חלק ראשון ההשפעה של פוליפנולים על מחלת כליות: מיקוד למיטוכונדריה

תַקצִיר

תפקוד מיטוכונדריה, כולל זרחון חמצוני (OXPHOS), ביוגנזה של המיטוכונדריה ודינמיקה של המיטוכונדריה, חיוניים לשמירה על בריאות הכליות. באמצעות אפנון של תפקוד המיטוכונדריה, הכליות יכולות לקיים או להחלים פגיעה כלייתית חריפה (AKI), מחלת כליות כרונית (CKD), רעילות נפרופטית, נפרופתיה וזלוף איסכמיה. שיפור טיפולי בתפקוד המיטוכונדריאלי בכליות קשור לוויסות ייצור אדנוזין טריפוספט (ATP), ניקוי רדיקלים חופשיים, ירידה באפופטוזיס ודלקת. נוגדי חמצון תזונתיים, בעיקר פוליפנולים הנמצאים בפירות, ירקות וצמחים, משכו תשומת לב כהתערבויות תזונתיות ותרופתיות יעילות. ראיות ניכרות מראות שפוליפנולים מגנים מפני נזק מיטוכונדריאלי במודלים ניסויים שונים של מחלת כליות. מבחינה מכאנית, פוליפנולים מווסתים את מצב החיזור המיטוכונדריאלי, אפופטוזיס ומסלולי איתות בין-תאיים מרובים. לכן, סקירה זו מנסה להתמקד בתפקידם של פוליפנולים במניעה או טיפול במחלת כליות ולחקור את המנגנונים המולקולריים הקשורים לפעילותם התרופתית.

מילות מפתח

כִּליָה; תפקוד מיטוכונדריאלי; פוליפנולים; מחלות כליות חריפות וכרוניות.

לחץ כאן כדי לדעתמהן היתרונות של Cistanche

מבוא

הכליות הן אחד האיברים הדורשים ביותר אנרגיה וממלאות תפקיד פיזיולוגי חיוני בשמירה על הומאוסטזיס של מלח ומים [1]. הכליות מקבלות כ-25 אחוז מתפוקת הלב והן אחראיות על ויסות לחץ הדם וסינון דם מתמשך [2]. מבחינה פיזיולוגית, הכליות צורכות כ-7 אחוזים מכלל החמצן הזמין לתפקוד כללי של האדם, מה שמעיד על תפקיד משמעותי של המיטוכונדריה בפיזיולוגיה שלהן [2]. מיטוכונדריה מצויות בשפע באיברים פעילים מבחינה מטבולית, כולל כליות, במיוחד בתאי האבובות הכליות [3,4]. אכן, הכליה היא איבר פעיל מבחינה מטבולית המכיל יותר מיטוכונדריה לכל משקל מכל איבר אנושי אחר [5,6]. מחלות כליות חריפות וכרוניות, כגון איסכמיה כלייתית, רעילות ופציעה חריפה, כוללות חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי [7-9]. מחקר קבע קשרים בין מחלות כליה חריפות וכרוניות עם ביוגנזה מיטוכונדריה לקויה, OXPHOS ומיטוכונדריה מיטופאגיה [10]. תפקוד לקוי של מיטוכונדריאלי בכליות קשור גם לדלקת, אפופטוזיס ופגיעה ברקמות, ובכך תורם לשיעורי התמותה והתחלואה [11]. מחקרים הראו כי דפוסי תזונה ורכיבים דיאטטיים יכולים לווסת תפקוד כליות ומחלות [12,13]. תזונה עשירה בצמחים, ירקות ופירות קשורה לשכיחות נמוכה יותר של מחלות כרוניות, כגון מחלות לב וכלי דם, סרטן, סוכרת מסוג 2 ומחלות כליה [14,15]. פונקציות ביולוגיות אלו קשורות בנוכחותם של נוגדי חמצון פעילים, במיוחד פוליפנולים [15]. 'פוליפנול' אינו מונח כימי קפדני והוא משמש להתייחסות לפלבונואידים, טאנינים וחומצות פנוליות ולנגזרותיהם השונות שעברו שינוי כימי או פילמור [16]. במהלך שני העשורים האחרונים, פוליפנולים מרובים משכו תשומת לב כסוכנים מגנים על הכליות, במיוחד בשל יכולתם לשמור על הומאוסטזיס חמצוני ולהפעיל איתות ציטו-פרוטקטיבי in vivo (איור 1) [17]. מחקרים אחרונים הראו את ההשפעות הטיפוליות של תרכובות ביו-אקטיביות ואת ההשפעות הבריאותיות המועילות שלהן; עם זאת, מאמץ קטן הושקע בסיכום ההשפעה של התערבויות פוליפנול על תפקוד לקוי של המיטוכונדריה במחלות כליה שונות [12,18,19]. סקירת ספרות זו מנסה להתמקד בתפקידם של פוליפנולים במניעה ו/או טיפול במחלת כליות ולחקור את המנגנונים התאיים הקשורים לפעילותם הפרמקולוגית. אנו מתמקדים בעיקר במחקרים פרה-קליניים, תאיים ובעלי חיים, שהראו את יכולתם של פוליפנולים להפחית סיבוכים פיזיולוגיים ולשפר את תפקוד המיטוכונדריה.

זמינות ביולוגית של פוליפנולים

מחקרים אחרונים חיזקו את העדויות המעודדות בריאות של פוליפנולים המבוססים על מודלים ניסויים מגוונים [20,21]. עם זאת, הבעיות העיקריות שלהם הן הזמינות הביולוגית הנמוכה והמטבוליזם המהיר שלהם [22]. לכן, הזמינות הביולוגית של פוליפנולים נחשבה למגבלה משמעותית עבור ההערכה הקלינית שלהם ותרגומים.

לאחר מתן פוליפנול, חמצון, הפחתה, הידרוליזה וצימוד גורמים לייצור של מטבוליטים מצומדים שונים מסיסים במים, שיכולים לעבור את המחסום האנטי להפצה נוספת לאיברים [20,23]. תהליכים אלה מתווכים על ידי לקטאז פלוריזין הידרולאז (LPH) וציטוסולית גלוקוזידאז (CBG) [24]. חלבונים הקשורים לריבוי תרופות (MRP-1 ו-MRP-2) ​​ממלאים גם הם תפקידים חיוניים בזמינות הביולוגית של פוליפנולים והצטברות רקמות [25]. במהלך מעבר מעיים, MRP-2 על פני השטח הקודקודים של התאים מעביר פוליפנולים תוך-תאיים ללומן המעי. MRP-1, הממוקם בקוטב כלי הדם של אנטרוציטים, מקדם מעבר פוליפנולים מהאנטרוציט לזרם הדם [24]. MRP-3 וה-Glucose Transporter 2 (GLUT2) זורמים מטבוליטים של פוליפנול מהממברנה הבסיסית של האנטרוציט אל מחזור הדם הפורטלי ומגיעים לכבד [24]. דווח כי המעי הדק יכול לספוג רק כ-5-10 אחוזים מכלל צריכת הפוליפנולים לאחר דגליקוזילציה [26]. כ-90-95 אחוזים מהפוליפנולים הלא-מוונים והצורות המצומדות עוברים דרך מערכת המעי אל המעי הגס לצורך פעולת מיקרוביוטה של ​​המעיים. מיקרוביוטה במעיים יכולה לייצר מטבוליטים שונים כדי להפעיל השפעות פיזיולוגיות [27].

למרות מחקרים מעטים יחסית המדגימים ספיגה מיטוכונדריאלית נמוכה יותר של פוליפנולים, הליפופיליות שלהם ו-pKa הופכים אותם למתאימים יותר להעשרה במיטוכונדריה (28). מחקר שנערך לאחרונה הראה שפוליפנולים היו זמינים יותר ביולוגית ויכולים להגיע לאתרי פעולה מיטוכונדריאליים ממה שהניחו בעבר (29]. ערך ה-pH של תאים משפיע על דיפוזיה של פוליפנולים. פוליפנולים הם פנולים ניטרליים ויוצרים אניונים פנולטים בציטוזול (29,30] הליפופיליות שלהם קובעת את יכולתם לחצות את ממברנות התא ואת הממברנות המיטוכונדריות הפנימיות והחיצוניות. בשל ערכי ה-pKa שלהם קרובים ל-pH של הציטוזול והמיטוכונדריה ולמקדמי ההתפלגות, פוליפנולים רבים יכולים להגיע למטריצה ​​המיטוכונדריה ולשחרר פרוטון בבסיס יחסית בסיסי. סביבה. (29). באותו זמן, אניונים פנולטים נעים בחזרה במורד הגרדיאנט האלקטרוכימי אל החלל הבין-ממברני החומצי יחסית. לאחר מכן פרוטונים מועברים מהממברנה הפנימית-מיטוכונדריאלית אל המטריצה ​​כדי לווסת את הגרדיאנט האלקטרוכימי (Am) (29,30 באופן כללי, מחקרים הראו שפוליפנולים זמינים ביולוגית וחילוף החומרים שלהם באמצעות מנגנונים שונים אחראי לפעילותם הביולוגית (31,32].

תמצית Cistanche ואבקת Cistanche

מיטוכונדריה וכליות

1. מערכת זרחון חמצוני (OXPHOS).

המיטוכונדריה הן האתר המרכזי ליותר מ-90 אחוז מייצור ATP בתאים [33,34]. ∆Ψm במיטוכונדריה הוא קריטי לתפקוד המיטוכונדריה והוא נמצא בשימוש נרחב כאינדיקטור לתפקוד המיטוכונדריה ולחץ חמצוני [35]. ייצור יתר של מיני חמצן תגובתיים (ROS), בעיקר אניון סופראוקסיד (O2·−), במהלך העברת אלקטרונים לחמצן, ומחסור באנזימים נוגדי חמצון, כגון סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) וגלוטתיון (GSH) [36], מוביל ללחץ חמצוני, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ואפופטוזיס [37]. מכיוון ש-ROS מיטוכונדריאלי יכול לעכב מסלולי איתות מרובים ולמנוע את התפקוד והפעילות התקינה של חלבונים תלויי חיזור, דווח כי ROS מיטוכונדריאלי עלול להזיק להישרדות התא ולבריאות תא כליה [38]. ROS מיוצרים הן בקליפת הכליה והן במדולה, וכתוצאה מכך משנים את זרימת הדם הכלייתית, דלקות, שינויים פיברוטיים ופרוטינוריה [39].

2. ביוגנזה מיטוכונדריאלית

ביוגנזה מיטוכונדריאלית היא תהליך תגובה תאית מורכבת ומסתגלת [40]. זה דורש שעתוק ושכפול מתואם של DNA מיטוכונדריאלי בליווי סינתזה וייבוא ​​של חלבונים [5]. הביוגנזה המיטוכונדריאלית מווסתת על ידי משפחת הקולטנים-גמא-קו-פעילים-1 (PGC-1) המופעלים על ידי פרוליפרטור של קו-פעילי תעתיק [12]. ביוגנזה מיטוכונדריאלית, נשימה, חמצון חומצות שומן ו-OXPHOS כולם נשלטים על ידי האינטראקציה של PGC1- עם גורמי שעתוק שונים, כגון גורמי נשימה גרעיניים 1 ו-2 (Nrf1/2) ורצפטורים המופעלים על ידי פרוקסיזום ( PPAR ) [38]. ה-PGC-1 coactivator תעתיק מתבטא מאוד בצינוריות הפרוקסימליות של הכליה וממלא תפקיד קריטי בהומאוסטזיס צינורי [11]. חלבון קינאז מופעל ב-AMP (AMPK) ומשפחת ה-NAD פלוס-תלויי דיאצטילאזים הידועים בשם Sirtuins (SIRT1-7), כולל SIRT1, הם מאפננים חיוניים של חילוף החומרים באנרגיה. AMPK עם זרחון ו-SIRT1 באמצעות דה-אצטילציה יכולים לווסת באופן חיובי PGC-1 [41-43]. גירוי PGC-1 באמצעות דה-אצטילציה או זרחון יכול לעורר את המסלול שאחריו הפעלה של גורמי סדרת שעתוק גרעינית, כגון Nrf1, Nrf2 וביטוי מיטוכונדריה (TFAM) של גורם שעתוק, וכתוצאה מכך להוביל לתעתוק DNA (mtDNA) של המיטוכונדריה. ושכפול [44]. יתרה מכך, הפעלת PGC-1 משפרת את הביוסינתזה של nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus ), מולקולת מפתח קריטית למטבוליזם חמצוני והגנה על תאים [11]. דווח שביטוי טרנסגני של PGC-1 מוביל לעלייה בתוכן המיטוכונדריאלי וביטוי של גנים מיטוכונדריאליים. לעומת זאת, אובדן PGC-1 מביא להפחתת ביטוי הגנים המיטוכונדריאליים וגורם לחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי בעכברים [38]. היו עדויות נרחבות לביוגנזה מופחתת של המיטוכונדריה וכן לרמות נמוכות של PGC-1 ב-AKI וב-CKD [45]. יתר על כן, מסלול נוגדי החמצון Nrf2 הוקם כדי להתמודד עם מתח חמצוני המושרה על ידי CKD בתאי כליה. Nrf2 קשור למדכא שלו בתנאים פיזיולוגיים רגילים; תחת לחץ חמצוני, Nrf2 מתנתק במהירות ומועבר לגרעין, ומקודד לגן האנזים נוגד החמצון [46]. מצד שני, ROS, עקה חמצונית ודלקת מדכאים את הפוטנציאל נוגד החמצון של תאי הכליה על ידי דיכוי הביטוי של Nrf2 [47]. הומאוסטזיס תאי משולב עם הפונקציה של מיטוכונדריה וביוגנזה. זה מוביל לתסמונת מטבולית, מחלות ניווניות וסרטן אם המסלול התוך תאי אינו תקין [44]. על פי המעורבות הרחבה של PGC-1 ו-Nrf1/2 כגורמים חשובים לביוגנזה של המיטוכונדריה, הם יכולים לשמש מטרות תרופתיות חיוניות במחלות מטבוליות.

3. דינמיקה מיטוכונדריאלית

כדי לשמור על הומאוסטזיס תאי ותפקוד מיטוכונדריאלי, דינמיקה מיטוכונדריאלית, כגון חלוקה, היתוך ותנועה, היא הכרחית [48-50]. ישנם גם חלבוני ביקוע המווסתים את הדינמיקה של המיטוכונדריה, כולל ביקוע מיטוכונדריאלי 1 (Fis1), חלבוני היתוך וניוון אופטי (OPA1) [7,51]. לתפקוד מיטבי של המיטוכונדריה, חייב להיות איזון בין אירועי ביקוע ואיחוי, שכן דינמיקה מיטוכונדריה לא מאוזנת תגרום בסופו של דבר למחלות, כגון תנגודת לאינסולין וסוכרת מסוג 2, יתר לחץ דם, מחלות לב וכלי דם והשמנת יתר [11,38,52 ]. יתר על כן, מחלת כליות והפרעות קשורות לפיצול מוגבר של המיטוכונדריה [53]. ממצאים אלו מצביעים על כך שביקוע והיתוך מיטוכונדריאלי מאוזנים נחוצים לתפקוד מיטוכונדריאלי מיטבי בתאי כליה.

4. מיטופגיה

מיטופאגיה היא האוטופגיה של מיטוכונדריה לא תפקודית מצטברת המווסתת על ידי מסלולי קינאז 1 משוער (PINK1)-פארקין RBR E3 ubiquitin-protein ligase (PARK2) (מנגנון תלוי יוביקוויטין) ו-B-cell lymphoma 2 (Bcl2) באינטראקציה עם חלבון 3 (מנגנון בלתי תלוי ביוביקוויטין) [3,54-56]. קיים קשר בין מיטופאגיה מופרעת למחלות כליות, כגון פגיעה חריפה בכליות, נפרופתיה סוכרתית וגלומרולוסקלרוזיס [11]. במודלים של נוקאאוט PINK1 ו/או PARK2, ייצור ROS, דלקת, פיצול מיטוכונדריאלי ואפופטוזיס של תאים שופרו בתאי כליה, וכתוצאה מכך פציעה חמורה בכליות. זה מצביע על כך שמסלולי PINK1 ו-PARK2 פועלים כמנגנוני הגנה ב-AKI לשמירה על שלמות הצינורית הכלייתית ותפקוד הכליות [57].

Cistanche tubulosa

כליות ומיטוכונדריה

פציעות כליות כרוניות ואקוטיות קשורות לייצור של ROS ומיני חנקן תגובתיים (RNS) [11]. לחץ חמצוני ב-AKI נובע מאלח דם, פציעת איסכמיה-פרפוזיה חוזרת, חשיפה לריאגנטים נפרוטוקסיים ונפרופתיה סוכרתית. התגלה כי איזון בין ביקוע ואיחוי נוטה לביקוע, ותורם לפיצול מיטוכונדריאלי ב-AKI [58]. כתוצאה מכך, פיצול יכול להיות קשור לשחרור של גורמים אפופטוטיים, כגון ציטוכרום C, הפעלה של קספס ואפופטוזיס [53]. בנוסף, AKI במודלים של תאים ועכברים הראו ירידה במיטופגיה, ייצור ROS, דלקת ועלייה בנזק המיטוכונדריאלי [59]. פיברוזיס בכליות וכתוצאה מכך, CKD נובעים בדרך כלל מ-AKI חוזר או חמור [60-62]. יתר על כן, CKD עשוי לנבוע מחשיפה סביבתית למתכות, חומרי הדברה וחומרים זיהומיים, ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי והפרשת אלבומין בשתן גבוהה יותר [63,64]. פיצול משופר של מיטוכונדריה באבובות הכליות, ירידה בביוגנזה של המיטוכונדריה, אובדן פוטנציאל הממברנה של המיטוכונדריה (MMP), ירידה ביצירת ATP וייצור יתר של ROS המיטוכונדריאלי דווחו ב-CKD [38,65]. לפיכך, CKD ו-AKI עלולים להפריע לביוגנזה של המיטוכונדריה, הדינמיקה ופינוי המיטופגיה. סביר להניח שהתנאים כולם יובילו להצטברות של ציטוקינים דלקתיים, שחרור של גורמים פרו-אפופטוטיים ונזק לרקמות [11].

AKI המושרה על ידי פציעת איסכמית/פרפוזיה (I/R) היא פגיעה תאית המופעלת על ידי מצב פתולוגי שגורם להחזרת הדם לרקמות שהיו איסכמיות [66]. I/R תורם לתפקוד לקוי של הכליות ול-AKI [67]. זה מלווה בדלקת, יצירת ROS וציטוקינים, חמצון שומנים, שינויים בתפקוד המיטוכונדריה ופגיעה במיטוכונדריה [68,69]. I/R יכול להגביר את רמות החלבון של גורמים מעודדי דלקת, כולל גורם נמק גידול (TNF-), אינטרלוקין 1 (IL-1) ואינטרלוקין 6 (IL-6), ורמות של ROS ומלונדיאלדהיד (MDA) תוך הפחתת SOD ו-GSH [70]. במיטוכונדריה, ציטוכרום אוקסידאז (קומפלקס IV) יכול לזרז העברת אלקטרונים מציטוכרום C לחמצן כדי לייצר שיפוע פרוטונים לסינתזת ATP [71]. מוצרי ROS ומוצרי חמצון שומנים מעכבים ביעילות את פעילות המיטוכונדריה קומפלקס IV [36,72], ובכך משפיעים על זרימת האלקטרונים על פני שרשרת הובלת האלקטרונים וייצור ATP [73]. כתוצאה מחמצן שומנים, מסלולים שונים מובילים לאפופטוזיס ואוטופגיה [74]. במחקר אחר, מסלול האיתות Nrf2/heme oxygenase-1 (HO-1) הפחית את הפגיעה ב-I/R הכלייתית על ידי תיווך של מתח חמצוני [75]. Ca2 פלוס בריכוזים פיזיולוגיים הוא מווסת חיוני של חילוף החומרים באנרגיה המיטוכונדריאלית [76]. זרימת Ca2 פלוס למיטוכונדריה היא גורם ראוי לציון בהפעלת ייצור ROS המיטוכונדריאלי [77]. ייצור יתר של ROS עלול לנבוע מהצטברות מוגברת של Ca2 במיטוכונדריאלי, מה שמוביל לעיכוב של הובלת אלקטרונים ו/או לעלייה באנזימים האחראים ליצירת ROS [78]. עומס המיטוכונדריה Ca2 פלוס מפחית את הפוטנציאל הטרנסממברני ופותח את נקבוביות המעבר של החדירות המיטוכונדריאלית (MPT), פוגע במיטוכונדריה ובשרשרות הנשימה של המיטוכונדריה ובעקבותיו גל ROS [79]. מצד שני, נמצא כי פגיעה איסכמית הפחיתה את ספיגת OXPHOS ו-Ca2 פלוס במיטוכונדריה של הכליות, מה שעלול להשפיע על חילוף החומרים במיטוכונדריה [69]. מחקרים אלה הוכיחו כי דלקת הנגרמת על ידי I/R, עקה חמצונית ואפופטוזיס עשויים להיות קשורים למיטוכונדריה של הכליות. פגיעה חריפה בכליות הנובעת מרעילות נפרוטית עלולה לפגוע במיטוכונדריה וכתוצאה מכך לפגוע בתפקוד הכליות [80].

קדמיום היא מתכת כבדה רעילה, בעלת השפעה נפרוטוקסית נרחבת [81]. הביטוי של PGC-1, Nrf1, SIRT1 ו-TFAM המעורבים בביוגנזה של המיטוכונדריה היה פגום ברוקסיות נפרוטוקסית הנגרמת על ידי קדמיום [82]. נפרוטוקסיות גרמה לביקוע מיטוכונדריאלי על ידי עיכוב היתוך ממברנות מיטוכונדריאליות והפעלת מיטופאגיה בתיווך מסלול PINK/Parkin [83]. ליקוי כליות הנגרמת על ידי קדמיום עשוי לשנות את מצב החיזור של הרקמה על ידי הגברת תוצרי חמצון שומנים, כגון MDA ותחמוצת ניטריט (NO), והפחתת אנזימים SOD וקטלאז (CAT) בכליות [84]. זה מוביל להפרעה בתפקוד המיטוכונדריה, בפוטנציאל הממברנה של המיטוכונדריה, ובסופו של דבר להמוסטזיס בכליות [82,85,86].

האנטיביוטיקה גנטמיצין נמצאת בשימוש נרחב לטיפול בזיהומים חיידקיים [87]. רעילות נפרו הנגרמת על ידי גנטמיצין מעוררת גם ייצור ROS במיטוכונדריה, ומעוררת את פתיחת נקבוביות ה-MPT [88]. לפיכך, פתח הנקבוביות של MPT מפעיל את שחרורו של ציטוכרום C לתוך הציטוזול מה שמוביל לנפיחות של המיטוכונדריה, הפעלה של מפל קספאז, ולבסוף מגיע לשיאו באפופטוזיס [89]. בנוסף, יחס ה-Bcl-2/Bcl-2-משויך X (Bax), שהוא גורם חיוני לשליטה באפופטוזיס של התא, ירד בכליה בעקבות רעילות נפרוטית [90].

תרופות נוגדות סרטן, כגון cisplatin, גורמות לצלבות DNA ואפופטוזיס [91]. באופן דומה, רעילות נפרוטוקס הנגרמת על ידי ציספלטין העלתה חמצון חלבון וחמצן שומנים במיטוכונדריה הכליות של חולדות, כתוצאה מהגברת ייצור ROS או ירידה במצב נוגד חמצון [92]. לאחר מתן cisplatin, הרמות של MDA תוצר סופי של חמצון שומנים עלו באופן משמעותי יחד עם דלדול GSH ו-SOD בחולדות [93]. החמצן המוגבר של שומנים במיטוכונדריה עלול לגרום לירידה בנזילות הממברנה המיטוכונדריאלית, לעלייה בהתפלגות מטען פני השטח השלילי ולשינוי בחדירות הממברנה היונית [94]. Cisplatin מפעיל מפל איתות, כגון p53, MAP kinase (MAPK) וגורם גרעיני kappa B (NF-κB), על ידי היווצרות ROS [95]. יתר על כן, ציספלטין שיחרר ציטוקינים פרו-דלקתיים, למשל, אינטרלוקין 12 (IL-12), TNF- ו-IL-1 כדי לגרום נזק לכליות [96]. לכן, cisplatin הצליח לפגוע בכליה על ידי יצירת עקה חמצונית, דלקת, נזק ל-DNA, אפופטוזיס ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה [97].

תוספי Cistanche

ציקלוספורין A היא תרופה מדכאת חיסון המשמשת לטיפול במחלות אוטואימוניות ולמניעת דחיית איברים [98]. מחקרים הצביעו על כך שציקלוספורין A עלול לגרום לרעילות נפרוטוקסית חריפה וכרונית על ידי עיכוב נשימה מיטוכונדריה והפחתת ייצור ATP in vivo ו-in vitro [99-102]. ציקלוספורין A עשוי לדכא ביוגנזה של המיטוכונדריה כדי לגרום לרעילות נפרו [103]. תאי אפיתל פרוקסימלי של כליה אנושית שטופלו בציקלוספורין A הראו חוסר תפקוד מוגבר של המיטוכונדריה ומוות תאי המושרה על ידי H2O2. ייצור ROS במהלך פציעת H2O2 יכול להפעיל את מסלול ה-p53. בנוסף לקשירת ה-DNA, p53 משופעל יכול להצטבר במטריקס המיטוכונדריאלי ולעורר מוות של תאים נמק על ידי פתיחת נקבוביות ה-MPT [104].

Doxorubicin, חומר אנטי סרטני, נמצא בשימוש נרחב בטיפול בלוקמיה, סרטן שד וגידולים מוצקים [105]. בדומה לתרופות נפרוטוקסיות אחרות, היה קשר בין חשיפה לדוקסורוביצין לבין ירידה בפרמטרים של נוגדי חמצון, כגון גלוטתיון פרוקסידאז (GPx), SOD ו-CAT, וכן פעילות SIRT1 [106,107]. מחקר הראה כי דוקסורוביצין העלה מגיבים חומצה thiobarbituric (TBARS) ו-MDA, אינדיקטור לנזק חמצוני [108]. הפעלת NF-κB ממלאת תפקיד קריטי בפתוגנזה של דלקת כליות הנגרמת על ידי דוקסורוביצין [109]. לפי זה, NF-κB היה אחראי לתגובות דלקתיות על ידי תיווך ביטויי TNF-, IL-1 ו-IL-6 בחולדות שטופלו ב- doxorubicin [110]. היווצרות רדיקלים של סופראוקסיד על ידי חשיפה לדוקסורוביצין הובילה לאפופטוזיס [111,112]. יתרה מכך, בעלי חיים שטופלו ב-Doxorubicin הראו מוות של תאים ואפופטוזיס מאופיינים בוויסות עלייה של Bax, ויסות מטה של ​​Bcl2, עלייה בחדירות המיטוכונדריה והפעלה של קספאז-3 בכליות [106].

נפרופתיה סוכרתית, סיבוך של סוכרת מיקרו-וסקולרית, עלולה לגרום למחלת כליות [113]. שינויי חיזור נגרמים על ידי היפרגליקמיה מתמשכת והצטברות של תוצרי סופי של גליקציה מתקדמים (AGEs) [114]. התגובה הדלקתית הכרונית המתקבלת מובילה לשינויי חיזור חריגים, אלבומינוריה, פרוטאינוריה, גלומרולוסקלרוזיס ופיברוזיס בין-מערכתית של צינוריות [115]. סיבוכים הקשורים לסוכרת נגרמים על ידי ייצור ROS, עלולים לפגוע ב-DNA המיטוכונדריאלי ולגרום לחוסר תפקוד של תאים [116,117]. שינויים אלו בתאי הכליה, לרבות תאי אנדותל גלומרולריים, תאי מזנגיה ותאי אפיתל כליות, משבשים את סינתזת ה-ATP, גורמים לחוסר איזון של סידן תוך תאי ותורמים לאפופטוזיס ולנמק [118]. רקמות הכליה של חולדות סוכרתיות הראו רמות גבוהות יותר של ROS, MDA, TNF-, IL-6 ו-NF-κB p65 [119]. אפופטוזיס נצפתה גם עם רמות גבוהות יותר של חלבון Bax ורמות קספאז מפוצלות-3, עלייה ברמות הציטופלזמה של ציטוכרום c וויסות מטה של ​​Bcl2. בנוסף, הכליות של חולדות סוכרתיות חשפו ירידה משמעותית ברמות ה-mRNA וברמות הגרעיניות של Nrf2, עם ירידה ברמות ה-SOD mRNA ורמות החלבון SOD וה-GSH. שיבוש זה בכדאיות התא ובהומאוסטזיס חמצוני נתמך אולי על ידי עליית ROS המושרה על ידי היפרגליקמיה ומאגר Nrf2 מדולדל [120]. בנפרופתיה סוכרתית, עקה חמצונית עשויה להגביר את פירוק ה-GSH או להוריד את סינתזת ה-GSH המולדת. יתר על כן, ROS גם מוריד את הפעילויות האנזימטיות של SOD ו-CAT [121]. יתר על כן, רדיקלים חופשיים שנגרמו במהלך נפרופתיה סוכרתית הורידו את הפעילות של AMPK ו-SIRT1, הרגולטורים הקריטיים של פעילות PGC1 ומטבוליזם האנרגיה של המיטוכונדריה [122]. הפגיעה בתאי הפודוציטים המכסים את המשטחים החיצוניים של נימים גלומרוריים, הקשורה ל-Nrf1 ולחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, תרמה למחלת כליות סוכרתית [123]. מחקרים הראו גם שנזק המיטוכונדריאלי תרם לפגיעה כרונית ואקוטית בכליות כתוצאה מהפחתה ב-DNA המיטוכונדריאלי, פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית וייצור ATP יחד עם עלייה בדלקת ובאפופטוזיס [65].

הפניות

1. וארט, פ.; גרם, ME מדידה והערכת תפקוד הכליות. סמינר. נפרול. 2016, 36, 262–272.

2. Hartogh, DJD; Tsiani, E. היתרונות הבריאותיים של רזברטרול במחלת כליות: עדויות ממחקרים חוץ גופיים ו-in Vivo. נוטריאנט 2019, 11, 1624.

3. פורבס, JM מיטוכונדריה – שחקני כוח בתפקוד הכליות? מגמות אנדוקרינול. Metab. 2016, 27, 441–442.

4. הוניג, MP; זיידל, ML הומאוסטזיס, ה-Milieu Intérieur וחכמת הנפרון. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2014, 9, 1272–1281.

5. Pagliarini, DJ; Calvo, SE; צ'אנג, ב.; שת,ס"א; ואפאי, ס"ב; אונג, ש.-ה.; וולפורד, ג'ורג'יה; סוגיאנה, סי; בונה, א.; חן, WK; et al. אוסף חלבון מיטוכונדריאלי מבהיר את ביולוגיה של מחלות מורכבות I. תא 2008, 134, 112–123.

6. בהרגבה, פ.; שנלמן, RG אנרגטיקה מיטוכונדריאלית בכליה. נאט. הכומר נפרול. 2017, 13, 629–646.

7. דואן, פ.; ליאנוס, EA; מא, ג'; לין, פ.-ה. אוטופגיה, חסינות מולדת ותיקון רקמות בפגיעה חריפה בכליות. Int. י.מול. Sci. 2016, 17, 662.

8. היל, נ"ר; Fatoba, ST; אוקיי, JL; Hirst, JA; O'Callaghan, קליפורניה; Lasserson, DS; Hobbs, FDR השכיחות העולמית של מחלת כליות כרונית - סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. PLoS ONE 2016, 11, e0158765.

9. Lameire, NH; באגה, א.; קרוז, ד.; De Maeseneer, J.; אנדרה, ז; א קלום, ג'; ליו, KD; מהטה, RL; פאננו, נ.; ואן בייזן, וו.; et al. פגיעה חריפה בכליות: דאגה עולמית גוברת. Lancet 2013, 382, ​​170–179.

10. Fontecha-Barriuso, M.; מרטין-סנצ'ז, ד'; מרטינז-מורנו, י. מונסלב, מ.; ראמוס, א.; סאנצ'ז-נינו, מ.; רואיז-אורטגה, מ.; אורטיז, א.; Sanz, A. The Role of PGC-1 and Mitochondrial Biogenesis במחלות כליה. ביומולקולות 2020, 10, 347.

11. דואן, פ.; לין, פ.-ה. נזקי מיטוכונדריה ומחלות כליות. דין מיטוכונדריאלי. Cardiovasc. Med. 2017, 982, 529–551.

12. מפרא, ד.; Gidlund, E.-K.; בורחס, NA; מגליאנו, DC; לינדהולם, ב.; Stenvinkel, P.; פון Walden, F. מזון ביו-אקטיבי ופעילות גופנית במחלת כליות כרונית: מיקוד למיטוכונדריה. יורו ג'יי קלין. תחקור. 2018, 48, e13020.

13. יי, ו.; שי, X.; דו, מ.; בו, י.; וו, נ.; יאנג, ה.; טיאן, סי; שו, פ.; שיאנג, ס.; ג'אנג, פ.; et al. פוליפנולים של תה ירוק משפרים את הנזק הכלייתי המוקדם שנגרם על ידי דיאטה עתירת שומן דרך מסלול קטוגנזיס/SIRT3. Med Oxidative Med. תָא. Longev. 2017, 2017, 9032792.

14. בואינג, ה.; בכטהולד, א.; בוב, א.; אלינגר, ש.; האלר, ד.; קרוק, א.; לשיק-בונט, ע.; מולר, MJ; אובריטר, ח.; שולצה, מ.; et al. סקירה קריטית: ירקות ופירות במניעת מחלות כרוניות. יורו י. נוטר. 2012, 51, 637–663.

15. מחמוד, א.; זאו, ל.; וואנג, סי; נאדם, מ.; רז"א, א; עלי, נ.; Shah, AA ניהול היפראוריצמיה באמצעות פוליפנולים תזונתיים כתרופה טבעית: סקירה מקיפה. קריט. Rev. Food Sci. נוטר. 2017, 59, 1433–1455.

16. Williamson, G. תפקידם של פוליפנולים בתזונה מודרנית. נוטר. שׁוֹר. 2017, 42, 226–235.

17. Adekunle, IA; אימאפידון, CE; אולאדל, א.א.; Ayoka, AO פוליפנולים של ג'ינג'ר מחלישים הפרעות הנגרמות על ידי ציקלוספורין בתפקוד הכליות: יישום פוטנציאלי בטיפול השתלות אדג'ובנטי. פתופיזיולוגיה 2018, 25, 101–115.

18. טוב-פאלאסיו, סי; Noriega, LG; Mercado, A. פוטנציאל של פוליפנולים לשחזור SIRT1 ו-NAD בתוספת מטבוליזם במחלת כליות. נוטריאנטים 2022, 14, 653.

19. בנדוקאס, ו'; Skemiene, K.; טרומבקייט, ש.; סטאניס, ו'; פסמונטי, ש.; Borutaite, V.; Liobikas, J. Anthocyanins: מפיגמנטים צמחיים ליתרונות בריאותיים ברמת מיטוכונדריה: ביקורות; ביקורות קריטיות במדעי המזון והתזונה; טיילור ופרנסיס: פילדלפיה, פנסילבניה, ארה"ב, 2020; כרך 60.

20. דל ריו, ד'; רודריגז-מטאוס, א.; ספנסר, JPE; טוגנוליני, מ.; בורחס, ג.; Crozier, A. פנולים תזונתיים (פולי) בבריאות האדם: מבנים, זמינות ביולוגית ועדויות להשפעות הגנה נגד מחלות כרוניות. נוגד חמצון. אות חיזור. 2013, 18, 1818–1892.

21. טנג, ה.; Chen, L. פוליפנולים וזמינות ביולוגית: עדכון. קריט. Rev. Food Sci. נוטר. 2019, 59, 2040–2051.

22. Brglez Mojzer, E.; Knez Hrnˇciˇc, M.; סקרג'ט, מ.; קנז, ז.; Bren, U. Polyphenols: שיטות מיצוי, פעולה נוגדת חמצון, זמינות ביולוגית והשפעות אנטי קרצינוגניות. מולקולות 2016, 21, 901.

23. ספנסר, JPE; Chowrimootoo, G.; צ'ודהורי, ר.; דבנם, א.ס.; סראי, סק; Rice-Evans, C. המעי הדק יכול גם לספוג וגם לגלוקורוניד פלבנואידים לומינליים. FEBS Lett. 1999, 458, 224–230.

24. Santhakumar, AB; בטינו, מ.; Alvarez-Suarez, JM פוליפנולים תזונתיים: מבנים, זמינות ביולוגית והשפעות הגנה מפני טרשת עורקים. Food Chem. טוקסיקול. 2018, 113, 49–65.

25. לאונרדוצי, ג.; טסטה, ג.; סוטרו, ב.; גמבה, פ.; Poli, G. עיצוב ופיתוח של מערכות אספקה ​​מבוססות ננו-רכב לתוספת מונעת או טיפולית עם פלבנואידים. Curr. Med. Chem. 2010, 17, 74–95.

26. קרדונה, פ.; Andrés-Lacueva, C.; Tulipani, S.; Tinahones, FJ; Queipo-Ortuño, MI היתרונות של פוליפנולים על מיקרוביוטה של ​​המעיים והשלכות על בריאות האדם. י. נוטר. Biochem. 2013, 24, 1415–1422.

27. בואי, E.; אדלרקרויץ, ח.; Rowland, I. מטבוליזם של איזופלבונים וליגננים על ידי מיקרופלורה במעיים: מחקר בחולדות נטולות חיידקים וצמחים אנושיים הקשורים. Food Chem. טוקסיקול. 2003, 41, 631–636.

28. נאבן, RT; סוויס, ר.; קלוג-מקלאוד, ג'; וויל, י.; Greene, N. פיתוח קשרי מבנה-פעילות לתפקוד מיטוכונדריאלי: ניתוק של זרחן חמצוני. טוקסיקול. Sci. 2012, 131, 271–278.

29. סטיבנס, JF; Revel, JS; מאייר, סקירה ממוקדת במיטוכונדריה של פוליפנולים ביו-אקטיביות במודלים של סרטן. נוגד חמצון. אות חיזור. 2018, 29, 1589–1611.

30. ספייכר, ש.; Smejtek, P.; נצבה, טי; Escher, BI לקראת מודל יחסי מבנה-פעילות כמותי בלתי תלוי בכיתה עבור ניתוק מצמדים של זרחון חמצוני. Chem. מילון טוקסיקול. 2008, 21, 911–927.

31. Velderrain-Rodríguez, GR; Palafox-Carlos, H.; וול-מדראנו, א.; אילה-זוואלה, JF; חן, סי-יו; רובלס-סנצ'ז, מ.; אסטיאזרן-גרסיה, ה.; Alvarez-Parrilla, E.; González-Aguilar, GA תרכובות פנוליות: מסעם לאחר הצריכה. פונקציית אוכל. 2014, 5, 189–197.

32. חוסיין, מ.ב; חסן, ש.; וואהיד, מ.; Javed, A.; פארוק, מ.א.; Tahir, A. זמינות ביולוגית ומסלול מטבולי של תרכובות פנוליות. 5. בהיבטים פיזיולוגיים צמחיים של תרכובות פנוליות; Marcos, S.-H., Rosario, G.-M., Mariana, P.-T., Eds.; IntechOpen: רייקה, קרואטיה, 2019.

33. ברכיסי, א.; Bazzani, V.; Tolotto, V.; Elancheliyan, P.; וסילבסקי, מ.; צ'צ'ינסקה, א. Vascotto, C. מתח חמצוני מיטוכונדריאלי גורם לטרנסלוקציה מהירה של מרחב בין-ממברנה/מטריקס של חלבון אנדונוקלאז 1 אפוריני/אפירימידיני דרך TIM23 קומפלקס. י.מול. ביול. 2020, 432, 166713.

34. הוי, י.; לו, מ.; האן, י.; ג'ואו, ה.; ליו, ו.; לי, ל.; Jin, R. Resveratrol משפר את תפקוד המיטוכונדריה בכליה הנותרת מ-5/6 חולדות שעברו כליה. אקטה היסטוכם. 2017, 119, 392–399.

35. הוטמן, מ.; לי, I.; פצ'ינובה, א.; Pecina, P.; פזיקלנק, ק.; דואן, JW ויסות של זרחון חמצוני, פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית ותפקידם במחלות אנושיות. J. Bioenerg. Biomembr. 2008, 40, 445–456.

36. אנג'לובה, יחסי ציבור; אברמוב, AY תפקידו של ROS המיטוכונדריאלי במוח: מפיזיולוגיה ועד ניוון עצבי. FEBS Lett. 2018, 592, 692–702.

37. דאינן, ק.; אנדריס, א.; מכאלי, ד.; ואן שפדאל, א.; ז'ורט, פ.; Bammens, B. מתח חמצוני במחלת כליות כרונית. רופא ילדים נפרול. 2018, 34, 975–991.

38. Galvan, DL; גרין, NH; Danesh, FR סימני ההיכר של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה במחלת כליות כרונית. כליות אינט. 2017, 92, 1051–1057.

39. ניסטלה, ר.; ווילי-קונל, א.; זורע, JR Redox בקרת תפקוד כליות ויתר לחץ דם. נוגד חמצון. אות חיזור. 2008, 10, 2047–2089.

40. Rensvold, JW; אונג, ש.-ה.; Jeevananthan, A.; קאר, SA; Mootha, VK; Pagliarini, DJ משלים RNA וחלבונים פרופיל מזהה ברזל כמווסת מפתח של ביוגנזה מיטוכונדריה. נציג תא 2013, 3, 237–245.

41. חן, ו.-ל.; קאנג, סי-ה; וואנג, ש.-ג.; לי, ה.-מ. -חומצה ליפואית מווסתת את חילוף החומרים של שומנים באמצעות אינדוקציה של sirtuin 1 (SIRT1) והפעלה של חלבון קינאז המופעל על ידי AMP. Diabetologia 2012, 55, 1824–1835.

42. Canto, C.; Auwerx, J. PGC-1, SIRT1 ו-AMPK, רשת חישת אנרגיה השולטת בהוצאת האנרגיה. Curr. דעה. ליפידול. 2009, 20, 98–105.

43. צ'אנג, ה.-צ.; Guarente, L. SIRT1 וסירטואינים אחרים במטבוליזם. מגמות אנדוקרינול. Metab. 2013, 25, 138–145.

44. צ'ודארי, ל.; Aytemir, MD; והדי, פ.; אליפור, מ.; Vahed, SZ; חטיבי, SMH; אחמדיאן, ע.; ארדלן, מ.; Eftekhari, A. מיקוד ביוגנזה מיטוכונדריה עם תרכובות פוליפנול. Med Oxidative Med. תָא. Longev. 2021, 2021, 4946711.

45. צ'יימברס, JM; Wingert, RA PGC-1 במחלות: תובנות כליות אחרונות לגבי מווסת מטבולי רב-תכליתי. Cells 2020, 9, 2234.

46. ​​ליאל, ק.; Perdhana, IS; לואיזה, מ.; אסטונינגטיאס, א.; Soetikno, V. ההשפעות של quercetin על מתח חמצוני וסמני פיברוזיס במודל חולדות כרוני של מחלת כליות. Med. ג'יי אינדונז. 2017, 26, 169–177. [CrossRef]

47. רואיז, ש.; פרגולה, PE; Zager, RA; Vaziri, ND התמקדות בגורם השעתוק Nrf2 כדי לשפר מתח חמצוני ודלקת במחלת כליות כרונית. כליות אינט. 2013, 83, 1029–1041.

48. ליזה, מ.; Shirihai, OS דינמיקה מיטוכונדריאלית בוויסות ניצול חומרי הזנה והוצאה לאנרגיה. Cell Metab. 2013, 17, 491–506.

49. פרנס, ל.; Scorrano, L. Mito-Morphosis: היתוך מיטוכונדריאלי, ביקוע ועיצוב מחדש של Cristae כמתווכים מרכזיים של תפקוד סלולרי. אננו. כומר פיזיול. 2016, 78, 505–531.

50. פוטי, ר.; סיקה, ר.; Migliaccio, V.; Lionetti, L. השפעת דיאטה על ביו-אנרגטיקה ודינמיקה של המיטוכונדריה. חֲזִית. פיזיול. 2015, 6, 109.

51. ז'אן, מ.; ברוקס, סי; ליו, פ.; שמש, ל.; דונג, ז. דינמיקה מיטוכונדריאלית: מנגנוני ויסות ותפקיד מתפתח בפתופיזיולוגיה של הכליות. כליות אינט. 2013, 83, 568–581.

52. להרה, ו. Heras, NDL; Farre, AL; Manucha, W.; פרדר, ל. תפקיד של חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ביתר לחץ דם והשמנה. Curr. יתר לחץ דם. נציג 2017, 19, 11.

53. ברוקס, סי; ווי, ש; צ'ו, ש.-ג.; דונג, Z. ויסות של דינמיקה מיטוכונדריה בפגיעה חריפה בכליות במודלים של תרבית תאים ומכרסמים. ג'יי קלין. תחקור. 2009, 119, 1275–1285.

54. שיביי-קנודסן, מ.; פאנג, EF; Croteau, DL; וילסון, DM; Bohr, VA הגנה על תחנת הכוח המיטוכונדריאלית. טרנדים Cell Biol. 2014, 25, 158–170.

55. אשרפי, ג.; Schwarz, TL המסלולים של מיטופאגיה לבקרת איכות ופינוי המיטוכונדריה. מוות תאים שונה. 2012, 20, 31–42.

56. Youle, RJ; נרנדרה, DP מנגנוני מיטופאגיה. נאט. כומר מול. Cell Biol. 2011, 12, 9–14.

57. וואנג, י.; Cai, J.; טאנג, סי; Dong, Z. Mitophagy בפגיעה חריפה בכליות ותיקון כליות. Cells 2020, 9, 338.

58. קלארק, AJ; Parikh, SM מטבוליזם מיטוכונדריאלי בפגיעה חריפה בכליות. סמינר. נפרול. 2020, 40, 101–113.

59. טאנג, סי; האן, ח.; יאן, מ.; Zhuohua, Z.; ליו, ג'. ליו, ז.; צ'נגיואן, ט.; טאן, ג'; ליו, י.; ליו, ה.; et al. מסלול המיטופגיה PINK1-PRKN/PARK2 מופעל כדי להגן מפני פגיעת איסכמיה-פרפוזיה כלייתית. Autophagy 2018, 14, 880–897.

60. Ferenbach, DA; Bonventre, JV מנגנונים של תיקון לא מסתגל לאחר AKI המוביל להזדקנות כליות מואצת ול-CKD. נאט. הכומר נפרול. 2015, 11, 264–276. [

61. בראווי, קליפורניה; Vertosick, E.; בנפנטה, נ.; פח, א; Sjoberg, D.; חכימי, ע"א; טויג'ר, ק.; מונטורסי, פ.; Eastham, J.; רוסו, פ.; et al. השפעת פגיעה כלייתית חריפה ומשך הזמן שלה על תפקוד כליות ארוך טווח לאחר כריתת כליה חלקית. יורו אורול. 2019, 76, 398–403.

62. פורני, LG; דרמון, מ.; אוסטרמן, מ.; סטרייטן, קופת חולים-ו'; Pettilä, V.; Prowle, J.; שץ, מ.; Joannidis, M. החלמה כלייתית לאחר פגיעה חריפה בכליות. אינטנסיבי. Care Med. 2017, 43, 855–866.

63. סקמל, חבר הכנסת; Sennett, CM; פטרופולוס, ז.; כמאל, ג'; קאופמן, JS חשיפות סביבתיות ותעסוקתיות במחלות כליה. סמינר. נפרול. 2019, 39, 230–243.

64. Zheng, LY; סנדרס, AP; Saland, JM; רייט, RO; Arora, M. חשיפות סביבתיות ותפקוד כליות ומחלות ילדים: סקירה שיטתית. סביבה. מילון 2017, 158, 625–648.

65. גרנאטה, ש.; גאסה, לספירה; טומיי, פ.; לופו, א.; Zaza, G. Mitochondria: יעד טיפולי חדש במחלת כליות כרונית. נוטר. Metab. 2015, 12, 49.

66. אמאני, ח.; חביבי, ר.; שוקרי, פ.; Hajmiresmail, SJ; אחוואן, או.; משאגי, א; Pazoki-Toroudi, H. Selenium ננו-חלקיקים לטיפול ממוקד בשבץ מוחי באמצעות אפנון של איתות דלקתי ומטבולי. Sci. נציג 2019, 9, 6044.

67. ליו, ה.; חן, ז; וונג, X.; חן, ח.; דו, י.; דיאו, סי; ליו, X.; Wang, L. Enhancer of zeste homolog 2 מווסת פירופטוזיס בתיווך דחק חמצוני במבחנה ובמודל של פגיעה בכליות איסכמיה-רפרפוזיה של עכבר. FASEB J. 2019, 34, 835–852.

68. Kamarauskaite, J.; בניין, ר.; טרומבקס, ד.; Strazdauskas, A.; Trumbekaite, S. Caffeic Acid Phenethyl Ester מגן על מיטוכונדריה של הכליות מפני פציעות הנגרמות על איסכמיה/פרפוזיה בדגם In Vivo של חולדה. נוגדי חמצון 2021, 10, 747.

69. טרומבקייט, ש.; פאוזין, נ.; טרומבקס, ד.; Jievaltas, M.; Baniene, R. Caffeic Acid Phenethyl Ester מפחית פגיעה בכליות המיטוכונדריאלית הנגרמת על ידי איסכמיה בחולדות. Med Oxidative Med. תָא. Longev. 2017, 2017, 1697018.

70. ליו, ש.; ליאנג, X.; ליאנג, מ.; צ'ין, ר.; צ'ין, פ.; Wang, X. Ellagic Acid משפר פגיעה איסכמית-רפרפוזית כלייתית באמצעות נתיב איתות NOX4/JAK/STAT. דלקת 2019, 43, 298–309.

71. Roede, JR; Jones, DP מינים תגובתיים ואי תפקוד מיטוכונדריאלי: משמעות מכאנית של 4-הידרוקסינוןנל. סביבה. מול. מוטגן. 2010, 51, 380–390.

72. וואנג, ה.; גואן, י.; Karamercan, MA; אתה, ל.; בהטי, ט.; בקר, LB; באור, JA; Sims, CA Resveratrol מציל תפקוד מיטוכונדריאלי של הכליות בעקבות הלם דימום. הלם 2015, 44, 173–180.

73. צ'ונג, SJF; נמוך, ICC; Pervaiz, S. Mitochondrial ROS ומעורבות של Bcl-2 כמווסת ROS מיטוכונדריאלית. מיטוכונדריון 2014, 19, 39–48.

74. סו, ל.-ג'; Zhang, J.-H.; גומז, ה.; מורוגן, ר.; הונג, X.; שו, ד.; ג'יאנג, פ.; פנג, ז'-י. מי חמצן תגובתי המושרה על חמצן שומנים באפופטוזיס, אוטופגיה ופרופטוזה. Med Oxidative Med. תָא. Longev. 2019, 2019, 5080843.

75. ג'יאנג, ג'; ליו, X.; וואנג, מ.; חן, ח.; חן, ז; Qiu, T. Oxymatrine משפר את פגיעת איסכמיה-פרפוזיה של הכליה כתוצאה מלחץ חמצוני דרך מסלול Nrf2/HO-1. Acta Cir. חזיות. 2015, 30, 422–429.

76. קומרן, ק"ש; Prince, PSM חומצה קפאית מגנה על המיטוכונדריה של לב חולדה מפני נזק חמצוני המושרה על ידי איזופרוטרנול. Chaperones Stress Cell 2010, 15, 791–806.

77. קמלו-אלמרז, ג.; גומז-פינילה, PJ; פוזו, MJ; Camello, PJ מיטוכונדריה מיני חמצן תגובתיים ואיתות Ca2 פלוס. אמ. J. Physiol. Cell Physiol. 2006, 291, C1082–C1088.

78. רוברט, FF; פייסנר, RF; סקאלסקה, י. גאום, WE; שו, ס.-ס. איתות הצלבה בין Ca2 פלוס המיטוכונדריאלי ל-ROS. חֲזִית. Biosci. 2009, 14, 1197–1218.

79. קו, ג'; חן, ו.; הו, ר.; Feng, H. הפציעה והטיפול של מיני חמצן תגובתיים בדימום תוך מוחי בהסתכלות על מיטוכונדריה. Med Oxidative Med. תָא. Longev. 2016, 2016, 2592935.

80. באזיל, דפ; אנדרסון, MD; סאטון, TA פתופיזיולוגיה של פגיעה חריפה בכליות. Compr. פיזיול. 2012, 2, 1303–1353.

81. ג'נצ'י, ג'; Sinicropi, MS; לוריא, ג.; קארוצ'י, א.; Catalano, A. ההשפעות של רעילות קדמיום. Int. J. Environ. מילון בריאות הציבור 2020, 17, 3782.

82. ג'אנג, ש.; ג'אנג, סי; Ge, J.; לב, מ.-ו.; טלוקדר, מ.; גואו, ק.; לי, י.-ה.; לי, ג'יי-ל. השפעות משפרות של רזברטרול נגד רעילות נפרוטואלית הנגרמת על ידי קדמיום באמצעות מווסת תגובת קולטן קסנוביוטי גרעיני ומיטופגיה בתיווך PINK1/Parkin. פונקציית אוכל. 2020, 11, 1856–1868.

83. ליו, ל.; טאו, ר.; הואנג, ג'; הוא, X.; קו, ל.; ג'ין, י.; ג'אנג, ס.; Fu, Z. מתח חמצוני בכבד ותגובות דלקתיות עם חשיפה לקדמיום בעכברים זכרים. סביבה. טוקסיקול. פרמקול. 2015, 39, 229–236.

84. קראקה, ש.; Eraslan, G. ההשפעות של שמן זרעי פשתן על מתח חמצוני הנגרם על ידי קדמיום בחולדות. ביול. עקבו אחר עלם. מילון 2013, 155, 423–430.

85. Cannino, G.; Ferrugia, E.; Rinaldi, AM חלבונים המשתתפים בוויסות הפוסט-תעתוק של תת-יחידת הציטוכרום c oxidase המיטוכונדריאלית IV באמצעות אלמנטים הממוקמים ב-30 UTR. מיטוכונדריון 2009, 9, 471–480.

86. שו, ש; פי, ח; ג'אנג, ל.; ג'אנג, נ.; לי, י.; ג'אנג, ה.; טאנג, ג'; לי, ה.; פנג, מ.; דנג, פ.; et al. מלטונין מונע דינמיקה חריגה של המיטוכונדריה הנובעת מהרעילות העצבית של קדמיום על ידי חסימת טרנסלוקציה תלוית סידן של Drp1 למיטוכונדריה. J. Pineal Res. 2016, 60, 291–302.

87. חאן, פ.; פאם, DTN; קים, י.-מ. אסטרטגיות חלופיות ליישום אנטיביוטיקה אמינוגליקוזיד נגד חיידקים פתוגניים אנושיים היוצרים סרטים. יישום מיקרוביול. ביוטכנולוגיה. 2020, 104, 1955–1976.

88. ווקר, PD; Shah, SV Gentamicin הגביר את הייצור של מי חמצן על ידי מיטוכונדריה קליפת המוח הכלייתית. אמ. J. Physiol. פיזיול. 1987, 253, C495–C499.

89. Kinnally, KW; Peixoto, ראש הממשלה; Ryu, S.-Y.; Dejean, LM האם mPTP הוא שומר הסף לנמק, אפופטוזיס או שניהם? ביוכים. ביופיס. Acta 2011, 1813, 616–622.

90. Sepand, MR; Ghahremani, MH; רזאווי-אזרחיאווי, ק.; אגסמי, מ.; רג'בי, ג'; קשווארז-בהגהת, ח.; Soodi, M. Ellagic acid מעניקה הגנה מפני נזק חמצוני המושרה על ידי גנטמיצין, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ורעילות נפרוטוזה הקשורה לאפופטוזיס. ג'יי פארם. פרמקול. 2016, 68, 1222–1232.

91. ג'אנג, ש.; ז'ונג, X.; יואן, ה.; גואו, י.; שיר, ד; Qi, F.; ז'ו, ז; וואנג, X.; Guo, Z. התערבות באפופטוזיס ותיקון DNA של תאים סרטניים כדי לכבוש עמידות לציספלטין על ידי תרופות פרו-תרופות פלטינה (iv). Chem. Sci. 2020, 11, 3829–3835.

92. Waseem, M.; קאושיק, פ.; Parvez, S. Mitochondria-Mediated תפקיד מקלה של כורכומין ב-Cisplatin-Induced Nephrotoxicity. Cell Biochem. פונקציה. 2013, 31, 678–684.

93. קומאר, מ.; דחיה, ו.; קאסלה, ארה"ב; Bodduluru, LN; Lahkar, M. הפעילות הרנו-פרוטקטיבית של Hesperetin ב-Cisplatin הנפרוטוקסיות הנגרמת בחולדות: עדויות מולקולריות וביוכימיות. ביומד. פרמקוטר. 2017, 89, 1207–1215.

94. Szewczyk, A. Mitochondria כמטרה פרמקולוגית. פרמקול. Rev. 2002, 54, 101–127.

95. סונג, MJ; קים, ד.ה.; יונג, YJ; קאנג, קפ; לי, א.ס; לי, ש; קים, ו.; דוואטסרן, מ.; Hwang, J.-T.; קים, H.-J.; et al. Genistein מגן על הכליה מפני פגיעה הנגרמת על ידי ציספלטין. כליות אינט. 2008, 74, 1538–1547.

96. Guerrero-Beltrán, CE; Mukhopadhyay, P.; Horváth, B.; ראג'ש, מ.; טפיה, ע.; García-Torres, I.; Pedraza-Chaverri, J.; Pacher, P. Sulforaphane, מרכיב טבעי בברוקולי, מונע מוות של תאים ודלקת בנפרופתיה. י. נוטר. Biochem. 2012, 23, 494–500.

97. וואנג, ז.; Sun, W.; שמש, X.; וואנג, י.; Zhou, M. Kaempferol משפר את הרעילות הנפרוטית הנגרמת על ידי Cisplatin על ידי מווסת מתח חמצוני, דלקת ואפופטוזיס באמצעות מסלולי ERK ו-NF-κB. AMB Express 2020, 10, 1–11.

98. סיארסיה, ר.; דמיאנו, ש.; פלוריו, א.; Spagnuolo, M.; זכיה, ע.; סקווילאצ'יוטי, סי; מירבלה, נ.; פלוריו, ש.; Pagnini, U.; Garofano, T.; et al. ההשפעה המגנה של אפוצינין על יתר לחץ דם המושרה על ידי ציקלוספורין A ורעילות נפרו אצל חולדות. J. Cell. Biochem. 2015, 116, 1848–1856.

99. טדסקו, ד.; הרגסים, ל. ציקלוספורין: סקירה. J. השתלה. 2012, 2012, 230386.

100. נימן, CU; סעיד, מ.; אכברי, ח; יעקבסן, ו.; בנט, ל"ז; נוצרים, יו.; סרקובה, נ.; Saeed, M. קשר קרוב בין הפחתת חילוף החומרים באנרגיה שריר הלב וגודל האוטם: הערכת מינון-תגובה של ציקלוספורין. J. Pharmacol. Exp. ת'ר. 2002, 302, 1123–1128.

101. סרקובה, נ.; יעקבסן, ו.; נימן, CU; ליט, ל.; בנט, ל"ז; ליבפריץ, ד.; נוצרים, U. Sirolimus, אך לא ה-RAD (everolimus) הקשור מבחינה מבנית, משפר את ההשפעות השליליות של ציקלוספורין על חילוף החומרים במיטוכונדריה במוח החולדות. ג'יי סרב. מטב זרימת דם. 2001, 133, 875–885.

102. סרקובה, נ.; קלאויטר, י. Niemann, CU תגובה ספציפית לאיבר לעיכוב חילוף החומרים המיטוכונדריאלי על ידי ציקלוספורין בחולדה. Transpl. Int. 2003, 16, 748–755.

103. רחמן, ה.; קרישנאסמי, י.; האקה, ק.; תורמן, RG; Lemasters, JJ; שנלמן, RG; Zhong, Z. פוליפנולים של תה ירוק מעוררים ביוגנזה של מיטוכונדריה ומשפרים את תפקוד הכליות לאחר טיפול כרוני בציקלוספורין A בחולדות. PLoS ONE 2013, 8, e65029.

104. ירח, ד.; Kim, J. Cyclosporin A מחמיר מוות תאים המושרה על ידי מי חמצן בתאי אפיתל צינורית פרוקסימלית של הכליה. ענת. Cell Biol. 2019, 52, 312–323.

105. וו, ש; לי, ו.; ז'או, ג'; Sun, W.; יאנג, ש; חן, ג; שיה, פ.; ז'ו, ג'; ג'ואו, י.; הואנג, ג'; et al. Apigenin משפר את הפגיעה הכלייתית הנגרמת על ידי doxorubicin באמצעות עיכוב של עקה חמצונית ודלקת. ביומד. פרמקוטר. 2021, 137, 111308.

106. אלאגל, רי"י; אלפאריס, NA; אלשמרי, GM; Altamimi, JZ; אלמוסה, לוס אנג'לס; Yahya, MA Kaempferol מחליש נפרופתיה מתווכת Doxorubicin בחולדות על ידי הפעלת איתות SIRT1. J. Funct. מזונות 2021, 89, 104918.

107. קוקהאן, ש.; דוגן, ז; ארדמלי, ע.; Taskin, E. אפקט מגן של קוורצטין נגד רעילות הנגרמת על ידי מתח חמצוני הקשורים לדוקסורוביצין ולציקלופוספמיד בכליות חולדה וברקמת כבד. איראן. J. Kidney Dis. 2017, 11, 124–131.

108. Chénais, B.; אנדריולו, מ.; Guiraud, P.; בלהוסין, ר.; Jeannesson, P. מעורבות מתח חמצוני בהתמיינות המושרה כימית של תאי K562. חינם. רדיקלי. ביול. Med. 2000, 28, 18–27.

109. סוטריה, ב.; Saraf, M. -asarone מפחיתים פרוטאינוריה על ידי שחזור פעילות אנזימים נוגדי חמצון וויסות מסלול איתות של גורם נמק κB בתסמונת נפרוטית הנגרמת על ידי דוקסורוביצין. ביומד. פרמקוטר. 2017, 98, 318–324.

110. חכמת, א.ש; צ'נרי, א.; אליפנה, ח; Javanmardi, K. אפקט מגן של אלמנדין על רעילות נפרוביצין הנגרמת על ידי דוקסורוביצין בחולדות. BMC Pharmacol. טוקסיקול. 2021, 22, 31.

111. פדריץ, א.; Czerny, K. מחקר אימונוהיסטוכימי של חלבונים הקשורים לאפופטוזיס בתאי כליות עוברי חולדה בעקבות מתן אדרימיצין לפני ההריון באם. אקטה היסטוכם. 2008, 110, 519–523.

112. פדריץ', א.; ויצ'ורסקי, מ.; Czerny, K. השפעות מאוחרות של מנה בודדת של אדרימיצין על כליית חולדה עוברית - הערכה אולטרה-מבנית. סביבה. טוקסיקול. פרמקול. 2005, 20, 157–160.

113. de Zeeuw, D.; רמוזי, ג.; פרווינג, ח'-ח; קין, WF; ג'אנג, ז'; שחינפר, ש.; סנאפין, ש.; קופר, אני; מיטש, WE; ברנר, BM פרוטינוריה, יעד להגנת רינו בחולים עם נפרופתיה סוכרתית מסוג 2: לקחים מ-RENAAL. כליות אינט. 2004, 65, 2309–2320.

114. Cepas, V.; קולינו, מ.; Mayo, JC; Sainz, RM Redox Signaling and Advanced Glycation Products (AGEs) במחלות הקשורות לתזונה. נוגדי חמצון 2020, 9, 142.

115. טיווארי, ב"ק; Pandey, KB; עבידי, א.ב; Rizvi, SI סמנים של מתח חמצוני במהלך סוכרת. ג'יי ביומרק. 2013, 2013, 378790.

116. פורבס, JM; Coughlan, MT; קופר, ME מתח חמצוני כגורם עיקרי במחלת כליות בסוכרת. סוכרת 2008, 57, 1446–1454.

117. א נת, ק.; Norby, SM מיני חמצן תגובתיים ואי ספיקת כליות חריפה. אמ. J. Med. 2000, 109, 665–678.

118. פרננדס, SM; קורדיירו, ראש הממשלה; Watanabe, M.; דה פונסקה, CD; Vattimo, MDFF תפקידו של מתח חמצוני בנפרופתיה סוכרתית הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין בחולדות. קֶשֶׁת. אנדוקרינול. Metab. 2016, 60, 443–449.

119. מאליק, ש; סושל, ק.; חאן, SI; בהטיה, ג'; קישור, ק.; דינדה, א"ק; Arya, DS Apigenin משפר נפרופתיה סוכרתית הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין בחולדות באמצעות מסלולי MAPK-NF-κB-TNF- ו-TGF- 1-MAPK-fibronectin. אמ. J. Physiol. פיזיול. 2017, 313, F414–F422.

120. Altamimi, JZ; אלפאריס, NA; אלשמרי, GM; אלאגל, RI; Aljabryn, DH; אלדרה, ח; אלרפאי, ב"מ; אלחתיב, מ.א.; Yahya, MA חומצה אלגית מגנה מפני נפרופתיה סוכרתית בחולדות על ידי ויסות השעתוק והפעילות של Nrf2. J. Funct. Foods 2021, 79, 104397.

121. עבדו, ח"מ; Elkader, H.-TAEA ההשפעות הטיפוליות הפוטנציאליות של תמצית Trifolium alexandrinum, hesperetin ו- quercetin נגד נפרופתיה סוכרתית באמצעות הפחתה של עקה חמצונית, דלקת, GSK-3 ואפופטוזיס בחולדות זכרים. Chem. אינטראקציה. 2021, 352, 109781.

122. Rius-Pérez, S.; Torres-Cuevas, I.; מילאן, I.; אורטגה, א.ל.; Pérez, S. PGC-1, Inflammation, and Oxidative Stress: An Integrative View in Metabolism. חמצן. Med. תָא. Longev. 2020, 2020, 1452696.

123. באו, ל.; קאי, X.; דאי, X.; דינג, י.; ג'יאנג, י.; לי, י.; ג'אנג, ז'; Li, Y. תמציות פרואנטוציאנידין של זרעי ענבים משפרות את הפגיעה בפודוציטים על ידי הפעלת קולטן-קו-אקטיבטור המופעל על ידי פרוקסיזום-קואקטיב 1 בחולדות סוכרתיות במינון נמוך של סטרפטוזוטוצין ודיאטה עתירת פחמימות/שומן. פונקציית אוכל. 2014, 5, 1872–1880.

Fatemeh Ashkar, Khushwant S. Bhullar, and Jianping Wu

המחלקה למזון חקלאי ומדעי התזונה, אוניברסיטת אלברטה, אדמונטון, AB T6G 2R3, קנדה; fashkar@ualberta.ca (FA); bhullar@ualberta.ca (KSB)