חלק Ⅰ: הפתולוגיה של ביוסינתזה של אלדוסטרון ופעולתו

תַקצִיר

אלדוסטרון ממלא תפקיד מפתח במערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון לשמירה על נפח נוזלים והומיאוסטזיס של חילוף החומרים האלקטרוליטים. פעולתו של אלדוסטרון מתווכת על ידי הקולטן המינרלוקורטיקואיד ו-11 -הידרוקסיסטרואיד דהידרוגנאז מסוג 2 (11 -HSD2). פעולתו המוגזמת עלולה לגרום לנזק לרקמות באיברי המטרה, כגון פיברוזיס שריר הלב וכלי הדם, בנוסף למחלת כליות כרונית, ישירות. פעולת אלדוסטרון מוגזמת דווחה גם כקשורה לחוסר איזון של חילוף החומרים האלקטרוליטים במחלות מעי דלקתיות והתפתחות של מחלות ריאות. אלדוסטרוניזם מסווג בתחילה כראשוני ומשני. אלדוסטרוניזם ראשוני שכיח יותר וידוע כמוביל ליתר לחץ דם משני ולנזק קרדיווסקולרי לאחר מכן. אלדוסטרוניזם ראשוני מחולק גם הוא לתת-סוגים שונים, כאשר אדנומות המייצרות אלדוסטרון הן הנפוצות ביותר ומהוות את רוב האלדוסטרוניזם הראשוני החד-צדדי. אלדוסטרוניזם דו-צדדי נשלט על ידי היפרפלזיה מפוזרת לייצור אלדוסטרון וגושים קטנים המייצרים אלדוסטרון או גושים כתתי-הסוגים העיקריים. כל הנגעים המייצרים אלדוסטרון אלו דווחו כבעלי מוטציות סומטיות כולל KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 ו-ATP2B3, אשר כולן קשורות לייצור אלדוסטרון מוגזם. בין המוטציות לעיל, מוטציות סומטיות ב-KCNJ5 שכיחות ביותר באדנומות המייצרות אלדוסטרון והן מורכבות לרוב מתאי שקופים עם ביטוי שופע של אלדוסטרון סינתאז. לעומת זאת, מוטציות של cacna1d בגושים המייצרים אלדוסטרון או גושים המייצרים אלדוסטרון נמצאות לעיתים קרובות לא רק בחולים עם היפראלדוסטרוניזם ראשוני אלא גם באזור הגלומרולרי של בלוטות יותרת הכליה הרגילות, מה שעלול להוביל בסופו של דבר לייצור אלדוסטרון אוטונומי וכתוצאה מכך ראשוני תקין או לכאורה. היפראלדוסטרוניזם, אך פרטיו אינם ברורים.

מילות מפתח

אלדוסטרון; 11 -hydroxysteroid dehydrogenase; קולטן מינרלוקורטיקואידים; פָּתוֹלוֹגִיָה; אלדוסטרוניזם ראשוני;תמצית Cistanche.

לחץ כאן לקנייהתוספי Cistanche

מבוא

אלדוסטרון הוא מרכיב מפתח של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS), שומר על הומאוסטזיס של נפח הנוזל וחילוף החומרים של אלקטרוליטים (Laragh et al. 1972, Laragh and Sealey 2011, Patel et al. 2017), ומיוצר באדרנל. אזור גלומרולרי (ZG) של הקורטקס. אלדוסטרון יכול להיקשר לקולטן המינרלוקורטיקואידים (MR) ולווסת את הספיגה מחדש של מים, נתרן ואשלגן (Booth et al. 2002; Nakamura et al. 2016; Seccia et al. 2018). עם זאת, MR יכול להיות מופעל לא רק על ידי מינרלוקורטיקואידים כגון אלדוסטרון אלא גם על ידי גלוקוקורטיקואידים, כולל קורטיזול וקורטיקוסטרון, מכיוון שיש להם זיקה מחייבת דומה ל-MR (Krozowski and Funder 1983; Arriza et al. 1987; Sheppard and Funder 1987). לפיכך, 11 -hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (11 -HSD2) ממלא תפקיד מפתח בהענקת סגוליות מינרלוקורטיקואיד באמצעות פירוק במקום של קורטיזול או המרה של קורטיזול לקורטיזון, ולאנזים זה יש זיקה קטנה ל-MR ו כפי שדווח על ידי הקבוצה שלנו, מתמקם יחד עם MR כמעט בכל הרקמות האנושיות (Edwards et al. 1988; Funder et al. 1988; Hirasawa et al. 1997,1999,2000; Stewart et al. 1987; Suzuki et al. 1998; Takahashi et al. 1998). בנוסף, דווח כי אלדוסטרון משפיע על תפקודם של איברים רבים מלבד הכליה, כולל רקמת לב, שריר חלק של כלי הדם, המעי הגס, בלוטות הדמעות, בלוטות הזיעה ואפיתל הסימפונות, ויש לו השפעות מזיקות או מפצות על האיברים הנ"ל. .

ייצור יתר אוטונומי של אלדוסטרון או אלדוסטרוניזם ראשוני (PA) מקושר בדרך כלל למוטציות סומטיות בגנים כולל תת-משפחה של תעלת מיישר פנימית של אשלגן J חבר 5 (KCNJ5), תת-יחידת ערוץ תלוית מתח סידן 1D (CACNA1D), ATPase Na plus /K פלוס תת-יחידת תחבורה. 1 (ATP1A1), וממברנת הפלזמה של ATPase Ca2 בתוספת תחבורה 3 (ATP2B3) קשורות (Zennaro et al., 2017). יתר על כן, מוטציות סומטיות אלו מתגלות לעיתים קרובות באדנומות המייצרות אלדוסטרון חד צדדיות או דו צדדיות (APA), מיקרוספירות מייצרות אלדוסטרון (APM) וגושים מייצרי אלדוסטרון (APN), כל אלו עלולים לגרום ללחץ דם תקין או ל-PA בעל משמעות קלינית. , למרות שפרטיהם נותרו לא ידועים. לכן, חשוב להדגיש את הנקודות הבאות בשלב זה; 1. אלדוסטרון פועל במגוון רחב של רקמות וממלא תפקיד מפתח בפתולוגיה שלהן; ו-2. PA הוא מצב שכיח שיש לאתרו ולטפל בו בשלב קליני מוקדם כדי להימנע מנזק לאיבר מיידי וסורר שלו. לכן, מאמר זה מספק סקירה של הפתופיזיולוגיה של ביוסינתזה של אלדוסטרון ותפקידה, כמו גם הפתולוגיה של PA.

התפקיד הפיזיולוגי של אלדוסטרון במערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS)

RAAS ממלא תפקיד מפתח בוויסות הנפח החוץ-תאי, איזון נתרן-אשלגן וטונוס מערכת כלי הדם במצב הפיזיולוגי האנושי. השלב הראשון ב-RAAS הוא סינתזה של אנגיוטנסין בכבד. אנגיוטנסינוגן הופך לאחר מכן לאנגיוטנסין (Ang) I על ידי הפעלה של רנין, המוסדר על ידי קולטני לחץ כליות והובלת נתרן כלוריד (NaCl) במנגנון הגלומרולרי הגלומרולרי אל המקולה הצפופה. לפיכך, שינויים בלחץ הדם ובאיזון האלקטרוליטים עלולים להוביל לייצור רנין מוגבר, ולזרז עוד יותר את ההמרה של אנגיוטנינוגן ל-Ang I כשלב מגביל קצב במערכת. Ang I מומר לאחר מכן ל-Ang II באמצעות אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE), ו-ACE משתחרר באופן נרחב מתאי אנדותל או תאים אחרים. דווח כי ACE-2 ממיר Ang II לאיזופורמה אחרת של הפפטיד RAAS Ang-(1- 7), אשר מחליש את Ang II ונחשב כתוצר פירוק של Ang II. Ang II נקשר לקולטן אנגיוטנסין II סוג 1 (AT1R) ב-ZG של האדרנוקורטיקל, מה שמוביל לאחר מכן להקלה על הביוסינתזה של אלדוסטרון. AT2R נחשב כאיזופורם נוסף שנוגד את AT1R להורדת לחץ הדם. לפיכך, עליית אלדוסטרון מגורה ב-AT1R היא הגורם הדומיננטי האולטימטיבי ב-RAAS, התורם לוויסות המערכתי של נפח הנתרן והנוזל, כמו גם להפרשת אשלגן כלייתית. אלדוסטרון נקשר גם לקולטן המינרלוקורטיקואידים (MR) ומגביר את הפעילות של תעלות Na plus tubulointerstitial (ENaC), תעלות tubulointerstitial K plus, וממברנת פלזמה Na plus /K plus -ATPase. בנוסף, מים עוקבים אחר התנועה בין התאים של Na plus ושומרים על איזון נפח נוזלי הגוף.

הרבה סיסטאנצ'ה

ביוסינתזה של אלדוסטרון באדרנוקורטיקלי ZG

ב-ZG של האדרנוקורטיקל, קישור Ang II ל-AT1R מלווה בייצור של אינוזיטול 1,4,5-trisphosphate (IP3) ודיאקילגליצרול (DAG) בעקבות הפעלת פוספוליפאז C (PLC) ספציפית לאינוזיטול. IP3 מופעל מוביל לעלייה חולפת ברמות הסידן התוך-תאי, אשר בתורו מפעיל חלבון קינאז תלוי סידן/קלמודולין (CaMK) ובסופו של דבר מקדם את הביטוי של ביו-סינתזה של אלדוסטרון ב-ZG תקין של יותרת הכליה על ידי הפעלת CAMP response element binding (CREB). שני הגורמים הללו מגבירים את הפעלת Ca ו-DAG הציטופלזמית של חלבון קינאז C (PKC), הפועל על חלבון קינאז D (PKD) כדי להפעיל את CREB כדי לעורר שעתוק של חלבון רגולטורי חריף (StAR), אשר בתורו מגביר את רמות הביטוי של CYP11B2 (איור 1).

בדומה לקורטיקוסטרואידים אחרים, הכולסטרול הוא מבשר לאלדוסטרון ובהמשך הופך לפרגננולון (CYP11A1) עם הפעלה על ידי מחשוף שרשרת צד ציטוכרום P450. לאחר מכן, פרגננולון מומר לפרוגסטרון על ידי 3 -הידרוגנזיס הידרוקסיסטרואיד (3 - HSD). 21-הידרוקסילאז (CYP21A2) מזרז את ההמרה של פרוגסטרון לדאוקסיקורטיקוסטרון ואלדוסטרון סינתאז (CYP11B2) מזרז לבסוף את ההמרה שלו לאלדוסטרון. מצד שני, קורטיזול מיוצר בזונה פוסקולטה (ZF) באמצעות מפל של אנזימים שונים המייצרים הורמונים המעוררים על ידי הורמון אדרנוקורטיקוטרופי (ACTH). האנזימים המעורבים בהמרה של כולסטרול ל-11-deoxycortisol כוללים CYP11A1, 17- -hydroxylase/17,20 lyase (CYP17A1) ו-HSD3B. קורטיזול עובר סינתזה ביולוגית בסופו של דבר תחת הפעלה של 11 -הידרוקסילאז (CYP11B1) (איור 1).

נגעים תקינים בבלוטת יותרת הכליה המייצרים אלדוסטרון

לאחרונה הוכחנו שברוב המוחלט של יותרת הכליה האנושית הרגילה, אלדוסטרון לא בהכרח מיוצר באופן דיפוזי, אלא ב-ZG בצורה של מיקרונודולים מייצרי אלדוסטרון (APMs), שנודעו בעבר כאשכולות תאים מייצרי אלדוסטרון (APCC). מוגדרים כתאי ZG חיוביים ל-CYP11B2- מתחת למעטפת יותרת הכליה, שבדרך כלל הם בקוטר המרבי של פחות מ-10 מ"מ, וניתן לזהותם רק על ידי לא CYP11B1 או CYP17A1 אימונראקטיביות הקיימת ב-APMs אלה. בניגוד ל-CYP11B2 שתואר לעיל, אנזימים סטרואידוגניים מרכזיים, כולל CYP17A1 ו-CYP11B1, מתבטאים באופן נרחב בזונה פאסיקולאטה רגילה (ZF). יתר על כן, לאחרונה דיווחנו שמספר ה-APMs ב-ZG רגיל עולה עם הגיל. עם זאת, ככל שמספר ה-APM גדל, המספר הכולל של אזורים חיוביים ל-CYP11B2- ב-APM הראה גם מתאם שלילי משמעותי עם הגיל. ביחד, תוצאות אלו מצביעות על כך ש-APMs בלתי תלויים ב-RAAS עם ייצור אלדוסטרון אוטונומי יותר ופחות פיזיולוגי נחשבים קשורים להזדקנות, בעוד שייצור אלדוסטרון נקודתי או מקומי ב-ZG יכול להיחשב גם כמייצג שינויים בהזדקנות בקליפת האדרנל. נדון בנושאים אלו בהמשך מאמר זה.

Cistanche סטנדרטי

11 -Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 2 (11 -HSD2)

11 -HSD תיווך פעולות אלדוסטרון ברקמות אנושיות

כפי שהוזכר לעיל, אלדוסטרון פועל על ידי קשירה ל-MR בכליות, במעי הגס, בבלוטות הרוק ובאיברים אחרים. עם זאת, תוצאות מחקרים מוקדמים במבחנה מצביעות על כך שגם ל-MR יש את אותה זיקה לגלוקוקורטיקואידים (למשל, קורטיזול וקורטיקוסטרון). לכן, מפתה לשער שבתנאים פיזיולוגיים שבהם הקורטיזול בסרום גבוה בהרבה מאלדוסטרון, MR יכול להיות תפוס ברציפות על ידי קורטיזול וסביר להניח שהשפעות ספציפיות לאלדסטרון יתרחשו בבני אדם. עם זאת, ממצאים שדווחו לאחר מכן מראים כי MR מופעל באופן סלקטיבי על ידי רמות פיקומולריות של אלדוסטרון ביחידת הכליה הדיסטלית in vivo, אך לא על ידי רמות ננומולריות גבוהות יותר של קורטיזול. לפיכך, ההבדלים באפיניות הקישור של אלדוסטרון וקורטיזול למחקרי MR in vivo ו-in vitro מספקים שאלות מעניינות אך תמוהות לגבי מנגנון הפעולה של אלדוסטרון. מספר השערות מעניינות הוצעו היסטורית כדי להסביר את הפער הגדול בין הממצאים במבחנה הנזכרים לעיל ובממצאים in vivo. לדוגמה, אלדוסטרון הוצע לחצות את ממברנות התא בצורה ספציפית יותר מקורטיזול, או אולי קיים מנגנון לא ידוע כדי לשנות את הריכוזים התוך-תאיים של שני ההורמונים (אלדוסטרון וקורטיזול). אי התאמה די מסתורית זו נפתרה לבסוף על ידי מחקרים קליניים מפורטים של מחלות נדירות. היעדר המרה מקורטיזול לקורטיזון דווח בספרות הקלינית. הפרעה גנטית נדירה זו, הידועה גם כתסמונת עודף מינרלוקורטיקואידים לכאורה, דווחה בילדים שהפגינו יתר לחץ דם ניכר, שימור נתרן, איבוד אשלגן ודיכוי פעילות רנין בפלזמה למרות רמות מינרלוקורטיקואידים בלתי ניתנות לזיהוי. הניתוח שלאחר מכן גילה שקורטיזול עצמו פועל כמינרליקורטיקואיד בחולים אלה. לאחר מכן, דווח כי עיכוב דקסמתזון של קורטיזול אנדוגני הפך תסמינים שונים עקב מנת יתר של מינרלוקורטיקואידים, ותסמינים אלו התאוששו גם לאחר הפסקת הטיפול בדקסמתזון. המנגנון המסתורי של הפרעה גנטית נדירה אך ייחודית זו הובהר לבסוף בסוף שנות ה-80 על ידי מחקר הפעילות של 11 -הידרוגנזיס הידרוקסיסטרואיד (11 -HSD) ומצבו של אנזים זה, זיקה בלתי קשורה ל-MR באלדוסטרון שונים רקמות המטרה מגדירות את הספציפיות של אלדוסטרון in vivo. בכליה, HSD 11 -מזרז קורטיזול וקורטיקוסטרון לקורטיזון ו11 -דהידרוקורטיזון, בהתאמה, שלשניהם אין יכולת קשירה ל-MR. רק אלדוסטרון, שאינו מזורז על ידי 11 -HSD, יכול לקשור ל-MR ובסופו של דבר לייצר סגוליות הורמון ברקמות היעד in vivo.

האיזוזים של 11 -HSD: סוג 1 וסוג 2

עם זאת, עם הגילוי של תפקיד פוטנציאלי לאנזים 11 -HSD בפעולה מינרלוקורטיקואידית, דווחו גם ממצאים סותרים או לא עקביים. לדוגמה, 11 -HSD מתבטא בדרך כלל בכבד, אך בכבד עצמו אין MR באף אחד מסוגי התא. בנוסף, 11 -HSD לא בהכרח מתמקם יחד עם MR ביחידה הכלייתית הדיסטלית. התוצאות שלמעלה מצביעות על כך ש-11 -HSD עשוי להתקיים כאיזוזימה. מחקרי המשך חשפו גם את קיומו של איזוזימה או איזופורם חדש בשם 11 hsd type 2 (11 - HSD2) בנוסף לצורה המקורית, 11 hsd type 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 יכול לבצע חילוף חומרים של קורטיזול לקורטיזון ולעולם לא יכול להתחרות בקשר של מר לאלדסטרון ומעלה 11 - HSD1 יכול להשבית את ההמרה של קורטיזול לקורטיזול פעיל. 11 - HSD1 מופץ באופן נרחב ברקמות אנושיות, כגון הכבד, מערכת כלי הדם, רקמת השומן, השחלות, האשכים והמוח. לאחר מכן, השתמשנו באימונוהיסטוכימיה כפולה ו/או בניתוח אימונוהיסטוכימי תוך שימוש בסדרה של קטעי רקמת מראה כדי להדגים ש11 -HSD2 מתמקם באופן ספציפי עם MR כמעט בכל רקמות היעד של אלדוסטרון, כולל כליות, רקמות לב, שריר חלק של כלי הדם, המעי הגס, בלוטת הדמעות, בלוטת הזיעה, אפיתל הסימפונות ורקמות אחרות. לאחר מכן הוכחנו ש-11 -HSD2 ממלא תפקיד מפתח לא רק בפעולות הפיזיולוגיות והפתופיזיולוגיות של אלדוסטרון באיברים אנושיים אלה. בסעיפים הבאים, נדון עוד בתפקיד הפתופיזיולוגי של הרגולציה המקומית המאוד מעניינת הזו של אלדוסטרון.

ההשפעות של הטבות Cistanche

הפתולוגיה של פעולות אלדוסטרון

פעולות אלדוסטרון במחלות מעי דלקתיות

אלדוסטרון יכול לווסת את ספיגה מחדש של Na plus על ידי קשירה ל-MR בתאי אפיתל המעי הגס. בנוסף, דווח כי מחלת מעי דלקתית (IBD) כולל קוליטיס כיבית או מחלת קרוהן מלווה בפגיעה בספיגה של Na אפיתל פלוס. קוליטיס כיבית מאופיינת במחלה דלקתית של הרירית השטחית מהחלחולת ועד המעי הגס, אם כי חריגים רבים דווחו באופן מתמשך. מצד שני, מחלת קרוהן מוגדרת כדלקת טרנס-מורלית שעלולה להשפיע על כל חלק של מערכת העיכול מהפה ועד לפי הטבעת, לאו דווקא באופן רציף). הממצאים לעיל מצביעים על כך שאלדוסטרון עשוי להיות מעורב ב-IBD, במיוחד ביחס לשלשולים חמורים מבחינה קלינית, בהתחשב בחשיבותו של אלדוסטרון בוויסות תפקוד מערכת העיכול. אישרנו את הביטוי של 11 -HSD2 ברירית המעי הגס הרגילה, קוליטיס כיבית ומחלת קרוהן. ברירית המעי הגס רגילה, זוהה שיפוע ברור של 11 -ביטוי HSD2 באפיתל המעי הגס ובקריפטת המעי הגס, כלומר דיפוזיה בולטת יותר אל פני הרירית. עם זאת, 11 -HSD2 היה מופחת או אפילו נעדר בתאי אפיתל פני השטח המקיפים נגעים כיביים חמורים בקוליטיס כיבית. בנוסף, גם רמות החלבון וגם ה-mRNA של 11 -HSD2 לא באו לידי ביטוי או הופחתו בקוליטיס כיבית בהשוואה לתאי אפיתל המעי הגס הסמוכים לרירית לא דלקתית. חשיבות מיוחדת, גם לא היה הבדל משמעותי בביטוי HSD2 בין מטופלים עם קוליטיס כיבית שקיבלו קורטיקוסטרואידים לפני ניתוח לבין אלו שלא קיבלו. ממצא מעניין זה מצביע על כך שלטיפול בגלוקוקורטיקואידים בחולים עם קוליטיס כיבית יש השפעה מועטה על הביטוי של 11 -HSD2 בתאי אפיתל המעי הגס. הפחתה של 11 -ביטוי HSD2 בקוליטיס כיבית דווחה גם כמתווכת על ידי ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל גורם נמק גידול (TNF)- ואינטרלוקין (IL)-1, באמצעות מחקרים חוץ גופיים ו דגמי עכברים. לסיכום, תאים דלקתיים של קוליטיס כיבית יכולים לתווך את הביטוי של 11 -HSD2 דרך מסלולי תעתוק ותרגומים כאחד, מה שמוביל לספיגה לא תקינה של מים ו-Na plus בחולים, וכתוצאה מכך לשלשול משמעותי מבחינה קלינית. הממצאים לעיל שופכים אור חדש על הפתופיזיולוגיה של חולים עם קוליטיס כיבית.

לחץ כאן כדי לקרוא את החלק הנותר