חלק ראשון מחלת עצם במחלת כליות כרונית והשתלת כליה
Jun 06, 2023
תַקצִיר
מחלת כליות כרונית – הפרעת מינרלים ועצם (CKD-MBD) כוללת שינויים בחילוף החומרים של סידן, זרחן, הורמון פארתירואיד (PTH), ויטמין D וגורם גדילה פיברובלסטים-23 (FGF-23), הפרעות ב תחלופת עצם, מינרליזציה, נפח, גדילה או חוזק ליניארית, והסתיידות כלי דם המובילים לעלייה בשברים בעצמות ומחלות כלי דם, שבסופו של דבר מביאות לתחלואה ותמותה גבוהים. מרכיב העצם של CKD-MBD, המכונה אוסטאודיסטרופיה כלייתית, מתחיל בשלב מוקדם במהלך CKD כתוצאה מההשפעות של הפחתה מתקדמת בתפקוד הכליות שמשנות את האינטראקציה ההדוקה בין מתווכים מינרלים, הורמונליים וביוכימיים אחרים של תפקוד תאים שמובילים בסופו של דבר. למחלת עצמות. בנוסף, גורמים אחרים, כגון אוסטאופורוזיס שאינם תלויים בהפרעות הפתופיזיולוגיות האופייניות הנובעות משינוי בתפקוד הכליות, עשויים ללוות את הזנים השונים של אוסטאודיסטרופיה כלייתית המובילה לעלייה בסיכון לשבר בעצם. לאחר השתלת כליה, שינויים אלו בעצמות ואחרים הקשורים ישירות או לא לשינויים בתפקוד הכליות עשויים להימשך, להתקדם או להפוך לישות אחרת עקב מנגנונים פתוגנטיים חדשים. עם הזמן, שינויים אלו עשויים להשתפר או להחמיר, בהתאם במידה רבה לשיקום תפקוד הכליות ותיקון הפרעות המטבוליות שהתפתחו במהלך CKD. במאמר זה, אנו סוקרים את נגעי העצמות המתרחשים הן במהלך התקדמות CKD והן לאחר השתלת כליה ומנתחים את הגורמים המעורבים בפתוגנזה שלהם כאמצעי להעלאת המודעות למורכבות ולקשר הגומלין ביניהם.
מילות מפתח
CKD: מחלת כליות כרונית; השתלת כליה; מחלת עצם; אוסטאודיסטרופיה כלייתית; CKD-MBD; היפרפאראתירואידיזם; מחלת עצם עם תחלופה נמוכה; מחלת עצם בעלת תחלופה גבוהה; אוסטאופורוזיס; PTH; FGF-23.
מבוא
מחלת כליות כרונית (CKD) קשורה להפרעות מרובות המובילות להפרעה מורכבת הכוללת שינויים ביוכימיים במטבוליזם של סידן, זרחן, הורמון פארתירואיד (PTH), ויטמין D וגורם גדילה פיברובלסטים-23 (FGF{{ 1}}), חריגות בתחלופת העצם, מינרליזציה, נפח, גדילה או חוזק ליניארית, והסתיידות כלי דם המובילים לעלייה בשברים בעצמות ומחלות כלי דם, שבסופו של דבר גורמות לתחלואה ותמותה גבוהים [1,2]. שינויים אלו הוגדרו על ידי KDIGO (מחלת כליות המשפרת תוצאות גלובליות) כהפרעה כרונית של מחלות מינרלים ועצם (CKD-MBD) [2]. לגבי העצם, הוכח היטב כי חולים עם CKD שלבים 3a עד 5D בעלי שיעורי שברים מוגברים בהשוואה לאוכלוסייה הכללית [3-5] וכי שברים מקריים בירך קשורים לתחלואה ותמותה משמעותיים [6-10]. השתלת כליה היא הטיפול המועדף עבור חולים רבים עם CKD מתקדם. עם זאת, שיפור תפקוד הכליות באמצעות השתלת כליה, למרבה הצער, אינו פותר את המצבים המורכבים הללו לחלוטין. במקום זאת, מחלת העצם עלולה להימשך, להתקדם או להפוך לישות אחרת ללא תלות בתפקוד הכליות עקב מנגנונים פתוגנטיים חדשים [11-14]. במאמר זה נסקור את מחלת העצם הנראית ב-CKD-MBD, הידועה גם בשם אוסטאודיסטרופיה כלייתית, ואת המנגנונים הפתוגנטיים המעורבים בהתפתחותה.
לחץ כאן כדי לקבל את ההטבות של Cistanche
מחלת עצם ב-CKD
החריגות של העצם ב-CKD מוגדרות על סמך היסטולוגיה של העצם עם ניתוח היסטומורפומטרי. באופן קלאסי, אוסטאודיסטרופיה כלייתית סווגה לתת-סוגים שונים המקיפים קשת רחבה מתחלופה גבוהה ועד תחלופה נמוכה. בקצה אחד של הספקטרום, רמות PTH גבוהות נחשבו כפונדקאית למחלת עצם בעלת תחלופה גבוהה, המכונה מחלת עצם יתר של בלוטת התריס או אוסטיטיס פיברוזה, ומאופיינת בתחלופה מוגברת של עצמות, מספר מוגבר ופעילות של אוסטאוקלסטים ואוסטאובלסטים, שינויים משתנים. בתצהיר אוסטאואיד, בדרך כלל עם דפוס ארוג, וכמויות משתנות של פיברוזיס טרבקולרי (איור 1B). בקצה השני של הספקטרום, הדפוס הייחודי הוא מחלת עצם אדינמית שבה בדרך כלל, מחזור העצם פוחת עם מינרליזציה רגילה, מיעוט של תאי אוסטאואידים, עצם וירידה ניכרת באתרי שיפוץ פעילים (איור 1C). Osteomalacia, נגע נוסף עם תחלופה נמוכה, מאופיין ברוחב תפר אוסטאואידי מוגבר, עלייה במשטח הטרבקולרי המכוסה באוסטואיד וירידה במינרליזציה כפי שהוערכה על ידי סימון טטרציקלין (איור 1D). אוסטאודיסטרופיה אורמית מעורבת היא הפרעה מורכבת שבה תחלופה מוגברת של עצם מתקיימת במקביל למאפיינים של אוסטאומלציה [15-17] (איור 1E). התדירות של שני הנגעים האחרונים ירדה בעקביות בעשורים האחרונים [18]. לאחרונה, הוכח כי אוסטאופורוזיס היא תכונה שכיחה בחולים עם CKD-MBD [19-21] שעלולה לסבך את התוצאה שלהם. הפרעה זו, המאופיינת בירידה במסת העצם, בחוזק ובאיכות הגורמים לנטייה לשבר בעצם, שכיחה באוכלוסיית CKD וקשורה ככל הנראה לסיכון מוגבר לשברים לא רק בקבוצות ההזדקנות אלא גם בשכבות צעירות יותר [22] . ההגדרה של אוסטאופורוזיס התבססה בעיקר על דנסיטומטריית עצם. ארגון הבריאות העולמי (WHO) מגדיר אוסטאופורוזיס כמחלה המאופיינת בצפיפות מינרלים נמוכה של העצם והידרדרות מיקרו-אדריכלית המובילה לחוזק עצם נמוך ולעלייה בסיכון לשברים [23]. באוכלוסייה הנורמלית, אוסטאופורוזיס מוגדרת כציון DEXA T פחות מ-2.5 DS מתחת או שווה ל-2.5 DS מתחת לטווח הנורמלי לשיא המתקבל אצל אנשים צעירים. באוכלוסיית הלא-CKD, הן העצם הקורטיקלית והן העצם הספוגית מופחתת באופן משמעותי [24]. עם זאת, בחולי CKD, שינויים היסטולוגיים קשים יותר לפירוש שכן אוסטאופורוזיס נראתה במקביל לסוגים אחרים של אוסטאודיסטרופיה כלייתית [25] ללא הבדל בשכיחות, ביניהם.
כאמצעי לסטנדרטיזציה של ההגדרה של מחלת עצם ב-CKD, KDIGO הציע סיווג חדש המבוסס על מחזור עצם (T), מינרליזציה (M) ונפח (V) או TMV, המדגיש את השינויים המשמעותיים ביותר בעצם הרלוונטיים להערכה קלינית והשלכות טיפוליות [26,27]. עם זאת, ההגדרה הקלאסית של אוסטאודיסטרופיה כלייתית שתוארה לעיל עדיין נמצאת בשימוש במקביל לסיווג החדש המבוסס על TMV.
רוב המחקרים המוקדמים המתארים מחלת עצם הקשורה ל-CKD בוצעו בחולים עם CKD מתקדם או ESKD (טבלה 1). ברבים מהם, מחלת עצם עם תחלופה גבוהה תוארה כצורה השלטת של אוסטאודיסטרופיה כלייתית [17,28-30]. לאחרונה, דווחו יותר ויותר מחלת עצם עם תחלופה נמוכה בחולים עם ESKD [31,32]. במחקרים מסוימים, מספר חשוב של חולים הראו תחלופה תקינה של העצם [17,33,34]. בשתי סדרות גדולות של ביופסיות עצמות בחולים בדיאליזה, הכוללות 630 חולים מארה"ב ואירופה [34] ו-492 חולים ממדינות שונות (ברזיל, פורטוגל, טורקיה וונצואלה) [35], נצפתה מחלת עצם עם תחלופה נמוכה ב 58 אחוז ו-52 אחוז מהחולים, בהתאמה (טבלה 1). Malluche et al. [34] בדק את התפקיד האפשרי של הגזע בסוג הנגעים בעצמות המתרחשים ב-CKD. ביופסיות נותחו באמצעות הפרמטרים של TMV כפי שהומלץ על ידי KDIGO [2]. ככלל, תחלופה נמוכה נצפתה ב-58 אחוז מהמקרים. סוג זה של נגע היה נפוץ יותר בחולים לבנים, בעוד שבחולים שחורים נצפתה תחלופה גבוהה ב-68 אחוז מהמקרים. כל החולים עם תחלופה גבוהה של עצמות היו צעירים יותר. ליקויים במינרליזציה נראו רק ב-3 אחוז מהמקרים. לגבי נפח עצם, ביופסיות בחולים לבנים גילו שיעור דומה של נפח עצם תקין, גבוה או נמוך, בעוד שחולים שחורים הראו שיעור גבוה יותר של נפח גבוה. לא נצפו הבדלים לגבי סוכרת, מגדר וטיפול בוויטמין D. ההבדלים שנצפו במחקר זה מצביעים על כך שגזע עשוי להיות גורם נוסף שעשוי להשפיע על סוג הנגע עצמות הנצפה ב-CKD [34].
במחקרים המסוכמים בטבלה 1, המטופלים הינם הטרוגניים בזמן המחקר, מין, גיל, טיפול באנלוגי ויטמינים ומקשרי פוספט, חומרי קלצימימט ותרופות אחרות לפני הכללת המחקר, וכן אחוז חולי הסוכרת. , בין היתר. השימוש בקשרי פוספט המכילים אלומיניום היה נפוץ יחסית במחקרים קודמים, אך פחות שכיח במחקרים עדכניים יותר. היבטים אלה חשובים מכיוון שהם עשויים להשפיע על מחזור העצם בין שאר המאפיינים של העצם.
טבלה 2 מסכמת את הממצאים של תחלופת עצם בשלבים שונים של CKD ללא דיאליזה, במחקרים שפורסמו מ-1976 עד 2022. בשנת 1976, Malluche et al. [45] בדק היסטולוגיה של העצם ב-50 חולים עם שלבים שונים של מחלת כליות. נצפתה עדות היסטולוגית לעודף PTH, במיוחד ספיגת משטח אוסטאוקלסטית, חללים אוסטאוקלסטיים ריקים ואוסטאואידים ארוגים ביותר מ-50 אחוז מהחולים עם GFR של 40 מ"ל/1.73 מ"ל/דקה, בעוד שפיברוזיס אנדוסטאלי נראתה כאשר ה-GFR ירד מתחת ל-30 מ"ל/דקה המצביע על כך שמחלת עצם יתר פארתירואיד הייתה קיימת מאז השלבים המוקדמים והתקדמה עם CKD מתקדם. לעומת זאת, במחקרים עדכניים יותר, מחלת העצם עם תחלופה נמוכה דווחה יותר ויותר בעיקר בחולים עם CKD שלבים 2 עד 4 [46-48], עם שכיחות שבמקרים מסוימים הגיעה ל-80 עד 100 אחוז מהחולים. במחקר של El-Husseini [48], בחולים עם eGFR ממוצע של 44 ± 16 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר, נצפתה תחלופה נמוכה ב-84 אחוז מהחולים. מעניין, לרובם היו הסתיידויות כלי דם שהתואמו באופן חיובי עם רמות זרחן, FGF-23 ואקטיבין, ושלילי עם תחלופה של העצם כפי שדווח גם בעבר, בעוד שאחרים מצאו פחות שכיחות של הסתיידות כלי דם בתחתית שלבי CKD. תצפית נוספת ממחקרים עדכניים יחסית היא ממצא של אוסטיאופורוזיס. אף על פי כן, התוצאות אינן אחידות שכן השכיחות של עצם עם תחלופה נמוכה משתנה בין מחקרים המשקפים ככל הנראה את האוכלוסיות השונות שנבדקו, דרגת תפקוד הכליות, גיל, מוצא אתני, תפוצה גיאוגרפית, תרופות כולל קורטיקוסטרואידים, תרופות מדכאות חיסון, ויטמין D וסוג הכליה. מחלה המובילה ל-CKD, אשר עשויה לשחק תפקיד בסוג ובמידת השינוי במחזור. ואכן, במחקרים ראשוניים (Abstract ASN 2011) שבוצעו במעבדה של שניים מהכותבים בקבוצה של 46 חולים עם CKD שלבים 3 עד 5, וחולים עם ESKD בהמודיאליזה, נצפה תחלופה נמוכה של עצמות ב-7 (15.2 אחוזים) מהחולים עם CKD שלבים 3 עד 5 לא בדיאליזה, בעוד שתחלופה גבוהה של עצמות נראתה ב-20 חולים (43.5 אחוז). שינויים בעצמות התואמים לאוסטאופורוזיס [24,25,34] נמצאו ב-12 חולים (26.1 אחוז). מעניין, ממצא זה נצפה בתדירות גבוהה יותר בחולי סוכרת (33.5 אחוזים) בהשוואה ללא סוכרתיים (27.3 אחוזים), מגדר נקבה וגיל מבוגר. היסטולוגיה תקינה של העצם נראתה ב-15.2 אחוז מהחולים. לעומת זאת, ב-ESKD, 40 (80 אחוז) חולים היו בעלי תחלופת עצם גבוהה ורק 10 חולים (20 אחוז) היו בעלי תחלופת עצם נמוכה. בקבוצה זו, לא צפינו בשינויים התואמים לאוסטאופורוזיס עיקרי או מחזור עצם תקין. אין הסבר ברור לסוגים השונים של תחלופת עצם השולטים בשלבי CKD וכן לעלייה הנראית לעין בשכיחות של נגעים בתחלופה נמוכה לאורך השנים שדווחו על ידי מחברים שונים. נחשב כי תרופות, במיוחד אלו הקשורות להשפעה אפשרית על חילוף החומרים של העצם יכולות להסביר את ההבדלים. הוכח כי אנלוגים ויטמין D וסינקלצט משפיעים על חילוף החומרים של העצם ובמיוחד על מחזור העצם [49-51]. ואכן, במחקרים פרוספקטיביים, הוכח ש-cinacalcet מפחית את מחזור העצם לאחר שנה אחת של טיפול [51,52]. לפיכך, נטען כי דיכוי יתר של PTH על ידי תרופות אלו עלול לגרום למחלת עצם אדינמית. המטופלים שלנו עם CKD שלבים 3 עד 5 שאינם בדיאליזה לא קיבלו טיפול בתרופות שעלולות להשפיע על חילוף החומרים המינרלים כגון ויטמין נגזרות, קלצימימטיקה, סטרואידים, ביספוספונטים וכו'. לפיכך, השימוש בתרופות אלו אינו יכול להסביר את הממצאים. זה דומה לזה שדווח ברבים מהמחקרים הנזכרים בטבלה 2. מספר גורמים אפשריים נוספים הוצעו כגורמים אפשריים לעלייה בשכיחות של מחלת עצם עם תחלופה נמוכה. לפיכך, הוכחו עדויות לקשר עקיף בין eGFR לתחלופה, שנשאר לאחר התאמה לגיל ולנוכחות סוכרת [48,53]. כמו כן, התנגדות ל-PTH ועלייה במקטעי PTH שעשויים להיות להם אפקט אנטגוניסטי [54] היא אפשרות נוספת. עדויות מתגברות מצביעות על כך שסקלרוסטין [55-57], גורם שעולה בשלב מוקדם במהלך CKD ושקשור לתחלופה נמוכה של עצמות יכול להיות אחד הגורמים העיקריים האחראים לשינויים אלו. ייתכן שיידרשו מחקרים נוספים עם מעקב אחר חולים כדי לקבל הסבר לשינוי מחזור העצם עם התקדמות CKD.
לסיכום, אוסטאודיסטרופיה כלייתית מתחילה מוקדם ומתקדמת לאורך הספקטרום של CKD. הדפוס ההיסטולוגי השתנה במהלך השנים לקראת עלייה במחלת עצם עם תחלופה נמוכה בכל טווחי CKD. מספר גורמים, כולל גיל, מין, גזע, מחלה במקביל, שימוש בקורטיקוסטרואידים, משתנים, הפרין במהלך המודיאליזה ומפעילי קולטן ויטמין D עשויים למלא תפקיד בסוג הנגעים בעצמות ומחלות כלי דם בחולים בהמודיאליזה. אכן, הוכח שאגוניסטים של ויטמין D משפיעים על ביטוי VDR ואוסטאוקלצין בתאי אבות אנדותל במחזור [61]. לאחרונה, אוסטאופורוזיס נחשבה למרכיב חשוב במחלת עצם בחולים עם CKD.
פתוגנזה של מחלת עצם ב-CKD-MBD
איור 2 מסכם את המנגנונים המעורבים בפתופיזיולוגיה של CKD-MBD. הפתוגנזה של CKD-MBD קשורה ישירות לשינויים בוויסות חילוף החומרים של סידן וזרחן על ידי PTH, 1,25(OH)2D3 ו-FGF-23, אשר מקיימים אינטראקציה הדוקה כדי לשמור על הומאוסטזיס.
ריכוזי הסידן החוץ-תאיים נשלטים בקפידה בטווח פיזיולוגי צר האופטימלי לתפקודים תאיים תקינים. ספיגת הסידן במעי מווסתת על ידי קלציטריול. סידן פועל ישירות על תא הפרתירואיד דרך הקולטן הספציפי שלו, הקולטן חישת הסידן (CaSR), המזהה ירידות עדינות בסידן החוץ-תאי, מה שמוביל לשחרור מיידי של PTH. לעומת זאת, עלייה בסידן החוץ תאי מדכאת הפרשת PTH. מחקרים רבים מייחסים את הפתוגנזה של השינויים בעצמות של CKD-MBD לשינויים המוקדמים במטבוליזם של זרחן, סידן, FGF-23 וקלציטריול המתרחשים עם ירידה בתפקוד הכליות [62-66]. שינויים אלו מתבטאים בעלייה ברמות FGF-23 ו-PTH כדי להגביר את הפרשת הפוספט בכליות. מחקרים מראים ש-FGF-23 עולה בשלב מוקדם של CKD, אפילו לפני עלייה מדידה של PTH [67]. הוא מעלה את הפרשת הפוספט באמצעות קישור לקולטו הקולטו שלו המפעיל את קולטני FGFR-1 ו-FGF-3 המובילים לירידה בביטוי קוטרנספורטרים של NaPi2a ו-NaPi2c, אשר בסופו של דבר יגביר את הפרשת הפוספט. PTH מקטין ישירות את הספיגה מחדש של פוספט באמצעות מנגנונים דומים. FGF-23 ו-PTH יכולים לשמור על איזון פוספט עד ש-GFR מתקרב לשלב 4. לאחר מכן, לא PTH ולא FGF-23 מסוגלים לשמור באופן מלא על איזון הפוספט ומתחוללת היפר-פוספטמיה. סינתזת 1,25-(OH)2 ויטמין D (קלציטריול) בכליה מופחתת עקב ההשפעות המעכבות של FGF מוגבר-23 ופוספט על 1-alfa-Hydroxylase [32] . מחסור בקלציטריול מקטין את ספיגת הסידן במעיים ומפחית את רמות הרקמות של VDR, וכתוצאה מכך התנגדות לוויסות המתווך באמצעות קלציטריול של הפרשת PTH. הירידה במקביל בביטוי של CaSr בתאי הפרתירואיד מגרה הפרשת PTH [68,69]. בנוסף, עלייה בזרחן בסרום מגבירה את הפרשת PTH על ידי מנגנונים הכוללים פעולה ישירה על ה-CaSr [70]. כל הגורמים הללו ביחד מובילים להתפתחות של היפרפאראתירואידיזם משני. PTH מוגבר מפעיל אוסטאובלסטים ואוסטאוקלסטים באמצעות מפעיל הקולטן של גורם גרעיני-kappaB (RANK-L) ומסלול איתות אוסטאופרוטגרין המוביל לעלייה בתחלופת העצם וכתוצאה מכך למבנה עצם עם חוזק נמוך יותר ושבריריות מוגברת, מה שתורם להעלאת העצם סיכון לשברים ושינויים במטבוליזם של כלי הדם וכתוצאה מכך הסתיידויות של כלי דם ושסתום [64,65,71-73]. מעניין שהפרין, חומר שאליו נחשפים חולי ESRD בהמודיאליזה לעתים קרובות, הוכח כמגביר את רמות האוסטאופרוטגרין תוך-ופוסט-דיאליטי, ובכך מצביע על כך שזה יכול להיות גורם נוסף בפתוגנזה של מחלות עצם וכלי דם בהמודיאליזה. חולים [74]. גורמים ומנגנונים נוספים, לרבות עיכוב של מסלול האיתות הקנוני של קטנין Wnt/B, והצטברות של רעלנים אורמיים כגון אינדוקסיל סולפט הוצעו גם הם כגורמים שעלולים להוביל להפרעה בוויסות התקין של מחזור העצם המוביל לאוסטאודיסטרופיה של הכליה וכלי דם. מחלה [59,75-77].
Cistanche tubulosa
התפקיד הישיר של FGF-23 על חילוף החומרים של העצם אינו ברור. מחקרים הראו שב-CKD, אוסטאוציטים מציגים סינתזה מוגברת של FGF-23. קשר בין FGF-23 לבין הפרעות בעצמות מתרחש באמצעות השפעותיו על הפרשת פוספט ודיכוי סינתזת קלציטריול [65,78]. עם זאת, רמות FGF-23 מוגברות עוד לפני עלייה ברמות הפוספט [67]. בנוסף, הוצע קשר בין FGF-23 לשינויים במינרליזציה של העצם [79], לבין FGF-23 ואלפא-קלוטו, הקולטפטור של FGF-23. לעורר שגשוג תאים דמויי אוסטאובלסטיים ולעכב מינרליזציה [47,78]. לפיכך, מחקר בחולי דיאליזה מבוגרים מצא שלמטופלים עם תחלופה גבוהה של עצם היו רמות גבוהות יותר של FGF-23 בסרום בהשוואה לחולים עם תחלופה נמוכה של עצם. באופן דומה, לחולים עם FGF-23 גבוה היה מינרליזציה רגילה, בעוד מינרליזציה מושהית הייתה בקורלציה שלילית עם רמות FGF-3. באמצעות ניתוח רגרסיה, FGF-23 היה המנבא הבלתי תלוי היחיד לזמן השהיה במינרליזציה [60]. באופן דומה, בחולים ילדים עם אוסטאודיסטרופיה כלייתית במחזור עצם גבוה, הוכח קשר בין רמות גבוהות של FGF-23 בנסיוב ומינרליזציה משופרת, אם כי לא נצפה מתאם בין FGF-23 ושיעורי יצירת עצם [80]. יתר על כן, מחקרים שבדקו את הביטוי של חלבונים ברקמת העצם של חולים עם CKD שלבים 2 עד שלב 5 בדיאליזה ואנשים בריאים הראו שכאשר הסידן בסרום יורד, פוספטאז אלקליין בסרום, FGF-23, PTH ואוסטאופרוטגרין עולים עם התקדמות CKD [47]. שינויים אלו התרחשו בזמן שהייתה עלייה בספיגת העצם, ירידה ביצירת עצם ופגיעה במינרליזציה של העצם. מעניין, ביטוי סקלרוסטין וקולטן PTH-1 בעצם היה גבוה יותר בשלבים המוקדמים של CKD ואילו FGF-23 היה מוגבר בשלבים המאוחרים. ביטוי FGF-23 נצפה בעיקר באוסטאוציטים מוקדמים, ואילו סקלרוסטין, הנחשב לסמן של אוסטאוציטים בוגרים, התבטא בתאים המוטבעים עמוק במטריצת המינרליזציה. חלבונים אלו לא התמקמו יחד באותם תאים. במחקרים אחרים, תחלופת עצם גבוהה הייתה קשורה ל-FGF גבוה-23, בעוד שתחלופה נמוכה של עצם נצפה עם FGF נמוך יותר-23 [81]. לפיכך, נראה ש-FGF-23 ממלא תפקיד ישיר במטבוליזם של העצם והוא עשוי להיות מנבא של מינרליזציה של העצם בחולים עם CKD בדיאליזה וסמן לניבוי שינויים בחילוף החומרים של העצם.
מחקרים הוכיחו קשר בין PTH ו-FGF-23 בעצם. בתאי UMR106 דמויי אוסטאובלסט, PTH מגביר את רמות ה-mRNA של FGF-23 ומעכב שליח mRNA של סקלרוסטין, שהוא מעכב של מסלול Wnt/beta-catenin. מחקרים אלה מקשרים ישירות את ההשפעות של PTH ו-FGF-23, ככל הנראה באמצעות גירוי של מסלול Wnt. רמות הסקלרוסטין משתנות בהתאם לתפקוד הכליות. לפיכך, הביטוי של סקלרוסטין בג'ק מאוס, מודל של מחלת כליות מתקדמת מתרחש בשלבים מוקדמים של CKD, אפילו לפני עלייה של PTH ו-FGF-23 [57], מה שמצביע על כך שסקלרוסטין עשוי למלא תפקיד מוקדם בהתפתחות של אוסטאודיסטרופיה כלייתית. לעומת זאת, סקלרוסטין נקשר למחלת עצם אדינמית והסתיידות כלי דם [82]. סקלרוסטין מוגבר נצפתה בשלב מוקדם של CKD אך המנגנונים אינם ברורים. הוצע כי זה עשוי להתייחס לחשיפה חלקית לקלציטונין, חילוף חומרים מופרע של פוספט ומקורות חוץ-שלדיים [55,83].
רמות סקלרוסטין ו-PTH נמצאות בקורלציה שלילית בחולים עם CKD שלב 5D [57]. בנוסף, בניתוח הלא מותאם והמותאם, סקלרוסטין היה בקורלציה שלילית עם מחזור העצם, מספר האוסטאובלסטים והתפקוד, והיה עדיף על PTH עבור חיזוי חיובי של תחלופה גבוהה של עצם ומספר אוסטאובלסטים. מצד שני, PTH היה עדיף על סקלרוסטין עבור ניבוי שלילי של תחלופת עצם נמוכה [53]. ממצאים אלו מתאימים למחקרים בעכברים שהראו ש-PTH מעכב ישירות שעתוק סקלרוסטין in vivo [84,85], מה שמצביע על כך שסקלרוסטין עשוי להיות שימושי כסמן לתחלופה גבוהה של עצמות. מתאם שלילי זה עולה בקנה אחד עם התפקוד הרגולטורי השלילי של סקלרוסטין בהתמרה התוך-תאית של אות PTH המתואר במבחנה ובאינבו [84]. יתרה מכך, מחקרים בחולים עם אוסטאודיסטרופיה כלייתית הנתונים לביופסיית עצם הראו מתאם הפוך בין רמות סקלרוסטין ו-PTH, כמו גם קשר שלילי עם תחלופת עצם [47,57]. ניתוח עקומות מפעיל מקלט הראה ש-PTH ו-FGF-23 היו מסוגלים לחזות תחלופה גבוהה של עצם, בעוד שסקלרוסטין היה מנבא טוב לתחלופה נמוכה של עצם. ביטוי סקלרוסטין בעצם היה גבוה יותר בשלבים המוקדמים של CKD והראה קשר לקצב יצירת עצם נמוך יותר ולפגם מינרליזציה גדול יותר. ממצאים אלה מחזקים את הרעיון שסקלרוסטין עשוי למלא תפקיד בהתפתחות מחלת עצם אדינמית ב-CKD, ומכאן גם בשברים [86].
כדורי Cistanche ותוספי Cistanche
למרות שעלייה ב-PTH היא ממצא מוקדם ב-CKD, תחלופת עצם נמוכה תוארה יותר ויותר בחולים עם CKD [31,32]. המנגנונים שמאחורי ממצאים לא תואמים אלו מורכבים וכוללים אי התאמה למנגנונים הפתופיזיולוגיים שתוארו לעיל, איתות PTH לא הולם והיענות נמוכה של קולטן PTH, איתות מודחק של Wnt/B-catenin [55], ועלייה בסקלרוסטין בשלב מוקדם של CKD [47]. גורמים אחרים עשויים לכלול שימוש בתרופות כדי למנוע או לשלוט בהיפרפאראתירואידיזם משני, שינוי חמצוני של PTH [87], גורמים תזונתיים, גיל ומחלות בסיסיות. גורם נוסף שנקשר לאירועים מוקדמים בפתוגנזה של אוסטאודיסטרופיה כלייתית הוא אינדוקסיל סולפט. תרכובת זו עולה ב-CKD מוקדם, אפילו לפני FGF-23, ונקשרה לעמידות ל-PTH [48].
לסיכום, המנגנונים האחראים להתפתחות אוסטאודיסטרופיה כלייתית הם מורכבים ומרבים. בהתבסס על רצף האירועים הפתופיזיולוגיים המתרחשים במהלך התפתחות CKD-MBD, תחלופה גבוהה של עצם צפויה להיות השינוי ההיסטולוגי השכיח ביותר שנצפה בשלב מוקדם של CKD כאשר PTH מתחיל לעלות כאשר ה-GFR יורד מתחת ל-60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר [ 10,67,88,89]. למרות שכמה מחקרים אישרו רעיון זה [90], אחרים הראו שכיחות גבוהה של מחלת עצם אדינמית בשלבים המוקדמים של CKD ואפילו שינוי דפוס עם התקדמות CKD. לפיכך, נראה כי מכונה בודדת אינה מתאימה לכל הפנוטיפים המתוארים בשלבים השונים של CKD וכי גורמים אחרים הקשורים למחלת עצם עשויים להיות גם הם הקובעים לשבריריות העצם המוגברת והשבר בחולים עם CKD. הפרשנות של ממצאים אלה יחדיו היא קשה מכיוון שקיימת שונות עצומה באוכלוסיות שנחקרו, כולל גיל, מוצא אתני, רקע גיאוגרפי וחברתי, בין היתר. בהערכת הסיבות לשבריריות עצם ושבר ב- CKD, אוסטאופורוזיס תוארה יותר ויותר בחולים עם CKD ונחשבת כממלאת תפקיד מרכזי בשברי עצם, במיוחד לאור העובדה ששיעור גבוה מהחולים עם מחלת CKD סובלים גם מהרגיל גורמי סיכון לאוסטאופורוזיס [91].
Cistanche סטנדרטי
הפניות
1. מחלת כליות: שיפור תוצאות גלובליות CKDMBDWG. קו מנחה לתרגול קליני של KDIGO לאבחון, הערכה, מניעה וטיפול בהפרעת כליות כרונית-מינרליות ועצם (CKD-MBD). כליות אינט. Suppl. 2009, S1, 130.
2. מו, SM; דרייק, ט.; למאייר, נ.; Eknoyan, G. מחלת כליות כרונית-הפרעת עצם מינרלית: פרדיגמה חדשה. עו"ד מחלת כליות כרונית 2007, 14, 3–12. [CrossRef]
3. כדור, AM; גילן, DL; שרארד, ד.; וייס, נ"ס; אמרסון, SS; Seliger, SL; Kestenbaum, BR; Stehman-Breen, C. סיכון לשבר בירך בקרב מושתלי דיאליזה ומושתלי כליה. JAMA 2002, 288, 3014–3018. [CrossRef]
4. עלם, א.מ.; שרארד, DJ; גילן, DL; וייס, נ"ס; Beresford, SA; Heckbert, SR; וונג, סי; Stehman-Breen, C. סיכון מוגבר לשבר בירך בקרב חולים עם מחלת כליות סופנית. כליות אינט. 2000, 58, 396–399. [CrossRef]
5. ניקולאס, TL; מקמהן, DJ; שיין, E. קשר בין מחלת כליות בינונית עד חמורה ושבר בירך בארצות הברית. ריבה. Soc. נפרול. 2006, 17, 3223–3232. [CrossRef]
6. קוקו, מ.; Rush, H. שכיחות מוגברת של שברים בירך בחולי דיאליזה עם הורמון פארתירואיד נמוך בסרום. אמ. J. Kidney Dis. 2000, 36, 1115–1121. [CrossRef] [PubMed]
7. Hung, LW; Hwang, YT; Huang, GS; ליאנג, CC; Lin, J. השפעת דיאליזה כלייתית ואתרי שבר בירך על 10-תמותה בשנה של חולי שבר בירך קשישים: מחקר תצפיתי מבוסס אוכלוסיה. רפואה 2017, 96, e7618. [CrossRef] [PubMed]
8. לין, ZZ; וואנג, ג'יי ג'יי; צ'ונג, CR; הואנג, PC; סו, BA; צ'נג, KC; Chio, CC; Chien, CC אפידמיולוגיה ותמותה של שבר בירך בקרב חולים בדיאליזה: מחקר עוקבה לאומי של טייוואן. עצם 2014, 64, 235-239. [PubMed]
9. Desbiens, LC; גופיל, ר.; מדור, פ.; Mac-Way, F. שכיחות של שברים אצל אנשים בגיל העמידה עם מחלת כליות כרונית מוקדמת: ניתוח מבוסס אוכלוסיה של קרטחנה. נפרול. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 2020, 35, 1712–1721. [CrossRef] [PubMed]
10. פימנטל, א.; אורנה-טורס, פ.; זיליקנס, MC; בובר, ג'; Cohen-Solal, M. שברים בחולים עם CKD-אבחון, טיפול ומניעה: סקירה על ידי חברי האגודה האירופית לרקמות מסולות והאיגוד האירופי לכליות לדיאליזה והשתלות נפרולוגיות. כליות אינט. 2017, 92, 1343–1355. [CrossRef]
11. Bellorin-Font, E.; Rojas, E.; קרליני, RG; Suniaga, O.; Weisinger, JR שיפוץ עצם לאחר השתלת כליה. כליות אינט. Suppl. 2003, 63, S125–S128. [CrossRef]
12. וייסינגר, ג'וניור; קרליני, RG; Rojas, E.; Bellorin-Font, E. Bone disease לאחר השתלת כליה. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2006, 1, 1300–1313. [CrossRef] [PubMed]
13. Cueto-Manzano, AM; קונל, ש.; Hutchison, AJ; קראולי, ו'; צרפת, MW; Freemont, AJ; אדמס, JE; מאוור, ב.; Gokal, R. אובדן עצם בהשתלת כליה ארוכת טווח: ניתוח היסטופתולוגיה ודנסיטומטריה. כליות אינט. 1999, 55, 2021–2029. [CrossRef] [PubMed]
14. Evenepoel, P. התאוששות לעומת התמדה של מטבוליזם מינרלים מופרע אצל מושתלי כליה. סמינר. נפרול. 2013, 33, 191–203. [CrossRef]
15. Monier-Faugere, MC; Malluche, HH מגמות באוסטאודיסטרופיה של הכליות: סקר מ-1983 עד 1995 בסך 2248 חולים. נפרול. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 1996, 11 (מוסף 3), 111–120. [CrossRef]
16. Sprague, SM מחלת עצם הכליה. Curr. דעה. אנדוקרינול. סוכרת השמנת יתר. 2010, 17, 535–539. [CrossRef] [PubMed]
17. סאלוסקי, IB; Coburn, JW; בריל, ג'; פולי, ג'יי; סלטופולסקי, ע.; פיין, RN; Goodman, WG מחלת עצם בחולים ילדים העוברים דיאליזה עם CAPD או CCPD. כליות אינט. 1988, 33, 975–982. [CrossRef]
18. מלוצ'ה, ח"ה; מוואד, ח.; Monier-Faugere, MC החשיבות של בריאות העצם במחלת כליות סופנית: מחוץ למחבת, לתוך האש? נפרול. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 2004, 19 (מוסף 1), i9–i13. [CrossRef] [PubMed]
19. הסו, סי; חן, ל.ר.; Chen, KH אוסטאופורוזיס בחולים עם מחלות כליה כרוניות: סקירה מערכתית. Int. י.מול. Sci. 2020, 21, 6846. [CrossRef]
20. Cannata-Andia, JB; רודריגז גרסיה, מ.; Gomez Alonso, C. אוסטאופורוזיס ועצם אדינמית במחלת כליות כרונית. J. Nephrol. 2013, 26, 73–80. [CrossRef]
21. Bover, J.; אורנה-טורס, פ.; Torregrosa, JV; רודריגז-גרסיה, מ.; קסטרו-אלונסו, סי; Gorriz, JL; Laiz Alonso, AM; Cigarrán, S.; בניטו, ש.; López-Báez, V.; et al. אוסטאופורוזיס, צפיפות מינרלים בעצמות ותסביך CKD-MBD (I): שיקולים אבחנתיים. Nefrologia 2018, 38, 476–490. [CrossRef] [PubMed]
22. קנינגהם, ג'יי מחלת עצם לאחר ההשתלה. השתלה 2005, 79, 629–634. [CrossRef] [PubMed]
23. קנינגהם, ג'יי; ספראג, SM; Cannata-Andia, J.; קוקו, מ.; כהן-סולל, מ.; פיצפטריק, ל. גולצמן, ד.; לאפאג'-פרוסט, מ'-ה'; לאונרד, מ.; אוט, ש; et al. אוסטאופורוזיס במחלת כליות כרונית. אמ. J. Kidney Dis. 2004, 43, 566–571. [CrossRef]
24. ברגר-לוקס, MJ; Recker, RR מיקרו-מבנה עצם באוסטיאופורוזיס: ביופסיה טרנסיליאלית והיסטומורפומטריה. Top Magn. סיבה. הדמיה 2002, 13, 297–305. [CrossRef] [PubMed]
25. Carbonara, CEM; דוס רייס, LM; Quadros, KRDS; רוזה, NAV; סאנו, ר.; Carvalho, AB; Jorgetti, V.; דה אוליביירה, RB אוסטאודיסטרופיה כלייתית ותוצאות קליניות: נתונים מהמרשם הברזילאי של ביופסיות עצם-REBRABO. J. Bras. נפרול. 2020, 42, 138–146. [CrossRef] [PubMed]
26. מו, ש.; Drüeke, T.; קנינגהם, ג'יי; גודמן, ו.; מרטין, ק.; אולגורד, ק.; אוט, ש; ספראג, ש.; למאייר, נ.; Eknoyan, G. הגדרה, הערכה וסיווג של אוסטאודיסטרופיה של הכליה: הצהרת עמדה ממחלת כליות: שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO). כליות אינט. 2006, 69, 1945–1953. [CrossRef]
27. מסרי, ס"ג; Coburn, JW; Chertow, GM; חרוסקה, ק.; לנגמן, סי; מלוצ'ה, ח; מרטין, ק.; מקאן, LM; מקארתי, JT; מו, ש; et al. הנחיות לתרגול קליני של K/DOQI למטבוליזם של עצם ולמחלות במחלת כליות כרונית. אמ. J. Kidney Dis. 2003, 42 (מוסף 3), S1–S201.
28. שרארד, DJ; ביילינק, דיג'יי; ורגדל, JE; Maloney, NA מחקרים היסטולוגיים כמותיים על הפתוגנזה של מחלת עצם אורמית. ג'יי קלין. אנדוקרינול. Metab. 1974, 39, 119–135. [CrossRef]
29. אליס, ה.א.; Pierides, AM; Feest, TG; וורד, חבר הכנסת; Kerr, DN היסטופתולוגיה של אוסטאודיסטרופיה כלייתית עם התייחסות מיוחדת להשפעות של 1alpha-hydroxyVitamin D3 בחולים שטופלו בהמודיאליזה ארוכת טווח. קלינ. אנדוקרינול. 1977, 7 (מוסף 3), 1–8. [CrossRef]
30. חגיגה, ט"ג; וורד, חבר הכנסת; אליס, HA; Conceicao, S.; Pierides, AM; Aird, E.; סימפסון, ו.; קוק, דב; Kerr, DN מחלת עצם הכליה - מה זה ולמה זה קורה? קלינ. אנדוקרינול. 1977, 7, 19–23. [CrossRef]
31. Spasovski, GB; Bervoets, AR; Behets, GJ; איבנובסקי, נ.; סיקול, א.; סכרים, ג; קוטניה, מ.; De Broe, ME; D'Haese, PC ספקטרום של מחלת עצם הכלייתית בחולי אי ספיקת כליות בשלב סופי שעדיין לא בדיאליזה. נפרול. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 2003, 18, 1159–1166. [CrossRef] [PubMed]
32. Drueke, TB; Massy, ZA שינוי דפוסי עצם עם התקדמות מחלת כליות כרונית. כליות אינט. 2016, 89, 289–302. [CrossRef]
33. Spasovski, GB ביופסיית עצם באבחון של אוסטאודיסטרופיה כלייתית. פרילוזי 2004, 25, 83–93. [PubMed]
34. מאלוצ'ה, ח"ה; Mawad, HW; Monier-Faugere, MC אוסטאודיסטרופיה כלייתית בעשור הראשון של המילניום החדש: ניתוח של 630 ביופסיות עצמות בחולים שחורים ולבנים. J. Bone Miner. מילון 2010, 26, 1368–1376. [CrossRef] [PubMed]
35. ספראג, SM; Bellorin-Font, E.; Jorgetti, V.; Carvalho, AB; מלוצ'ה, ח"ה; פריירה, א.; D'Haese, PC; Drüeke, TB; דו, ח.; מנלי, ט.; et al. דיוק אבחוני של סמני מחזור עצם והיסטולוגיה של עצם בחולים עם CKD שטופלו בדיאליזה. אמ. J. Kidney Dis. 2016, 67, 559–566. [CrossRef] [PubMed]
36. קוטניה, מ"מ; D'Haese, PC; ואן הופ, VO; Lemoniatou, E.; גודמן, ו.; Verpooten, GA; De Broe, ME רמות נמוכות בסרום של פוספטאז אלקליין ממקור עצם: סמן טוב למחלת עצם אדינמית בחולי המודיאליזה. נפרול. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 1996, 11, 1065–1072. [CrossRef] [PubMed]
37. רודריגז-פרס, JC; פלאזה, ג'; טורס, א.; וגה, נ.; אנאביטארט, א.; פרננדס, א.; לורנצו, א.; הורטל, ל.; Palop, L. מחלת עצם עם תחלופה נמוכה היא הצורה השכיחה יותר של מחלת עצם בחולי CAPD. עו"ד פריט. חוּגָה. 1992, 8, 376–380.
38. שרארד, DJ; הרץ, ג.; פיי, י.; מלוני, NA; גרינווד, סי; מנואל, א.; סייפו, סי; פנטון, SS; Segre, GV הספקטרום של מחלת עצם באי ספיקת כליות סופנית - הפרעה מתפתחת. כליות אינט. 1993, 43, 436–442. [CrossRef] [PubMed]
39. טורס, א.; לורנצו, ו.; הרננדז, ד.; רודריגז, JC; קונספסיון, MT; רודריגז, AP; הרננדס, א.; דה בוניס, E.; דריאס, ע.; González-Posada, JM; et al. מחלת עצם בחולי טרום-דיאליזה, המודיאליזה ו-CAPD: עדות לתגובת עצם טובה יותר ל-PTH. כליות אינט. 1995, 47, 1434–1442. [CrossRef] [PubMed]
40. חמדי, נ"א; Kanis, JA; Beneton, MN; בראון, CB; Juttmann, JR; ג'ורדנס, JG; Josse, S.; מאייר, א.; לינס, RL; Fairey, IT השפעת אלפקאלצידול על המהלך הטבעי של מחלת עצם הכלייתית באי ספיקת כליות קלה עד בינונית. BMJ 1995, 310, 358–363. [CrossRef] [PubMed]
41. כהן, ג.; באלנטי, פ.; בונוצ'י, E.; קלבריה, ש.; Costantini, S.; פראניני, מ.; ג'וסטיני, מ.; ג'ורדנו, ר.; ניקולאי, ג.; מני, מ.; et al. אוסטאודיסטרופיה כלייתית בחולי טרום-דיאליזה והמודיאליזה: השוואה של דפוסים היסטולוגיים וניבוי אבחנתי של PTH שלם. Nephron 2002, 91, 103–111. [CrossRef]
42. כהן, ג.; באלנטי, פ.; בונוצ'י, E.; קלבריה, ש.; Centorrino, M.; פאסינו, ו'; מני, מ.; מנטלה, ד.; Mazzaferro, S.; Napoletano, I.; et al. סמני עצם באבחון של אוסטאודיסטרופיה במחזור נמוך בחולי המודיאליזה. נפרול. חוּגָה. Transpl. 1998, 13, 2294–2302. [CrossRef] 43. Ferreira, A.; Frazao, JM; Monier-Faugere, MC; גיל, ג; Galvao, J.; אוליביירה, סי; Baldaia, J.; רודריגס, I.; סנטוס, סי; Ribeiro, S. השפעות של sevelamer hydrochloride וסידן פחמתי על אוסטאודיסטרופיה כלייתית בחולי המודיאליזה. ריבה. Soc. נפרול. 2008, 19, 405–412. [CrossRef] 44. Salam, S.; גלאגר, או.; גוסיאל, פ.; פגיוזי, מ.; חוואג'ה, א. Eastell, R. דיוק אבחון של סמנים ביולוגיים והדמיה למחזור עצמות באוסטאודיסטרופיה של הכליה. ריבה. Soc. נפרול. 2018, 29, 1557–1565. [CrossRef] 45. Malluche, H.; ריץ, ע.; Lange, H. היסטולוגיה של עצם באי ספיקת כליות מתחילה ומתקדמת. כליות אינט. 1976, 9, 355–362. [CrossRef] [PubMed] 46. Tomiyama, C.; Carvalho, AB; היגא, א.; Jorgetti, V.; Draibe, SA; Canziani, ME הסתיידות כלילית קשורה לשיעור יצירת עצם נמוך יותר בחולי CKD שעדיין לא בטיפולי דיאליזה. J. Bone Miner. מילון 2010, 25, 499–504. [CrossRef]
47. Graciolli, FG; Neves, KR; בארטו, פ.; Barreto, DV; דוס רייס, ל.; Canziani, ME; סבאח, י.; Carvalho, AB; Jorgetti, V.; אליאס, RM; et al. המורכבות של מחלת כליות כרונית - הפרעת מינרלים ועצמות על פני שלבים של מחלת כליות כרונית. כליות אינט. 2017, 91, 1436–1446. [CrossRef] [PubMed]
48. אל-חוסייני, א.; עבדאלברי, מ.; לימה, פ.; עיסא, מ.; אחמד, מ.-ת.; וינקלר, מ.; סרור, ה.; Davenport, D.; וואנג, ג'; Faugere, M.-C.; et al. אוסטאודיסטרופיה כלייתית במחזור נמוך עם איכות עצם לא תקינה והסתיידות כלי דם בחולים עם CKD קל עד בינוני. כליות אינט. נציג 2022, 7, 1016–1026. [CrossRef]
49. כהן, ג.; Mazzaferro, S.; בונוצ'י, E.; באלנטי, פ.; מאסימטי, סי; דונאטו, ג'; לנדי, א.; סמאצ'י, א. דלה רוקה, סי; Cinotti, GA; et al. טיפול בהיפרפאראתירואידיזם משני של אי ספיקת כליות כרונית לפני דיאליזה במינונים נמוכים של 1,25(OH)2D3: תוצאות הומורליות והיסטומורפומטריות. כּוֹרֶה. אלקטרוליט Metab. 1986, 12, 375–382. [PubMed]
50. Sperschneider, H.; Humbsch, K.; Abendroth, K. Oral calcitriol pulse therapy בחולי המודיאליזה. השפעות על היסטומורפומטריה של עצם בהיפרפארתירואידיזם כלייתי. Med. קלין. 1997, 92, 597–603. [CrossRef]
51. Behets, GJ; ספאסובסקי, ג. סטרלינג, LR; גודמן, WG; שפיגל, DM; De Broe, ME; D'Haese, PC histomorphometry של עצמות לפני ואחרי טיפול ארוך טווח עם cinacalcet בחולי דיאליזה עם hyperparathyroidism משני. כליות אינט. 2015, 87, 846–856. [CrossRef]
52. Malluche, H.; Monier-Faugere, M.-C.; וואנג, ג'; O, JMF; חריתן, ג; Coburn, J.; Coyne, D.; קפלן, מ.; בייקר, נ.; מקארי, ל.; et al. הערכה של השפעות Cinacalcet HCl על היסטולוגיה של העצם בחולי דיאליזה עם היפרפאראתירואידיזם משני. קלינ. נפרול. 2008, 69, 269–278. [CrossRef]
53. צ'יקה, ד'; הרברט, ג'; ברנסקום, AJ; Fardo, DW; Monier-Faugere, MC; דיארה, ד.; האס, מ.; Malluche, HH Sclerostin and Dickkopf-1 באוסטאודיסטרופיה של הכליות. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2011, 6, 877–882. [CrossRef] [PubMed]
54. סלטופולסקי, ע.; פינץ', ג'; קליי, פ.; מרטין, ד.; סיקארד, ג.; זינגר, ג.; גאו, פ.; קנטור, ת.; Dusso, A. מנגנון חדשני לעמידות שלד באורמיה. כליות אינט. 2000, 58, 753–761. [CrossRef]
55. Pelletier, S.; דובורג, ל.; קרלייר, MC; האדג'-עיסה, א. Fouque, D. הקשר בין תפקוד כליות וסקלרוסטין בסרום בחולים מבוגרים עם CKD. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2013, 8, 819–823. [CrossRef]
56. Evenepoel, P.; ד'הייז, פ.; ברנדנבורג, V. Sclerostin ו-DKK1: שחקנים חדשים בעצמות הכליה ומחלות כלי דם. כליות אינט. 2015, 88, 235–240. [CrossRef]
57. סבאח, י.; Graciolli, FG; אובריאן, ש.; טאנג, ו.; דוס רייס, LM; ריאן, ש.; פיליפס, ל.; Boulanger, J.; שיר, ו.; ברקן, סי; et al. דיכוי של איתות Wnt/beta-catenin של אוסטאוציטים הוא אירוע מוקדם בהתקדמות של אוסטאודיסטרופיה כלייתית. J. Bone Miner. מילון 2012, 27, 1757–1772. [CrossRef] [PubMed]
58. Bervoets, AR; Spasovski, GB; Behets, GJ; סכרים, ג; פולנקוביץ', MH; זפירובסקה, ק.; ואן הופ, VO; De Broe, ME; D'Haese, PC סמנים ביוכימיים שימושיים לאבחון אוסטאודיסטרופיה כלייתית בחולי אי ספיקת כליות לפני דיאליזה. אמ. J. Kidney Dis. 2003, 41, 997–1007. [CrossRef] [PubMed]
59. בארטו, FC; Barreto, DV; Canziani, ME; Tomiyama, C.; היגא, א.; מוצר, א.; Glorieux, G.; ונהולדר, ר.; א מאסי, ז; De Carvalho, AB קשר בין אינדוקסיל סולפט והיסטומורפומטריה של העצם בחולי מחלת כליות כרונית לפני דיאליזה. J. Bras. נפרול. 2014, 36, 289–296. [CrossRef]
60. לימה, פ.; אל-חוסייני, א.; Monier-Faugere, MC; דוד, ו.; מוואד, ח.; קווארלס, ד.; Malluche, HH FGF-23 רמות בסרום ותוצאות הסטומורפומטריות של העצם בחולים מבוגרים עם מחלת כליות כרונית בדיאליזה. קלינ. נפרול. 2014, 82, 287. [CrossRef]
61. Cianciolo, G.; לה מנה, ג.; דלה בלה, ע.; קפוצ'ילי, ML; אנג'ליני, ML; דורמי, א.; קאפלי, I.; לטרזה, סי; קוסטה, ר.; אלוויאנו, פ.; et al. השפעת טיפול מפעילי קולטן ויטמין D על קולטן ויטמין D וביטוי אוסטאוקלצין בתאי אבות אנדותל במחזור של חולי המודיאליזה. טיהור דם. 2013, 35, 187–195. [CrossRef] [PubMed]
62. סלטופולסקי, ע.; גונזלס, E.; Martin, K. פתוגנזה וטיפול באוסטאודיסטרופיה כלייתית. טיהור דם. 2003, 21, 318–326. [CrossRef]
63. Slatopolsky, E. תפקידם של חילוף החומרים של סידן, זרחן וויטמין D בפיתוח היפרפאראתירואידיזם משני. נפרול. חוגה השתלת. 1998, 13, 3-8. [CrossRef]
64. חרוסקה, ק"א; סוגתני, ט.; Agapova, O.; Fang, Y. מחלת כליות כרונית - הפרעת עצם מינרלית (CKD-MBD): התקדמות בפתופיזיולוגיה. עצם 2017, 100, 80–86. [CrossRef]
65. Cannata-Andia, JB; מרטין-קארו, ב.; מרטין-וירגלה, י.; רודריגז-קאריו, ג'יי; Bande-Fernandez, JJ; אלונסו-מונטס, סי; CarrilloLópez, N. מחלת כליות כרונית-הפרעות מינרלים ועצם: פתוגנזה וניהול. קלציף. Tissue Int. 2021, 108, 410–422. [CrossRef] [PubMed]
66. רודריגז-אורטיז, ME; Rodriguez, M. התקדמות אחרונה בהבנת וניהול היפרפאראתירואידיזם משני במחלת כליות כרונית. F1000Res 2020, 9, F1000. [CrossRef] [PubMed]
67. איסקובה, ט.; מטעם קבוצת המחקר של קבוצת המחקר של אי ספיקת כליות כרונית (CRIC); וואהל, פ.; ורגאס, GS; Gutiérrez, OM; ססיאלה, ג'; שי, ה.; אפלבי, ד'; נסל, ל.; בלוביץ', ק.; et al. גורם גדילה פיברובלסט 23 מוגבר לפני הורמון פארתירואיד ופוספט במחלת כליות כרונית. כליות אינט. 2011, 79, 1370–1378. [CrossRef] [PubMed]
68. גוגוסב, י.; Duchambon, P.; הורי, ב.; ג'ובאניני, מ.; גוראו, י.; צרפתי, ע.; Drüeke, TB ביטוי מדוכא של קולטן סידן ברקמת בלוטת התריס של חולים עם היפרפאראתירואידיזם. כליות אינט. 1997, 51, 328–336. [CrossRef]
69. רודריגז, מ.; Nemeth, E.; Martin, D. קולטן חישת הסידן: גורם מפתח בפתוגנזה של היפרפאראתירואידיזם שניוני. אמ. J. Physiol. שֶׁל הַכְּלָיוֹת. פיזיול. 2005, 288, F253–F264. [CrossRef]
70. Centeno, PP; הרבגר, א.; מון, ח.-צ.; טו, ג; Nemeth, EF; צ'אנג, ו.; Conigrave, AD; Ward, DT Phosphate פועל ישירות על קולטן חישת הסידן כדי לעורר הפרשת הורמון פארתירואיד. נאט. Commun. 2019, 10, 4693. [CrossRef] [PubMed]
71. סלטופולסקי, ע.; בראון, א.; Dusso, A. פתוגנזה של היפרפאראתירואידיזם משני. כליות אינט. Suppl. 1999, 73, S14–S19. [CrossRef]
72. סלטופולסקי, ע.; בראון, א.; Dusso, A. תפקידו של זרחן בפתוגנזה של היפרפאראתירואידיזם משני. אמ. J. Kidney Dis. 2001, 37, S54–S57. [CrossRef] [PubMed]
73. מרטין, KJ; פלוגה, י. Ketteler, M. הפרעות עצם ומינרלים במחלת כליות כרונית. ב-Comrehensive Clinical Nephrology, מהדורה 6; Feehally, J., Ed.; שפרינגר: ברלין/היידלברג, גרמניה, 2019.
74. Cianciolo, G.; לה מנה, ג.; דונאטי, ג.; דורמי, א.; קפוצ'ילי, ML; קונה, ו.; לגני, ג.; Palareti, G.; קולי, ל.; Stefani, S. השפעות של הפרין לא מפורק והפרין בעל משקל מולקולרי נמוך על רמות אוסטאופרוטגרין ופלסמה RANKL בחולי המודיאליזה. נפרול. חוּגָה. Transpl. 2011, 26, 646–652. [CrossRef] [PubMed]
75. Asci, G.; אוקי, E.; Savas, R.; אוזקיה, מ.; דומן, ש; טוז, ה.; Kayikcioglu, M.; ברנסקום, AJ; Monier-Faugere, M.-C.; הרברט, ג'; et al. הקשר בין עצם והסתיידות כלילית בחולי CKD-5 בהמודיאליזה. נפרול. חיוג Transpl. 2011, 26, 1010–1015. [CrossRef]
76. פאנג, י.; גינסברג, סי; סייפרט, מ.; Agapova, O.; סוגתני, ט.; הרשמה, TC; פרידמן, BI; Monier-Faugere, M.-C.; מלוצ'ה, ח; Hruska, KA מעכבי כנפיים/אינטגרציה1 הנגרמות על ידי CKD וזרחן גורמים להפרעת CKD-מינרליים ועצם. ריבה. Soc. נפרול. 2014, 25, 1760–1773. [CrossRef] [PubMed]
77. רישומי מקרים של בית החולים הכללי של מסצ'וסטס. תרגילים קלינו-פתולוגיים שבועיים. תיק 1}}. אישה בת 80- עם מחלת פאג'ט והיפרקלצמיה חמורה לאחר שבר לאחרונה. N. Engl. J. Med. 1986, 315, 1209–1219. [CrossRef]
78. אליאס, ר.מ; דלבוני, מ.א.; קואלו, ACE; Moyses, RMA CKD-MBD: מהפתוגנזה לזיהוי ופיתוח של מטרות טיפוליות פוטנציאליות. Curr. אוסטאופורוס. נציג 2018, 16, 693–702. [CrossRef] [PubMed]
79. פריירה, RC; יופנר, ח.; Azucena-Serrano, CE; ידין, או.; Salusky, IB; Wesseling-Perry, K. Patterns of FGF-23, DMP1 ו-MEPE ביטוי בחולים עם מחלת כליות כרונית. עצם 2009, 45, 1161–1168. [CrossRef]
80. ווסלינג-פרי, ק.; Pereira, RC; וואנג, ה.; אלשהוף, RM; סהני, ש.; גיילס, ב.; יופנר, ח.; Salusky, IB קשר בין ריכוז גורם גדילה של פיברובלסטים בפלסמה-23 ומינרליזציה של עצם בילדים עם אי ספיקת כליות בדיאליזה פריטונאלית. ג'יי קלין. אנדוקרינול. Metab. 2009, 94, 511–517. [CrossRef]
81. לביא-מושיוף, ו'; וסרמן, ג.; מאיר, ת.; סילבר, ג'; Naveh-Many, T. PTH מגביר את ביטוי הגנים FGF23 ומתווך את רמות ה-FGF23 הגבוהות של אי ספיקת כליות ניסיוני: לולאת משוב פרתירואיד בעצם. אמ. J. Physiol. כליות פיזיול. 2010, 299, F882–F889. [CrossRef]
82. Ferreira, JC; פרארי, GO; Neves, KR; Cavallari, RT; דומינגז, WV; דוס רייס, LM; Graciolli, FG; אוליביירה, EC; ליו, ס.; סבאח, י.; et al. השפעות של פוספט תזונתי על מחלת עצם אדינמית בחולדות עם מחלת כליות כרונית - תפקידו של סקלרוסטין? PLoS ONE 2013, 8, e79721. [CrossRef]
83. רופורת', מ"מ; פוג'יטה, ק.; מקגרגור, UI; קירמני, ש.; מקקרידי, LK; פיטרסון, JM; דרייק, MT; מונרו, DG; Khosla, S. השפעות הגיל על רמות mRNA בעצמות של סקלרוסטין וגנים אחרים הרלוונטיים לחילוף החומרים של העצם בבני אדם. עצם 2014, 59, 1–6. [CrossRef]
84. קלר, ה.; Kneissel, M. SOST הוא גן יעד ל-PTH בעצם. עצם 2005, 37, 148–158. [CrossRef]
85. Kulkarni, NH; Halladay, DL; מיילס, RR; גילברט, LM; פרוליק, קליפורניה; גאלווין, RJ; גילספי, מ.; Onyia, J. השפעות הורמון פארתירואיד על מסלול איתות Wnt בעצם. J. Cell Biochem. 2005, 95, 1178–1190. [CrossRef]
86. סנטוס, MFP; הרננדז, MJ; דה אוליביירה, IB; סיקווירה, צרפת; דומינגז, WV; דוס רייס, LM; Carvalho, AB; Moysés, RMA; Jorgetti, V. השוואה של ניתוח קליני, ביוכימי והיסטומורפומטרי של ביופסיות עצם בחולי דיאליזה עם ובלי שברים. J. Bone Miner. Metab. 2019, 37, 125–133. [CrossRef] [PubMed]
87. הארהאוס, מ.; Evenepoel, P.; קבוצת עבודה אירופית לאוסטאודיסטרופיה של הכליות; קבוצת עבודה כרונית של מחלת כליות מינרלים ועצם (CKD-MBD) של איגוד הכליות האירופי-איגוד הדיאליזה וההשתלות האירופי (ERA-EDTA). הבחנה בין הגורמים לעצם אדינמית במחלת כליות כרונית מתקדמת מודיעה לטיפול באוסטיאופורוזיס. כליות אינט. 2021, 100, 546–558. [CrossRef] [PubMed]
88. לוין, א.; בקריס, GL; מוליץ', מ.; סמולדרס, מ.; טיאן, ג'יי; וויליאמס, לוס אנג'לס; Andress, DL שכיחות של ויטמין סרום לא תקין, D.; PTH, סידן וזרחן בחולים עם מחלת כליות כרונית: תוצאות המחקר להערכת מחלת כליות מוקדמת. כליות אינט. 2007, 71, 31–38. [CrossRef]
89. מורן, או.; פרויסארט, מ.; Rossert, J.; גאוצ'י, סי; Boffa, JJ; היימן, JP; בן מרד, מ.; ז'קוט, ג'; Houillier, P.; שטנגל, ב.; et al. עיתוי הופעת סיבוכים מטבוליים הקשורים ל-CKD. ריבה. Soc. נפרול. 2009, 20, 164–171. [CrossRef] [PubMed]
90. להמן, ג.; אוט, יו.; קאמרר, ד.; שוצה, י. Wolf, G. Bone histomorphometry וסמנים ביוכימיים של מחזור עצם בחולים עם מחלת כליות כרונית שלבים 3-5. קלינ. נפרול. 2008, 70, 296–305. [CrossRef] [PubMed]
91. בוברון, AC; קילפטריק, RD; Freburger, JK; ברדבורי, BD; וואנג, ל.; Brookhart, MA מגמות זמניות בשיעורי שברים ותוצאות לאחר שחרור בקרב חולי המודיאליזה. ריבה. Soc. נפרול. 2013, 24, 1461–1469. [CrossRef]
אזקוויל בלורין-פונט 1, אודוקיה רוחאס 2 וקווין ג'יי מרטין 1
חטיבה 1 לנפרולוגיה ויתר לחץ דם, אוניברסיטת סנט לואיס, סנט לואיס, MO 63103, ארה"ב
חטיבה 2 לנפרולוגיה והשתלת כליה, בית החולים האוניברסיטאי של קראקס, קראקס 1053, ונצואלה
