חלק Ⅰ תפקידים של נזק ל-DNA המיטוכונדריאלי במחלות כליה: סמן ביולוגי חדש

תַקצִיר

הכליה היא איבר עשיר במיטוכונדריה, ומחלות כליה מוכרות כפתולוגיות הקשורות למיטוכונדריה. DNA מיטוכונדריאלי שלם (mtDNA) שומר על תפקוד מיטוכונדריאלי תקין. הפרעה בתפקוד המיטוכונדריאלי הנגרמת על ידי נזקי mtDNA, לרבות פגיעה בשכפול mtDNA, מוטציה של mtDNA, דליפת mtDNA ומתילציה של mtDNA, מעורבת בהתקדמות של מחלות כליה. כאן, אנו סוקרים את התפקידים של נזקי mtDNA במסגרות שונות של מחלות כליה, כולל פגיעה בכליות חריפה (AKI) ומחלת כליות כרונית (CKD). במגוון מחלות כליה, נזקי mtDNA קשורים קשר הדוק לאובדן תפקוד הכליות. רמת mtDNA בסרום ובשתן היקפיים משקפת גם את מצב הפגיעה בכליות. הקלה על נזקי mtDNA יכולה לקדם את התאוששות תפקוד המיטוכונדריה על ידי טיפול תרופתי אקסוגני ובכך להפחית את הפגיעה בכליות. בקיצור, אנו מסיקים שנזק ל-mtDNA עשוי לשמש כסמן ביולוגי חדש להערכת פגיעה בכליות בסיבות שונות לתפקוד כליות, מה שמספק בסיס תיאורטי חדש להתערבות ממוקדת mtDNA כאפשרות טיפולית למחלות כליה.

מילות מפתח

DNA מיטוכונדריאלי; מחלות כליות; שכפול mtDNA; מוטציית mtDNA; דליפת mtDNA; מתילציה של mtDNA.

לחץ כאן כדי לקבל את היתרונות של Cistanche

מבוא

הכליה מסירה פסולת מטבולית דרך מחסום הסינון הגלומרולרי ושומרת על איזון מים-אלקטרוליטים באמצעות ספיגה חוזרת של הצינורית הכלייתית. כאיבר עם ביקוש גבוה לאנרגיה, לכליה יש שפע מיטוכונדריות ליצירת ATP כדי לקיים את ההומאוסטזיס הפנימי שלה. מספר הולך וגדל של מחקרים גילה כי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ממלא תפקיד חיוני בהתרחשות והתקדמות של מחלות כליה, כולל פגיעה כלייתית חריפה (AKI) ומחלת כליות כרונית (CKD) [1,2]. עם זאת, המנגנון של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה נותר בלתי מוגדר.

DNA מיטוכונדריאלי (mtDNA) הוא DNA מעגלי דו-גדילי שאינו תלוי ב-DNA גרעיני. בדרך כלל, mtDNA באורך של 16,596 זוגות בסיסים ממוקם במטריקס המיטוכונדריאלי. ל-mtDNA יש מערכת שעתוק ותרגום משלו ומקודדת 2 rRNAs, 22 tRNAs ו-13 פוליפפטידים. פוליפפטידים אלה כוללים את ND1-6, ND4L, COXI-III, cyt-b, ATPase6 ו-ATPase8, המעורבים בהרכב של קומפלקסי הנשימה המיטוכונדריאליים כדי לשמור על שלמות שרשרת הובלת האלקטרונים (ETC) וה- יציבות של זרחון חמצוני (OXPHOS) [3]. התפקוד של OXPHOS מספק את האנרגיה הנדרשת מבחינה פיזיולוגית לתאים ולאיברים, וה-ETC הוא המקור העיקרי לייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS). נזקי mtDNA מובילים לתפקוד מיטוכונדריאלי לא יעיל, כגון ייצור יתר של ROS, ירידה ביצירת ATP ושינוי פרופילי מטבוליטים [4]. mtDNA פגום לווה בהפעלת מתח חמצוני ובמסה מיטוכונדריה מופחתת [5]. חשוב לציין, שלמות mtDNA קשורה קשר הדוק לתפקוד המיטוכונדריאלי. בנוסף לקביעת תפקוד המיטוכונדריה באופן ישיר, mtDNA יכול לפעול גם כגורם פתוגני אנדוגני. באופן מוזר, המחקרים האחרונים דיווחו שדליפה של mtDNA לתוך הציטופלזמה יכולה לפעול כמתווך דלקתי ולהפעיל את התגובה הדלקתית החיסונית הטבעית [6,7].

תהליך שעתוק ושכפול ה-DNA מלווה לעתים קרובות במוטציות, מחיקות, הוספות, טרנסלוקציות והפסקות גדילים. נזקים אלה יכולים להתגלות במהירות על ידי מערכת תיקון ה-DNA הגרעיני כדי לקדם שלמות גנומית (8]. Ho

wevermtDNA חסר איתות בוגר לתחושת נזק והיסטונים מגנים. ייצור מוגזם של ROS מתווך נזקי עקה חמצונית בתאים ויכול גם להחמיר מוטציות של mtDNA, שברי גדילים ומחיקות, וליצור מעגל קסמים של נזק ל-mtDNA (9]לכן, הוא רגיש יותר להיפגע על ידי גורמים שליליים פנימיים וחיצוניים.

התפקידים של נזקי mtDNA במחלות מרובות, כגון סרטן, מחלות לב וכלי דם, מחלות כבד ומחלות נוירולוגיות, משכו תשומת לב רבה (10-13בדומה, דווח שנזק ל-mtDNA, כולל פגיעה בשכפול mtDNA, מוטציות mtDNA דליפה, ושינוי mtDNA, ממלאים תפקיד חשוב בהתקדמות של מחלות כליה (איור 1). בסקירה זו, אנו מסכמים את התפקידים של נזקי mtDNA במחלות כליה ומדגישים את הערך הפוטנציאלי למטרות אבחנתיות וטיפוליות.

איור 1. סוגים נפוצים של נזקי mtDNA. נזקי mtDNA כוללים פגיעה בשכפול mtDNA, מוטציות של mtDNA, דליפת mtDNA ומתילציה של mtDNA. שכפול mtDNA פועל באופן חצי משומר ומכיל אנזימים מרובים, כגון TWINKLE, Pol y, POLRMT ו-mtSSB, אשר עלולים לעכב את שכפול ה-mtDNA כאשר הם מופרעים. הסוגים הנפוצים של מוטציית mtDNA כוללים החלפה, טרנסלוקציה, החדרה ומחיקה. ניתן להעביר mtDNA דלף לפלזמה היקפית ולשתן דרך מערכת הדם והשתן, בהתאמה תחת פעולת DNMls, התרכובות התורמות של המתיל שמקורן ב-SAM מועברות ל-CpGislands ליצירת 5'-methylcytosine. (OriH, מקור שכפול גדיל כבד; OriL, מקור שכפול גדיל קל; Poly y, polymerase gamma; POLRMT, RNA פולימראז מיטוכונדריאלי; mtSSBמיטוכונדריה קושר חלבון חד-גדילי; SAM, S-adenosyl-L-methionine; SAH, S-adenosyl-L.homocysteine; SAMC, S-adenosyl methionine נשא; DNMTs ו-DNA מתילטרנספראזות).

תמצית Cistanche

סוגים נפוצים של נזקי mtDNA

1. רפליקציית mtDNA לקויה

היציבות של mtDNA חיונית לשמירה על תפקוד בריא של המיטוכונדריה בתוך התאים. שכפול והפצה של mtDNA בתוך רשתות מיטוכונדריאליות ממלאות תפקיד חשוב בשמירה על הומאוסטזיס מיטוכונדריאלי. בדומה לשכפול DNA גרעיני, שכפול mtDNA פועל באופן חצי משומר וטומן בחובו מספר סוגים של מנגנונים, כולל עקירת גדילים ומודלים של גדילים [14]. בכל מחזור תא, mtDNA משתכפל מספר פעמים, והשכפול של שני הגדילים, הגדיל הכבד והגדיל הקל, אינו מסונכרן. שכפול mtDNA קשור קשר הדוק למטבוליזם המיטוכונדריאלי, ופעילותו עשויה להיות מושפעת משינויים במטבוליטים מיטוכונדריאליים ספציפיים, כגון נוקלאוטידים ו-NAD פלוס. באופן מעניין, תוספת אקסוגנית עם מבשר NAD פלוס, מונונוקלאוטיד בטא-ניקוטיןמיד, הגדילה את מאגר הנוקלאוטידים המיטוכונדריאליים וקידמה שכפול של mtDNA [15]. ירידה במספר עותק mtDNA קשורה לעקה חמצונית מוגברת באמצעות ייצור יתר של ROS, מה שגורם עוד יותר להפרעות מטבוליות הקשורות למיטוכונדריה ואפופטוזיס [16].

מגוון אנזימים וגורמים רגולטוריים קשורים מעורבים בשכפול mtDNA, כגון mtDNA פולימראז (POL), חלבון מיטוכונדריאלי חד-גדילי מקשר (mtSSB), מיטוכונדריה הליקאז TWINKLE, טופואיזומראז וגורם שעתוק מיטוכונדריאלי A (TFAM) [17,18 ]. כל הגורמים הללו מקודדים בעיקר על ידי גנים גרעיניים. לכן, שכפול mtDNA מוסדר על ידי ה-DNA שלו והן הגרעיני. POL - תאים חסרים חווים מחיקה חמורה של mtDNA, אשר נחלצת על ידי הגברת ייצור הטריפוספט הדאוקסיריבונוקלאוזיד המיטוכונדריאלי [19]. גורם שעתוק פעיל הקשור לסטרס 1 (ATFS-1) נעדר במיטוכונדריה בריאות בגלל הפירוק שלו על ידי הפרוטאז Lon peptidase 1 הקשור ל-mtDNA (LONP-1), אך הוא מצטבר במיטוכונדריה פגומות. עיכוב LONP-1 מגביר את הקישור של ATFS-1 ו-PLO ל-mtDNA ומקדם שכפול של mtDNA ובכך משפר את יחס ההטרופלסמיה של mtDNA ומשקם את OXPHOS [20]. mtSSB נדרש באופן קריטי להגבלת התחלת שעתוק כדי לייעל את יצירת פריימר RNA בשני מקורות של שכפול mtDNA והמוטציות שלו משפיעות על שכפול mtDNA ומעוררות מחיקת mtDNA [21,22]. מחסור ב-TFAM מחמיר את הפחתת מספר עותק mtDNA ו-OXPHOS [23]. לסיכום, שכפול mtDNA מלא הוא תהליך מסודר. כאשר כל אחד מהשלבים הללו מופרע, זה עלול לגרום לפגיעה בשכפול mtDNA.

Cistanche סטנדרטי

2. מוטציות mtDNA

נראה כי mtDNA תכוף יותר ורגוע למוטציות מאשר DNA גרעיני. מוטציות mtDNA נמצאות בדרך כלל במחלות תורשתיות אימהיות, וגורמים סביבתיים שליליים יכולים גם לגרום למוטציות ספורדיות של mtDNA [24]. גם האזור המקודד לגנים וגם לולאת העקירה (D-loop), הממלאת תפקיד בוויסות התעתיק, יכולים לעבור מוטציה ב-mtDNA, ובכך להשפיע על האזורים החיוניים של הגנום.

מכיוון שכל מיטוכונדריון מכיל כמות שונה של עותקי mtDNA, ניתן לחלק את סוגי המוטציות של mtDNA למוטציות הומוגניות והטרוגניות. מוטציות הומוגניות מתייחסות למוטציה של כל ה-mtDNA במיטוכונדריה, ואילו מוטציות הטרוגניות מתייחסות לקיום המשותף של mtDNA מוטציה וסוג פראי. למוטציות mtDNA יש השפעה מצטברת של תפקוד מיטוכונדריאלי פגום, הגורמת לפגיעה באספקת האנרגיה הסלולרית [25]. ההשלכות הביולוגיות של מוטציות תלויות בשיעור ה- mtDNA המוטנטי ובסוג המוטציה הנישאת על ידי התאים. המספר המינימלי של עותקים של מוטציות mtDNA הגורמות לתפקוד לקוי ברקמות ואיברים ספציפיים נקרא ערך הסף, וככל שערך הסף נמוך יותר, כך גדלה ההסתברות להתרחשות המחלה [26]. לערך סף המוטציה יש השלכות חשובות על הביטוי הקליני של תלות אנרגטית והמחלה וערך הסף שונים בין רקמות ואיברים בודדים.

עם השיפור המתמיד של טכנולוגיות הזיהוי, מחלות הקשורות למוטציה של mtDNA מתגלות וזוכים יותר ויותר לתשומת לבם של חוקרים ורופאים. מחקרים מצאו שמוטציות mtDNA קשורות להתפתחות של מחלות רבות, כולל מחלות לב וכלי דם, מחלות כליות, גידולים והזדקנות [27-30]. נכון להיום, קיים מחסור בטיפול יעיל במחלות הקשורות למוטציות mtDNA, המתמקד בעיקר בשיפור הסימפטומים הקליניים. לכן, חשוב במיוחד לזהות במדויק את האתרים של מוטציות mtDNA.

אבקת Cistanche

3. דליפת mtDNA

קרום המיטוכונדריה דומה לממברנת התא ויש לו מבנה דו-שכבתי לשמירה על שלמות המיטוכונדריה. ליפידים וחלבונים הם המרכיבים העיקריים של הממברנה המיטוכונדריאלית הפנימית (IMM) והממברנה המיטוכונדריאלית החיצונית (OMM). ההבדל בהרכב שלהם קובע של-IMM ול-OMM יש תפקודים פיזיולוגיים שונים. ה-OMM מכיל מספר רב של חלבוני ממברנה אינטגרליים המווסתים את חדירות המיטוכונדריה. לעומת זאת, ה-IMM מורכב ממגוון של חלבוני נשא ואנזימים הקשורים לחילוף החומרים שאחראים לתגובות ביוכימיות מורכבות של המיטוכונדריה. בדרך כלל, mtDNA מוקף במטריקס המיטוכונדריאלי. ברגע שהשלמות המבנית של הממברנה המיטוכונדריאלית מופרעת, mtDNA משתחרר לתוך הציטופלזמה. מבנה ממברנה מיטוכונדריאלי פגום וחדירות מוגברת הם גורמים מרכזיים לדליפת mtDNA. שינוי בהרכב השומנים בקרום המיטוכונדריאלי מוביל לעלייה בחדירות המיטוכונדריה ולדליפת mtDNA [31]. נזק מיטוכונדריאלי הנגרם על ידי מספר גורמים מלווה לעתים קרובות בדליפת mtDNA. מחקרים אחרונים גילו כי mtDNA יכול להשתחרר לציטופלזמה דרך מספר מסלולים, כגון נקבובית BAK/BAX, נקבובית אוליגומר תעלת מתח תלוית מתח (VDAC) ונקבוביות מעבר חדירות מיטוכונדריה (mPTP) [32-34], כפי שמוצג. באיור 2. עם זאת, תהליכים אלה נחקרו במידה לא עקבית בין מחלות שונות.

איור 2. דליפת mtDNA גורמת להפעלת דלקת. mtDNA משתחרר לציטופלזמה דרך מספר מסלולים, כגון נקבובית BAK /BAX, נקבובית האוליגומר VDAC, ו-mPTP tDNA המשוחרר לציטופלזמה מפעיל תגובות דלקתיות באמצעות מסלולי איתות מרובים כולל cGAS-STING, TLR9, NLRP3 ו-AIM2 inflammasome. (cGAS, סינתזה מחזורית GMP-AMP; STING, ממריץ של גנים אינטרפרון; CGAMP, גואנוזין מונופוספט מחזורי-אדנוזינמונופוספט; p-TBK1, קינאז קושר פוספו-TANK-1; TLR9, קולטן דמוי אגרה 9; TRIF, מתאם המכיל TIRdomain IFN B; MyD88, חלבון מיאלואיד דיפרנציאציה 88, קולטן דמוי NLRP3nod pyrin 3; ASC, אפופטוזיס קשור כתם כמו חלבון; AlM2, נעדר במלנומה2; VDAC, תעלת אניונים תלוית מתח; mPTP, חדירות מיטונדריאלית. pore?INFa, גורם נמק גידול a; IL-6, אינטרלוקין-6; IL-18, אינטרלוקין-18; IL-1B, אינטרלוקין{{30} }B; NF-KB.nuclear factor kappa-B; p-IRF3, phospho-interferon regulatory factor-3; IFN, interferon).

Accumulated mtDNA in the cytoplasm is recognized as an endogenous pathogen and activates innate immune and inflammatory responses [12,35]. mtDNA released into the cytoplasm can activate inflammatory responses through multiple signaling pathways, including the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-stimulator of interferon genes (STING), toll-like receptor 9 (TLR9), nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3 (NLRP3) and absent in melanoma (AIM2) inflammasome signaling pathways [36]. cGAS is a member of the nucleotidyl transferase family and contains a DNA-binding region, which recognizes endogenous and exogenous DNA, including viral DNA, mtDNA, chromosomal terminal telomeric repeat sequence DNA, and cytoplasmic chromatin fragments. The recognition of DNA by cGAS is length-dependent, and DNA can effectively bind to cGAS when the length of dsDNA is >45 bp [37]. עמוד השדרה הפוספוליפאז של ה-DNA נקשר ל-cGAS באופן לא תלוי רצף וגורם לשינויים קונפורמטיביים [38]. mtDNA המשתחרר לציטופלזמה או למחזור הדם ההיקפי מזוהה על ידי cGAS ומזרז את היצירה של תגובת ה-Guanosine monophosphate-adenosine monophosphate שליח השני (cGMP), אשר מפעילה עוד יותר מסלולים הקשורים ל-STING, כולל תגובת אינטרפרון מסוג 1 (IFN) והתגובה הקלאסית. מסלול דלקתי NF-κB, ובכך מפעיל את הדלקת החיסונית [39]. TLR9 הוא חלבון טרנסממברני הממוקם בעיקר ברטיקולום האנדופלזמי, המכיל אזור חוץ-תאי המזהה דפוסים מולקולריים הקשורים לפתוגניים (PAMPs) ואזור תוך-תאי הכולל מבנה קולטן אגרה/אינטרלוקין-1 (TIR) ​​לאיתות במורד הזרם. TLR9 יכול לפעול כקולטן לזיהוי DNA ולהשתתף בתגובה החיסונית הטבעית בגוף האדם. מספר הולך וגדל של מחקרים מצביעים על כך ש-TLR9 ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות מחלות אוטואימוניות [40,41]. TLR9 הוא חבר במשפחת ה-TLR של חלבונים הקשורים באופן הדוק ביותר ל-mtDNA [42]. mtDNA מפעיל TLR9 ומעורב בייצור ציטוקינים, אפופטוזיס בטחול ופגיעה כלייתית באלח דם [43]. TLR9 מתווך היווצרות תגובות דלקתיות על ידי הפעלת המסלול הדלקתי NF-κB באמצעות גורם בידול מיאלואידי 88 (MyD88) [44]. NLRP3 מפעיל קספאז-1 וגסטרין D (GSDMD), משחרר כמויות גדולות של גורמים דלקתיים ומתחיל פירופטוזיס, מצב מסודר חדש של מוות תאי [45]. NLRP3 יכול לזהות הן PAMPs והן דפוסים מולקולריים הקשורים לסכנה (DAMPs), ולהפעיל את NLRP3 inflammasome, המורכב מחלבון קולטן NLRP3, חלבון דמוי כתמים הקשורים לאפופטוזיס (ASC), וחלבון מבשר קספאז-1 (פרו- caspase-1). מחקר שנערך לאחרונה מצא שדליפה של mtDNA לתוך הציטופלזמה הפעילה דלקת NLRP3 ברקמת שומן חומה, העוסקת בתנגודת אינסולין הנגרמת מהשמנה ופגיעה בתרמוגנזה [46]. קולטן ה-DNA הדו-גדילי AIM2 מזהה גם את mtDNA המשתחרר דרך נקבוביות BAK/BAX ומעורר הפרשת IL-1 ופירופטוזה [47].

Cistanche tubulosa

4. מתילציה של mtDNA

מתילציה של DNA היא אחד המנגנונים האפיגנטיים הנחקרים ביותר. תחת פעולתם של מתיל-טרנספראזות DNA (DNMTs), התרכובות התורמות של המתיל שמקורן ב-S-adenosylmethionine (SAM) מועברות לאיי CpG ליצירת 50 -מתילציטוזין (50 -mC), שהוא הסוג הנפוץ ביותר של מתילציה של DNA. DMNTs כוללים שתי קבוצות עיקריות, DNMT3a ו-DNMT3b, המזרזות את המתילציה דה נובו של דופלקסים של DNA לא מתיל, ו-DNMT1, השומרת על מצב המתילציה של DNA לאחר שכפול חצי משומר. דווח כי DNMTs ממלאים תפקיד משמעותי בוויסות מטבוליטים של חומצה טריקרבוקסילית, נשימה מיטוכונדריה ולחץ חמצוני [48,49].

מחקרים אחרונים גילו כי mtDNA יכול להיות גם מתיל ו-mtDNA מתיל עומד בבסיס התקדמות המחלה [50]. רמות המתילציה של mtDNA עשויות להיות מושפעות ממספר גורמים תוך-תאיים או חוץ-תאיים. חריגות משמעותיות במתילציה של mtDNA מתרחשות במגוון מחלות, במיוחד במחלות הקשורות למיטוכונדריה [51]. מתילציה של הגנום המיטוכונדריאלי עשויה להוביל לאטיולוגיה של מחלות אנושיות ורמות מתילציה משתנות של mtDNA הוערכו במודלים של בעלי חיים ורקמות אנושיות מחולים עם השמנת יתר, סוכרת, סרטן ומחלות לב וכלי דם ונוירודגנרטיביות [14]. היפר-מתילציה של גנים mtDNA גם גורמת לתנגודת אינסולין מערכתית והפרעה מטבולית קשורה [52].

מתילציה של mtDNA היא תופעה מתפתחת ולא מובנת לחלוטין המווסתת את תפקוד המיטוכונדריה. מתילציה של mtDNA נסחפת באתרים שונים של לוקוסים של גנים מקודדים וכתוצאה מכך ירידה במספר העתק של mtDNA ושינוי בביטוי הגנים [53]. מידת המתילציה של mtDNA הייתה בקורלציה שלילית עם תכולת mtDNA [54]. מתילציה של mtDNA יכולה להיחשב כאירוע מולקולרי מוקדם וסמן ביולוגי פוטנציאלי לחיזוי ואבחון מחלה יעילים. מתילציה של mtDNA היא שינוי אפיסטטי הפיך, מה שהופך אותו למטרה טיפולית חשובה. עריכת גנים של מתילציה של mtDNA נמצאת עדיין בשלב המחקר הבסיסי ובשלב הקליני המוקדם, וככאלה, לא ניתן להתעלם מבעיות בטיחות. יש לקוות שפיתוח טכנולוגיית עריכת גנים מיטוכונדריה תעזור לנו להבין יותר כיצד מתילציה ל-mtDNA.

הפניות

1. טאנג, ג.; Cai, J.; יין, XM; וינברג, JM; Venkatachalam, MA; Dong, Z. בקרת איכות מיטוכונדריאלית בפגיעה ותיקון כליות. נאט. הכומר נפרול. 2021, 17, 299–318. [CrossRef] [PubMed]

2. בהטיה, ד.; קאפילי, א.; Choi, ME הפרעה בתפקוד מיטוכונדריאלי בפציעת כליות, דלקת ומחלה: גישות טיפוליות פוטנציאליות. כליות ר. קלינ. יחסי ציבור. 2020, 39, 244–258. [CrossRef]

3. גילה, AI; צ'קטלי, לפני הספירה; שופט, מ.; di Punzio, G.; גופריני, פ.; Baruffini, E.; Dallabona, C. Saccharomyces cerevisiae ככלי לחקר מוטציות בגנים גרעיניים המעורבים במחלות הנגרמות מחוסר יציבות DNA מיטוכונדריאלי. Genes 2021, 12, 1866. [CrossRef] [PubMed]

4. הרשברגר, ק"א; רוני, JP; טרנר, EA; Donoghue, LJ; בודהיצ'רלה, ר.; מאורר, LL; Ryde, IT; קים, ג'יי ג'יי; יוגלקר, ר.; היבשמן, JD; et al. נזק ל-DNA המיטוכונדריאלי בתחילת החיים מביא לחוסרים לאורך החיים בייצור אנרגיה המתווך על ידי איתות חיזור ב- Caenorhabditis elegans. חיזור ביול. 2021, 43, 102000. [CrossRef] [PubMed]

5. ואן דר סליקה, EC; סטאר, ב"ש; ואן מורס, מ.; הנינג, ר"ה; מוזר, י. Bouma, HR אלח דם קשור לנזק ל-DNA המיטוכונדריאלי ולמסה מיטוכונדריאלית מופחתת בכליה של חולים עם אלח דם-AKI. קריט. Care 2021, 25, 36. [CrossRef] [PubMed]

6. ג'ין, ל.; יו, ב.; ארמנדו, I.; Han, F. Mitochondrial DNA-Mediated Inflammation בפגיעה חריפה בכליות ומחלת כליות כרונית. Oxid Med. תא לונגב. 2021, 2021, 9985603. [CrossRef]

7. מלקי, א; Allays, I.; טסנדייר, נ.; לבסק, ט.; קלאוטיאר, נ.; לרוש, א.; ורנו, נ.; בקר, י.; בנק-פורטין, ה. צופרי, א.; et al. טסיות משחררות אנטיגנים מיטוכונדריאליים בזאבת אדמנתית מערכתית. Sci. תרגום Med. 2021, 13, eaav5928. [CrossRef]

8. Kockler, ZW; אוסיה, ב.; לי, ר.; מוסמייקר, ק.; Malkova, A. תיקון הפסקות DNA על ידי שכפול המושרה על ידי הפסקה. אננו. כומר ביוכים. 2021, 90, 165–191. [CrossRef]

9. ג'אנג, X.; וו, X.; הו, ש; וו, ג'; וואנג, ג'; הונג, ז; Ren, J. DNA מיטוכונדריאלי בדלקת כבד ולחץ חמצוני. Life Sci. 2019, 236, 116464. [CrossRef]

10. לין, י"ה; לים, SN; Chen, CY; צ'י, HC; כן, סי.טי; Lin, WR תפקיד פונקציונלי של DNA מיטוכונדריאלי בהתקדמות הסרטן. Int. י.מול. Sci. 2022, 23, 1659. [CrossRef]

11. Lechuga-Vieco, AV; לטור-פליסר, א.; קלבו, ע.; Torroja, C.; פליקו, ג'; Acin-Perez, R.; גרסיה-גיל, ML; סנטוס, א.; Bagwan, N.; בונזון-קוליצ'נקו, ע.; et al. הטרופלזמיה של גרסאות DNA מיטוכונדריאליות מסוג Wild-Type בעכברים גורמת למחלת לב מטבולית עם יתר לחץ דם ריאתי ושבריריות. מחזור 2022, 145, 1084–1101. [CrossRef]

12. Zhong, W.; ראו, ז; שו, ג'; שמש, י.; הא.; וואנג, פ.; שיה, י.; פאן, X.; טאנג, ו.; חן, ז; et al. מיטופאגיה פגומה במקרופאגים מבוגרים מקדמת דליפה ציטוסולית של DNA מיטוכונדריאלי להפעלת איתות STING במהלך דלקת סטרילית בכבד. תא הזדקנות 2022, 21, e13622. [CrossRef] [PubMed]

13. ניי, י.; מרלי, א.; גולדר, ז.; רו, JB; אלינסון, ק.; Chinnery, PF מוטציות DNA המיטוכונדריאליות הטרופלזמיות בניוון חזיתית האונה. אקטה נורופתול. 2022, 143, 687–695. [CrossRef] [PubMed]

14. סטוקורו, א.; Coppede, F. Mitochondrial DNA Methylation, ומחלות אנושיות. Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 4594. [CrossRef] [PubMed]

15. נומיאמה, ט.; Setoyama, D.; יאסוקאווה, ט.; Kang, D. Mitochondria metabolomics חושפת תפקיד של מטבוליזם מונונוקלאוטיד בטא-ניקוטינאמיד בשכפול ה-DNA המיטוכונדריאלי. J. Biochem. 2022, 171, 325–338. [CrossRef]

16. קסטלני, קליפורניה; Longchamps, RJ; סאן, ג'; Guallar, E.; Arking, DE חשיבה מחוץ לגרעין: מספר עותק DNA מיטוכונדריאלי בבריאות ומחלות. מיטוכונדריון 2020, 53, 214–223. [CrossRef]

17. רועי, א.; קנדטו, א.; ריי, ש.; Chakrabarty, S. Mitochondrial DNA שכפול ותיקון פגמים: פנוטיפים קליניים והתערבויות טיפוליות. ביוכים. ביופיס. Acta Bioenerg. 2022, 1863, 148554. [Cross Ref]

18. מניני, א.; אבתי, ע.; קומי, GP; קורטי, ש.; Ronchi, D. Mitochondrial DNA הומאוסטזיס ליקוי וחוסר תפקוד דופמינרגי: איזון רועד. הזדקנות מיל. Rev. 2022, 76, 101578. [Cross Ref]

19. Blazquez-Bermejo, C.; קרנו-גאגו, ל.; מולינה-גרנדה, ד'; Aguirre, J.; רמון, י. טורס-טורונטרס, י. קבררה-פרז, ר.; מרטין, MA; דומינגז-גונסלס, סי; דה לה קרוז, X.; et al. בריכות dNTP מוגברות מצילות דלדול mtDNA בפיברובלסטים אנושיים חסרי POLG. FASEB J. 2019, 33, 7168–7179. [CrossRef]

20. יאנג, ש; ליו, פ.; אנדרסון, NS; שפילקה, ט.; דו, י.; נארש, נו; לי, ר.; ג'ו, ל"ג; לוק, ק.; לאבל, ג'; et al. LONP-1 ו-ATFS-1 מקיימים הטרופלסמיה מזיקה על ידי קידום שכפול mtDNA במיטוכונדריה לא מתפקדת. נאט. Cell Biol. 2022, 24, 181–193. [CrossRef]

21. Piro-Megy, C.; סרזי, ע.; טארס-סול, א.; Pequignot, M.; הנסן, פ.; קווילס, מ.; מאנס, ג.; צ'קרבורטי, א.; סנחל, א.; בוקט, ב.; et al. מוטציות דומיננטיות בגן התחזוקה של mtDNA SSBP1 גורמות לאטרופיה אופטית והומאופתיה. ג'יי קלין. תחקור. 2020, 130, 143–156. [CrossRef] [PubMed]

22. Jiang, M.; שי, X.; ז'ו, X.; Jiang, S.; מילנקוביץ', ד'; Misic, J.; שי, י.; טנדוקר, נ.; לי, X.; אטנאסוב, א.; et al. חלבון קושר ה-DNA החד-גדילי של המיטוכונדריה חיוני לתחילת שכפול mtDNA. Sci. עו"ד 2021, 7, eabf8631. [CrossRef] [PubMed]

23. אוטן, א.; קאמפס, ר.; לינדזי, פ.; ג'רארדס, מ.; פנדוויל-סמיין, ה.; מולר, מ.; ואן טינן, פ.; Smeets, H. Tfam Knockdown תוצאות בהפחתת מספר העתקת mtDNA, מחסור ב-OXPHOS וחריגות בעוברי דג זברה. חֲזִית. Cell Dev. Biol 2020, 8, 381. [CrossRef] [PubMed]

24. Sercel, AJ; קרלסון, NM; פטנאן, אן; טייטל, MA דינמיקת DNA מיטוכונדריאלית בתכנות מחדש לפלוריפוטנציה. טרנדים Cell Biol. 2021, 31, 311–323. [CrossRef]

25. סאטו, ט.; Goto-Inoue, N.; קימישימה, מ.; טויהארו, ג'יי; מיני, ר.; אוגורה, א.; נגויה, ה.; Mori, T. מוטציית DNA מיטוכונדריאלית ND1 חדשנית עוברת בתורשה אימהית בטרנסגנזה של הורמון גדילה בסלמון אמגו (Oncorhynchus masouIshikawae). Sci. נציג 2022, 12, 6720. [CrossRef]

26. מקמילן, RP; סטיוארט, ש.; Budnick, JA; Caswell, CC; Hulver, MW; Mukherjee, K.; Srivastava, S. Variation Quantitative in m.3243A > G מוטציה מייצרת שינויים נפרדים במטבוליזם האנרגיה. Sci. נציג 2019, 9, 5752. [CrossRef]

27. ליו, ה.; ליו, X.; ג'ואו, ג'; Li, T. DNA מיטוכונדריאלי הוא כוח מניע חיוני בפציעת איסכמיה-רפרפוזיה במחלות לב וכלי דם. חמצן. Med. תא לונגב. 2022, 2022, 6235747. [CrossRef]

28. Xu, C.; Tong, L.; Rao, J.; Ye, Q.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Xu, J.; Mao, X.; Meng, F.; Shen, H.; et al. Heteroplasmic and homoplasmic m.616T>C במיטוכונדריה tRNAPhe מעודדים מחלת כליות כרונית מבודדת והיפר-אוריצמיה. JCI Insight. 2022, 7, e157418. [CrossRef]

29. ג'י, X.; גואו, ו.; גו, X.; גואו, ש.; ג'ואו, ק.; סו, ל.; יואן, ש; ליו, י.; גואו, X.; Huang, Q.; et al. פרופיל מוטציה של אזור בקרת mtDNA חושף בחירה אבולוציונית ספציפית לגידול המעורבת בתפקוד לקוי של המיטוכונדריה. Ebiomedicine 2022, 80, 104058. [CrossRef]

30. Nunn, CJ; Goyal, S. מגירה וברירה בדינמיקה של גנום מיטוכונדריאלי. Elife 2022, 11, e76557. [CrossRef]

31. הנקוק-צרוטי, וו.; וו, ז.; שו, פ.; ידאוואלי, נ.; לאונזינו, מ.; Tharkeshwar, AK; פרגוסון, SM; שאדל, ג.ש; De Camilli, P. ER-lysosome העברת שומנים חלבון VPS13C/PARK23 מונע איתות STING חריגה תלוי mtDNA. J. Cell Biol. 2022, 221, e202106046. [CrossRef] [PubMed]

32. מקארתור, ק.; Whitehead, LW; Huddlestonn, JM; לי, ל.; פדמן, ב"ש; Oorschot, V.; Geoghegan, ND; צ'פז, ש; דוידסון, ש.; סן, CH; et al. מקרופורי BAK/BAX מקלים על פריצת מיטוכונדריה ופלסת mtDNA במהלך אפופטוזיס. מדע 2018, 359, eaao6047. [CrossRef] [PubMed]

33. קים, ג'יי; גופטה, ר.; בלנקו, LP; יאנג, ס.; שטיינפר-קוזמין, א.; וואנג, ק.; ז'ו, ג'; יון, הוא; וואנג, X.; Kerkhofs, M.; et al. אוליגומרים VDAC יוצרים נקבוביות מיטוכונדריאליות כדי לשחרר שברי mtDNA ולקדם מחלה דמוית לופוס. מדע 2019, 366, 1531–1536. [CrossRef] [PubMed]

34. יו, CH; דוידסון, ש.; Harapas, CR; הילטון, JB; מלודיאנוסקי, MJ; Laohamonthonkul, P.; לואיס, סי; Low, R.; Mockingg, J.; דה נרדו, ד.; et al. TDP-43 מפעיל שחרור DNA מיטוכונדריאלי באמצעות mPTP כדי להפעיל cGAS/STING ב-ALS. תא 2020, 183, 636–649. [CrossRef]

35. לי, JS; האו, YZ; Hou, ML; ג'אנג, X.; ג'אנג, XG; Cao, YX; לי, ג'מ; מא, ג'; Zhou, ZX פיתוח של הגברה בעזרת Recombinase בשילוב עם בדיקת Dipstick לזרימה רוחבית לזיהוי מהיר של נגיף קדחת החזירים האפריקאית. ביומד. סביבה. Sci. 2022, 35, 133–140.

36. Harapas, CR; Idiiatullina, E.; אל-עזב, מ.; חרובת-שאלה, ק.; רייגארטס, ט.; שטיינר, א.; Laohamonthonkul, P.; דוידסון, ש.; יו, CH; שלל, ל. et al. הומאוסטזיס אורגני וחישה חיסונית מולדת. נאט. כומר אימונול. 2022, 9, 539–545. [CrossRef]

37. Luecke, S.; הוליופר, א.; כריסטנסן, MH; Jonsson, KL; בוני, ג"א; סורנסן, LK; יוהנסן, מ.; יאקובסן, MR; הרטמן, ר.; Paludan, SR cGAS מופעל על ידי DNA באופן תלוי אורך. אמבו. נציג 2017, 18, 1707–1715. [CrossRef]

38. קאטו, ק.; אומורה, ה.; ישיתני, ר.; Nureki, O. Cyclic GMP-AMP כשליח שני אנדוגני באיתות חיסוני מולד על ידי DNA ציטוזולי. אננו. כומר ביוכים. 2017, 86, 541–566. [CrossRef]

39. Luteijn, RD; Zaver, SA; גוון, BG; Wyman, SK; Garelis, NE; אוניה, ל.; McWhirter, SM; Katibah, GE; תירס, JE; וודוורד, ג'יי ג'יי; et al. SLC19A1 מעביר דינוקלאוטידים מחזוריים אימונריים. טבע 2019, 573, 434–438. [CrossRef]

40. דינג, פ.; טאן, ש; ווי, ז; חן, ש; וואנג, סי; Qi, L.; וון, ל.; ג'אנג, סי; Yao, C. מחסור בקולטן 9 דמוי אגרה גורם לאובדן עצם אוסטאוקלסטי באמצעות דלקת כרונית מערכתית הקשורה למיקרוביוטה של ​​המעי. עצם רז. 2022, 10, 42. [CrossRef]

41. הונקה, נ.; לוין, ת.; Opgenoorth, B.; שעבני, נ.; לאוטווין, א.; Teijaro, JR; שניידר, מ.; Pongratz, G. קטכולאמינים המיוצרים באופן אנדוגני משפרים את התפקוד הרגולטורי .n של תאי B מופעלים של TLR9-. PLoS Biol. 2022, 20, e3001513. [CrossRef] [PubMed]

42. הפוקוסקי, מ.; Singh, P. Mitochondria כמתווכים של דלקת מערכתית והדברת איברים בפגיעה חריפה בכליות. אמ. J. Physiol. רן. פיזיול. 2022, 6, F589–F596. [CrossRef] [PubMed]

43. צוג'י, נ.; צוג'י, ט.; אוהשי, נ.; קאטו, א.; פוג'יגקי, י.; Yasuda, H. תפקיד של DNA מיטוכונדריאלי ב-AKI ספטי באמצעות קולטן דמוי אגרה. ריבה. Soc. נפרול. 2016, 27, 2009–2020. [CrossRef] [PubMed]

44. פראדהאן, פ.; צעצוע, ר.; ג'יטה, נ.; אטליס, א.; פאנדי, ב.; ביץ', א'; בלנצ'ארד, אל"י; מור, SG; גאליה, דא; Santangelo, PJ; et al. קינטיקה של TRAF6-IRF5, TRIF וגורמים ביו-פיזיקליים מניעים תגובות מולדות סינרגטיות ל-MPLA-CpGpresentationn בתיווך חלקיקים. Sci. עו"ד 2021, 7, eabd4235. [CrossRef] [PubMed]

45. דה גאטאנו, א.; סולודקה, ק.; זאניני, ג.; סלרי, ו'; מתיולי, AV; נשיא, מ.; פינטי, מ. מנגנונים מולקולריים של דלקת בתיווך mtDNA. Cells 2021, 10, 2898. [CrossRef]

46. ​​הואנג, י.; Zhou, JH; ג'אנג, ה.; Canfran-Duque, A.; סינג, AK; פרי, RJ; שולמן, ג"י; פרננדז-הרננדו, סי; מחסור בשומן TRX2 Min, W. Brown מפעיל את mtDNA-NLRP3 כדי לפגוע בתרמוגנזה ולהגן מפני תנגודת אינסולין הנגרמת על ידי דיאטה. ג'יי קלין. להשקיע. 2022, 132, e148852. [CrossRef]

47. וואנג, ל.; ליו, ט.; יאנג, ס.; שמש, ל.; ז'או, ז'; לי, ל.; היא, י.; ג'נג, י.; כן, X.; באו, ש; et al. מזהמים של חומר פרפלואוראלקיל מפעילים את המערכת החיסונית המולדת באמצעות הדלקת AIM2. נאט. Commun. 2021, 12, 2915. [CrossRef]

48. שן, ג'; וואנג, סי; לי, ד.; שו, ט.; מאיירס, ג'; אשטון, JM; וואנג, ט.; זוסקיק, MJ; מקאלינדן, א.; O'Keefe, RJ DNA methyltransferase 3b מווסת הומאוסטזיס של סחוס מפרקי על ידי שינוי חילוף החומרים. JCI Insight. 2017, 2, e93612. [CrossRef]

49. דמאל, וס; אברט, SM; Lim, HW; קים, ג'; אתה, ד.; יונג, לפני הספירה; Palacios, HH; צ'או, ט.; אדמס, CM; Kang, S. תפקיד הכרחי של DNMT3A בתרגיל סיבולת על ידי דיכוי. g ALDH1L1-לחץ חמצוני מתווך. אמבו. J. 2021, 40, e106491.

50. ליו, ש; לי, ה.; גואו, ל.; חן, ש; גאו, X.; לי, PH; טאנג, נ.; גואו, X.; דנג, פ.; Wu, S. השפעות של חשיפה אישית קצרת טווח לזיהום אוויר על רמות מתילציה של DNA המיטוכונדריאלי של טסיות הדם וההפחתה הפוטנציאלית על ידי תוספת L-arginine. J. Hazard. מאטר. 2021, 417, 125963. [CrossRef]

51. וואנג, י.; גאו, ג'; וו, פ.; לאי, ג; לי, י.; ג'אנג, ג'; פנג, X.; יו, ס.; יאנג, ג'; וואנג, ו.; et al. שינויים ביולוגיים ואפיגנטיים של מיטוכונדריה המעורבים בשכפול תאי ובזדקנות מוקדמת של מי חמצן הנגרמת על ידי פיברובלסטים ריאות עובריים אנושיים. Ecotoxicol. Env. Saf 2021, 216, 112204. [CrossRef] [PubMed]

52. קאו, ק.; לב, ו.; וואנג, X.; דונג, ש.; ליו, X.; יאנג, ט.; שו, ג'; זנג, מ.; זו, X.; ז'או, ד'; et al. היפרמתילציה של ND6 מיטוכונדריאלי בכבד מעוררת עמידות מערכתית לאינסולין. עו"ד Sci (Weinh) 2021, 8, 2004507. [CrossRef] [PubMed]

53. ליו, י.; שיר, פ.; יאנג, י.; יאנג, ס.; ג'יאנג, מ.; ג'אנג, ו.; מא, ז; Gu, X. סחף מתילציה של DNA מיטוכונדריאלי ודליריום לאחר ניתוח בעכברים. יורו J. Anaesthesiol. 2022, 39, 133–144. [CrossRef] [PubMed]

54. ג'אנג, ג'; שאנג, ג'; וואנג, פ.; Huo, X.; שמש, ר.; רן, ז; וואנג, ו.; יאנג, מ.; לי, ג.; גאו, ד.; et al. ירידה במתילציה של אזור D-loop של המיטוכונדריה מתווך עלייה במספר העתקות ה-DNA המיטוכונדריאלי ב-CADASIL. קלינ. Epigenetics 2022, 14, 2. [CrossRef] [PubMed]

Jun Feng 1,2, Zhaowei Chen 1,2,†, Wei Liang 1,2 , Zhongping Wei 1,2 ו-Guohua Ding 1,2,

חטיבה 1 לנפרולוגיה, בית החולים רנמין של אוניברסיטת ווהאן, ווהאן 430060, סין

2 המכון לחקר נפרולוגיה ואורולוגיה של אוניברסיטת ווהאן, ווהאן 430060, סין