניים ו/או מחלת כליות סופנית, והפחתת תפקוד הכליות עשויה להשפיע על מינון התרופה. מחקרים נוספים נחוצים הן כדי לאמת טכניקות המשמשות כיום למדידת תפקוד כליות בחולים עם אינדקס מסת גוף נמוך ומסת שריר מופחתת והן כדי להעריך אסטרטגיות אבחון להערכת תפקוד הכליות בחולים עם מסת שריר מופחתת והרכב גוף שונה.