תַקצִיר

רקע: פוספטאזות דואליות ספציפיות (DUSPs) שייכים למשפחה של חלבון טירוזין פוספטזות המדגישות זריחה של סרין/תרונין וטירוזין. בעשורים האחרונים, DUSPs היו מעורבים בפעילויות פיזיולוגיות ופתולוגיות שונות. בנוסף לקינאזות חלבון המופעלות על ידי מיטוגן (MAPKs) כמצעים עיקריים, ניתן לבצע דה-פוספורילציה של חלבונים אחרים ולא חלבונים על ידי DUSPs. ויסות חריג של DUSPs נמצא במגוון מחלות כולל סרטן, הפרעות נוירולוגיות ומחלות כליות, מה שמצביע על מעורבות של DUSPs בפתוגנזה של המחלה.

תקציר: מאמר זה סוקר את המאפיינים הכלליים של DUSPs ואת התקדמות המחקר בתחום מחלות הכליה, לרבות נפרופתיה סוכרתית, נפרופתיה יתר לחץ דם, מחלת כליות כרונית, פגיעה כלייתית חריפה וזאבת נפריטיס. מכיוון שהתפקיד הביוכימי העיקרי של DUSPs הוא דה-פוספורילציה של פעילות MAPK, DUSPs מופחתים נמצאים במודלים של מחלות כליות, בעוד שביטוי מאולץ של DUSPs הופך את ביטויי המחלה, אשר אושר על ידי מודלים מהונדסים או נוקאאוט.

מילות מפתח: פוספטאזות דו-ספציפיות ; דפוספורילאט; קינאזות חלבון המופעלות על ידי מיטוגן; מחלות כליות;תוספי Cistanche

לחץ כאן כדי לקבלתוסף כליות-Cistanche צינורי

מבוא

זרחון הפיך של חלבון, אמצעי חשוב לשינוי פוסט-תרגום, מסדיר את הפעילות הביולוגית ומעורב בתהליכים פיזיופתולוגיים שונים באוקריוטים. ההומאוסטזיס התוך-תאי של זרחון חלבון נשמר על ידי קינאזות חלבון ופוספטאזות חלבון מסוימות, בהתאם לסביבה התוך-תאית והחוץ-תאית. לאוקריוטות יש מגוון של קינאזות חלבון שתפקידן לזרחן מצעי חלבון בשאריות חומצות אמינו ספציפיות. אחת הקינאזות הידועות ביותר היא מפל חלבון קינאז (MAPK) המופעל על ידי מיטוגן, המורכב ממערך ליניארי של שלוש קינאזות. בנוסף, פוספטזות חלבון רבות מנטרלות זו את זו עם קינאזות. בהתבסס על קווי דמיון מבניים והמצעים שלהם, ניתן לסווג פוספטאזות חלבון כפוספטאזות סרין/תרונין (למשל, PP2A) וחלבון טיר פוספטאזות (למשל, PTP-SL [1]). בין PTPs, פוספטאזות דו-ספציפיות (DUSPs) משכו את תשומת הלב של החוקרים, ותפקידיהם ומנגנוניהם במודלים שונים של מחלות נחקרו בהרחבה [2].

DUSPs ידועים גם כ-MAPK-specific phosphatases (MKPs), והחבר הראשון, DUSP1/MKP1, התגלה ב-1992 [3]. כפי שהשם מרמז, ל-DUSPs יש את הפעילות הביולוגית של פוספטאזות סרין/תרונין ופוספטאזות טיר. עם זאת, הפעילות הקטליטית שלהם עבור Tyr phosphatase חזקה בהרבה מזו של Ser/Thr phosphatase. לכן, DUSP נכלל במשפחת העל של PTP. בשנים האחרונות, עם התקדמות המחקר על DUSPs, הוכר עוד יותר התפקיד הרגולטורי הקפדני של זרחן הפיך תאי, המספק רעיונות חדשים לפיתוח, התקדמות ומניעה של מחלות כמו סרטן, מחלות מערכת החיסון ונוירולוגיות. מחלות [4,5]. בסקירה זו, נתמקד בתפקודים של DUSPs במחלות כליה.

סיווג ותפקודים של DUSPs

מבחינה מבנית, התחום המבני הקטליטי של DUSPs מכיל מוטיב משומר HCxxGxxR [6]. בהתבסס על מבנה, פעילות קטליטית ומצע, ניתן לחלק את DUSPs לתתי הקבוצות הבאות: (i) MAPKs; (ii) DUSPs לא טיפוסיים; (iii) פוספטאזות ופוספטאזות חלבון הומולוגיות לטנסין; (iv) מחזור חלוקת תאים 14 פוספטאזות (CDC14s); (v) אלסטין פוספטאזות ו-(vi) פוספטאזות של הכבד המתחדש. בין תת הקבוצות הללו, לחברי 2 תת הקבוצות הראשונות יש סגוליות כפולה לתפקודי טירוזין ותריונין פוספטאז. לכן, חברים אלה נחשבים DUSPS קונבנציונליים (טבלה 1) ויידונו בסעיף הבא

חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן

מסלול ה-MAPK מווסת תהליכים תאיים רבים, כולל התפשטות תאים, התמיינות, הגירה, הישרדות ואפופטוזיס. איתות MAPK חריג קשור למחלות אנושיות רבות [7,8]. מסלול MAPK יכול להיות מופעל על ידי מגוון גירויים, קינאזות ואנזימים אחרים. איתות MAPK מכיל 3-מפל שכבה כולל MAP kinase), MAP kinase ו-MAPK. ישנם שלושה מסלולי MAPK עיקריים, קינאזות מווסתות חוץ-תאיות 1 ו-2 (ERK1/2), ו-c- Jun - N-terminal kinases (מסלול MAPKs מוסדר שלילי על ידי MKPs, אשר דה-פוספורילטים מצעי MAPK פעילים. עד כה, אין ניסויים קליניים של מעכבי MAPK או תרופות קשורות לטיפול במחלות אנושיות עקב אי ודאות ביעילות או נוכחות של תופעות לוואי אפשריות. בהתבסס על תוצאות מחקרי מעכבי MAPK נוכחיים, טיפולים קליניים המכוונים למולקולות במעלה הזרם של מסלול MAPK טובים בהרבה מאשר אלה המכוונים למולקולות במורד הזרם. לכן, ל-MPK יש יישומים פוטנציאליים ברפואה תרגום.

משפחת MPK מונה 10 חברים. כל איבר מורכב מתחום מבני MAPK מחייב (MKB) ותחום קטליטי DUSP שמור מ-c-terminal. מוטיב האינטראקציה של קינאז של התחום המבני של MKB קובע את הספציפיות של האנזים באמצעות אינטראקציות עגינה עם MAPK [9]. יש לציין, גם MAPK מזורחנים וגם לא-מזרחנים יכולים להיקשר ל-MPKs [10]. עם הקישור ל-MAPK, הקונפורמציה של חלבון MPKs משתנה, מה שמגביר את הפעילות הקטליטית של MKPs.

לפי התפלגות הסלולרית של חברי MPK, ניתן לחלק אותם לשלוש תת-קבוצות: (1) MPKs גרעיניים, כולל DUSP1/MKP1, DUSP2, DUSP4/MKP2 ו-DUSP5; (2) MPKs ציטופלזמיים, כולל DUSP6/MKP3, DUSP7, DUSP9/MKP4; (3) MPKs גרעיניים וציטופלזמיים, כולל DUSP8, DUSP10/MKP5 ו-DUSP16/MKP7. למרות ש-MPKs אלה דווחו כדפוספורילציה של MAPKs, המצעים של MPKs לא הוגדרו במדויק. העדפת המצע של MPKs קשורה לאופי אתר הקישור וסוג התא וכן לחלבוני הפיגום של MAPKs [11].

ציסטאנצ'י צמחים

DUSPs לא טיפוסיים

DUSP לא טיפוסי דומה מבחינה מבנית ל-MPK. חלבונים אלו בדרך כלל קטנים יותר מ-MPK. DUSPs לא טיפוסיים מכילים את התחום הקטליטי של DSP אך חסרים את התחום המבני MKB n-terminal. בנוסף, חלק מהחברים מכילים תחומים מבניים CH2, תחומים מבניים קושרים לפחמימות ואזורים עשירים בארגינין או פרולין. ברקמות יונקים, ישנם כ-20 חברים של DUSP3, DUSP11, DUSP12, DUSP13, DUSP14, DUSP15, DUSP18, DUSP19, DUSP21, DUSP22, DUSP23, DUSP26, DUSP27, DUSP28ylasphan. וחלבונים בעלי אינטראקציה של 5' -פוספטאז, סרין/תראונין/טירוזין. עם זאת, על פי ניתוח פילוגנטי [12], DUSPs לא טיפוסיים אלה נגזרים מאב קדמון משותף.

מכיוון ש-DUSPs לא טיפוסיים חסרים את התחום המבני ה-MKB הספציפי של MKPs, המצעים המדויקים שלהם נותרים לא ברורים. בין חברי DUSP לא טיפוסיים אלה, דווח כי DUSP14/MKP6 ו-DUSP26/MKP8 נקשרים ל-MAPKs ומווסתים מסלולי איתות. בנוסף ל-MAKPs, DUSPs לא טיפוסיים יכולים לפעול גם על מצעי חלבון מזרחנים אחרים. בנוסף, הם יכולים לבצע דה-פוספורילציה של מצעים שאינם חלבונים, כגון RNA או שומנים. לדוגמה, ל-DUSP11 יש פעילות פוספטאז פנימית, ופעילות ה-mRNA triphosphatase שלו גדולה מזו של חלבון פוספטאזות [13]. בנוסף, DUSPs לא טיפוסיים יכולים לפעול כחלבוני פיגום ולהקל על האינטראקציה של חלבוני איתות [14]. לפיכך, ל-DUSPs לא טיפוסיים יש מגוון רחב של סגוליות מצע ותפקודים פיזיולוגיים מרובים.

ביטוי וויסות של DUSPs בכליות

המרכיבים התאיים העיקריים של הכליה כוללים תאי אפיתל צינוריים, תאי תילקואיד, פודוציטים ותאי אינטרסטיציאליים, אשר נחקרים לרוב במודלים של מחלת כליות. בגלומרולוס, המרכיב העיקרי הוא תאי ה-thylakoid, המהווים כ-{0}} אחוזים מכלל התאים [15]. DUSPs מתבטאים ברמות שונות בסוגים שונים של תאי כליה. תאי אפיתל צינורי כליה הם סוג התאים הנפוץ ביותר בכליה וגנים אלו, כולל DUSP1/MKP1, DUSP4/MKP2 ו-DUSP7, דווחו כבטאים בתאים צינוריים in vivo תחת מודלים שונים של מחלות כליה או בשורות תאים שהונצחו. כגון HK-2. בנוסף, DUSP1/MKP1 ו-DUSP10/MKP5 מתבטאים בתאי thylakoid של הכליה, ו-DUSP4/MKP2 ו-DUSP6/MKP3 באים לידי ביטוי בפודוציטים [16,17]. בנוסף, תאי כלי דם בכליה, כגון תאי שריר חלק של כלי דם (VSMCs), מבטאים גם DUSPs.

דווח כי DUSP1/MKP1 ו-DUSP5 מתבטאים ב- VSMC ועשויים למלא תפקיד במחלת כליות הקשורה ליתר לחץ דם. במיוחד, תאי חיסון תושבי הכליה כגון תאי t, תאי b ומונוציטים יכולים לבטא DUSPs [18,19]. למרות שהביטוי של חלק מחברי DUSPs נחשף והושווה תחת מודלים אלה של מחלה, ביטוי הגנים של רוב החברים אינו ידוע. יתר על כן, רמות הביטוי המדויקות של DUSPs אינן ידועות. לאחרונה, ריצוף של תא בודד הציע את האפשרות להשוות את רמות הביטוי של גנים בודדים. בהתבסס על נתוני אטלס חלבון אנושי, ניתן לסווג באופן שרירותי את רמות הביטוי של DUSPs לארבע קבוצות. dUSP23 שייך לקבוצת הביטוי הגבוה, DUSP1/MKP1, DUSP6/MKP3, DUSP3, DUSP11, DUSP15, DUSP24/serine/threonine/tyrosine interacting protein l1, protein tyrosine phosphatase mitochondrial 1 שייך לקבוצת הביטוי המתון. DUSP13, DUSP21 ו-DUSP27 אינם מתבטאים בכליה, והחברים משמאל שייכים לקבוצת בעלי הביטוי הנמוך. לכן, ביטוי הגנים של DUSPs צריך להיחקר עוד יותר, במיוחד במודלים של מחלות.

Cistanche סטנדרטי

ניתן לווסת ביטוי גנים ופעילות פוספטאז של DUSPs על ידי שעתוק גנים, ויסות טרנסלציוני, שינוי חלבון או יציבות חלבון. ביטוי חריג של DUSPs נמצא במודלים שונים שבהם הוויסות של DUSPs עשוי להתרחש ברמת התעתיק. לדוגמה, גם רמות חלבון DUSP1/MKP1 וגם רמות mRNA היו מווסתות ברקמת כליה סוכרתית [20]. באופן דומה, סוכרת וחשיפה גבוהה לגלוקוז הפחיתו את ביטוי DUSP4/MKP2 ברמת התעתיק בתאי כף הרגל והגלומרולי, מה שהביא לשיפור בפעילות p38 ו-JNK.

כצפוי, ניתן לווסת את השעתוק של DUSPs באמצעים אפיגנטיים כגון מתילציה של DNA, בנוסף לגורמי שעתוק חשובים אחרים. נכון לעכשיו, מתילציה של DNA מייצגת בדרך כלל סמן אפיגנטי שמדכא את ביטוי הגנים. היפר-מתילציה של אזור הפרומטור של DUSPs מובילה להפחתת ביטוי, אשר הוכח בסוגי תאים רבים. ביטוי מופחת משמעותית של DUSP1/MKP1 בשורות תאים סרטן שד וגידולי שד פולשניים נמצא קשור עם מתילציה של DNA על ידי ניתוח PCR ספציפי למתילציה, ומתילציה של פרוזטור DUSP1/MKP1 עשויה להיות סמן ביולוגי פוטנציאלי לגידולים ממאירים בשד [21] . באופן דומה, Tögel וחב' [22] מצאו כי DUSP5 היה מתילציה בסרטן המעי הגס עם CMP גבוה, אם כי השינוי האפיגנטי הזה כשלעצמו לא יכול להסביר את הביטוי המופחת של DUSP5 בתאי סרטן. בנוסף למתילציה של DNA, שינויים היסטונים מעורבים גם בוויסות של DUSPs. השינויים כוללים אצטילציה של היסטון, מתילציה וזרחון, וההשפעה על ביטוי גנים תלויה באופי השינויים ההיסטונים. לאחרונה, Hofmann et al. [23] הוכיח ש-CREM יכול לווסת את ביטוי DUSP4 בתאי T אפקטורים באמצעות אצטילציה היסטון מושרית של p300- במקדם DUSP4. במודל של מחלת כליות, Coit et al. [19] ניתחו שינויים במתילציה של DNA ברחבי הגנום בתאי CD4 פלוס T תמימים מחולי זאבת עם או בלי מעורבות כלייתית ובקרות בריאות ומצאו היפר-מתילציה של DUSP5. דה-מתילציה של DUSP5 עשויה להוביל למסלולי איתות ERK לקויים בתאי לופוס T. מחקרים אחרונים על הרגולציה האפיגנטית של DUSPs במחלת כליות אינם מפותחים יחסית. יש לתת יותר תשומת לב לתחום המחקר הזה.

בנוסף, ניתן לווסת את הביטוי של DUSPs ברמה שלאחר התמלול או התרגום. RNAs שאינם מקודדים ממלאים תפקיד חשוב בוויסות של DUSPs. רנ"א אלה, כגון מירנאים ו-RNAs ארוכי גדילים שאינם מקודדים (lncRNAs), יכולים לפעול ישירות או בעקיפין. בדרך כלל, miRNAs יכולים לפעול על ידי מיקוד ישיר של DUSP mRNA, לדוגמה, הוכח כי miR-107 ממקדת את 3 ' UTR של DUSP7 בתאי אנדותל [24], ו-DUSP4 הוא יעד במורד הזרם של miR-122-5 עמ' [25]. miRNAs אלה מביאים לתרגום מופחת של חלבוני DUSPs. שלא כמו miRNAs, lncRNA יכול לפעול בעקיפין על ידי קשירה ל-miRNAs או גיוס חלבונים אחרים. לאחרונה, נמצא כי lncRNA AZIN1 מוריד את miR- 513b-5p על ידי ספוג של miR- 513b-5p, אשר בתורו מכוון ל-DUSP11 ברקמות הגידול. מעניין יותר, מחקר אחר הראה ש-lncRNA CASC9 יכול לגייס היסטון מתילטרנספראז EZH2 כדי לווסת אפיגנטית את ביטוי DUSP1/MKP1. מחקרים אלה חשפו את המנגנונים של ויסות תרגום של DUSPs.

לבסוף, הוויסות של DUSPs יכול להתרחש גם ברמת החלבון. חלבוני DUSP יכולים להיות אצטילציה, פוספורילציה, מתילציה או Ubiquitinated. שינויים אלה יכולים להשפיע על פעילותם הביולוגית או על יציבות החלבון. ניתן למצוא רגולציה מפורטת של DUSPs ברמת החלבון בסקירות אחרות [28].

תמצית תוסף Cistanche

DUSPs במחלת כליות

תפקידם של DUSPs נחקר במודלים של מחלות כליות כגון נפרופתיה סוכרתית (DN), נפרופתיה יתר לחץ דם, מחלת כליות כרונית (CKD), פגיעה בכליות חריפה (AKI) וזאבת נפריטיס (LN) עם התמקדות ב-DUSPs. מכיוון שהתפקיד הביוכימי העיקרי של DUSPs הוא דה-פוספורילציה של פעילות MAPKs, נמצאו DUSPs מופחתים במודלים של מחלות כליות, בעוד שביטוי DUSPs מאולץ הפך את ביטויי המחלה. ברמה המולקולרית, רוב המחקרים התמקדו ברגולציה של MAPKs על ידי DUSPs. ההתקדמות האחרונה חשפה תרגום קליני של מחלות כליות כאלה המבוסס על DUSPs.

הפניות

1. Salazar C, Höfer T. זרחון חלבון רב-אתרי--ממנגנונים מולקולריים למודלים קינטיים. FEBS J. 2009 Jun;276(12): 3177–98.

2. אוונס DM, Keyse SM. ויסות דיפרנציאלי של איתות MAP קינאז על ידי פוספטאזות חלבון בעלות ספציפיות כפולה. אונקוגן. 2007 מאי 14;26(22):3203–13.

3. Charles CH, Abler AS, Lau LF. רצף cDNA של גן מיידי מוקדם הניתן לגורם גדילה ואפיון החלבון המקודד שלו. אונקוגן. 1992 ינואר;7(1):187–90.

4. An N, Bassil K, Al Jowf GI, Steinbusch HWM, Rothermel M, de Nijs L, et al. פוספטאזות דו-ספציפיות בהפרעות נפשיות ונוירולוגיות. פרוג נוירוביול. מרץ 2021; 198: 101906.

5. Mutlak M, Kehat I. Dual specific phosphatases (DUSPs) בהיפרטרופיה לבבית וכישלון. אות סלולרי. 2021 אוגוסט;84:110033.

6. Alonso A, Pulido R. PTPome האנושי המורחבת: משפחת טירוזין פוספטאז הגדלה. FEBS J. 2016 Apr;283(8):1404–29.

7. Kim EK, Choi EJ. איתות MAPK נפגע במחלות אנושיות: עדכון. קשת טוקסיקול. 2015 יוני;89(6):867–82.

8. Kurtzeborn K, Kwon HN, Kuure S. MAPK/ERK איתות בוויסות ההתמיינות הכלייתית. Int J Mol Sci. 2019 באפריל 10;20(7).

9. Kondoh K, Nishida E. ויסות MAP kinases על ידי MAP kinase phosphatases. Biochim Biophys Acta. 2007 אוגוסט;1773(8):1227–37.

10. Kidger AM, Keyse SM. הרגולציה של איתות Ras/ERK אונקוגני על ידי פוספטאזות חלבון קינאז (MKPs) המופעלות על ידי מיטוגן עם ספציפיות כפולה. Semin Cell Dev Biol. 2016 פברואר; 50:125–32.

11. Patterson KI, Brummer T, O'Brien PM, Daly RJ. פוספטאזות דו-ספציפיות: מווסתים קריטיים עם מטרות סלולריות מגוונות. Biochem J. 2009 Mar 15;418(3):475–89.

12. Huang CY, Tan TH. DUSPs, ל-MAP kinases, ומעבר לכך. Cell Biosci. 9 ביולי 2012;2(1): 24.

13. Kincaid RP, Lam VL, Chirayil RP, Randall G, Sullivan CS. RNA triphosphatase DUSP11 מאפשר הגבלה בתיווך אקסונוקלאז XRN של נגיף ההפטיטיס C. Proc Natl Acad Sci US A. 2018 Aug 7;115(32):8197–202.

14. Armstrong SP, Caunt CJ, McArdle CA. איתות של הורמון משחרר גונדוטרופין וחלבון קינאז C ל-ERK: ויסות מרחבי-זמני של ERK על-ידי עגינה של תחומים ופוספטאזות דו-ספציפיות. מול אנדוקרינול. 2009 אפריל;23(4):510–9.

15. עבד HE. ביולוגיה של תאים מזנגיאליים. Exp Cell Res. 2012 מאי 15;318(9):979–85.

16. Denhez B, Rousseau M, Dancosst DA, Lizotte F, Guay A, Auger-Messier M, et al. הפחתת DUSP4 הנגרמת על ידי סוכרת מעודדת תפקוד לקוי של פודוציטים והתקדמות של נפרופתיה סוכרתית. סוכרת. מאי 2019;68(5): 1026–39.

17. Chen L, Wang Y, Luan H, Ma G, Zhang H, Chen G. DUSP6 מגן על פודוציטים של עכברים מגלוקוז גבוה: דלקת מושרה ואפופטוזיס. Mol Med Rep. 2020 Sep;22(3): 2273–82.

18. Li JP, Yang CY, Chuang HC, Lan JL, Chen DY, Chen YM, et al. הפוספטאז JKAP/DUSP22 מעכב איתות של קולטן תאי T ואוטואימוניות על ידי השבתת Lck. נאט קומון. 9 באפריל 2014; 5:3618.

19. Coit P, Renauer P, Jeffries MA, Merrill JT, McCune WJ, Maksimowicz-McKinnon K, et al. מעורבות כלייתית בזאבת מאופיינת בשינויי מתילציה ייחודיים של DNA בתאי CD4 פלוס T נאיביים. J אוטואימונית. 2015 יולי; 61:29–35.

20. Zhang Y, Feng J, Wang Q, Zhao S, Yang S, Tian L, et al. פגיעה כלייתית הנגרמת על ידי היפרגליקמיה כתוצאה מלחץ נגרמת על ידי פיצול מיטוכונדריאלי נרחב, איתות MKP1 מוחלש וציר ביולוגי JNK-CaMKII-Fis1 מופעל. Cell Physiol Biochem. 2018;51(4): 1778–98.

21. Chen FM, Chang HW, Yang SF, Huang YF, Nien PY, Yeh YT, et al. הגן של חלבון קינאז פוספטאז-1 (MKP-1) המופעל על ידי מיטוגן הוא סמן ביולוגי פוטנציאלי של מתילציה לממאירות של סרטן השד. Exp Mol Med. 2012 מאי 31;44(5):356–62.

22. Tögel L, Nightingale R, Wu R, Chüeh AC, AlObaidi S, Luk I, et al. DUSP5 מתילציה בסרטן המעי הגס והחלחולת גבוה ב-CIMP, אך אינו מווסת עיקרי של שגשוג תאי מעיים וגידולים. Sci Rep. 2018 ינואר 29;8(1): 1767.

23. Hofmann SR, Mäbert K, Kapplusch F, Russ S, Northey S, Beresford MW, et al. אפנן אלמנט תגובה cAMP משרה חלבון phosphatase 4 בספציפיות כפולה כדי לקדם תאי אפקטור T בזאבת של צעירים. J Immunol. 1 בדצמבר 2019; 203(11):2807–16.

24. Wang S, Zhang Z, Wang J, Miao H. MiR-107 גורם להפרשת TNF- בתאי אנדותל הגורם לפגיעה בתאי צינורית בחולים עם פגיעה כלייתית חריפה ספטית. Biochem Biophys Res Commun. 2017 ינואר 29;483(1):45–51.

25. Hu N, Tian Y, Song Y, Zang L. miR1225p מדכא את האונקוגנזה של PTC על ידי עיכוב ביטוי DUSP4. Mol Med Rep. 2021 מאי; 23(5):368.

26. Cai Y, Wu Q, Liu Y, Wang J. AZIN1-AS1, lncRNA אונקוגני חדשני, מקדם את התקדמות סרטן הריאה של תאים לא קטנים על ידי ויסות MiR-513b{{5} }p ו-DUSP11. Onco Targets Ther. 2020;13:9667–78.

27. Chen Z, Chen Q, Cheng Z, Gu J, Feng W, Lei T, et al. RNA ארוך שאינו מקודד CASC9 מקדם עמידות לגפיטיניב ב-NSCLC על ידי דיכוי אפיגנטי של DUSP1. Cell Death Dis. 14 באוקטובר 2020;11(10):858.

28. Chen HF, Chuang HC, Tan TH. ויסות של פוספטאז דו-ספציפי (DUSP) Ubiquitination ויציבות חלבון. Int J Mol Sci. 30 במאי 2019;20(11):2668.

מ הייאנג לי; Jiachuan Xiong; יו דו; Yinghui Huang; Jinghong Zhao.

המחלקה לנפרולוגיה, המעבדה המרכזית למניעה וטיפול במחלת כליות כרונית של צ'ונגצ'ינג, מרכז המחקר הקליני של צ'ונגצ'ינג למחלות כליות ואורולוגיה, בית החולים Xinqiao, האוניברסיטה הרפואית הצבאית (האוניברסיטה הצבאית הרפואית השלישית), צ'ונגצ'ינג, יחסי ציבור בסין