תַקצִיר:

סרטן הכליה ומחלת כליות כרונית הן שתי פתולוגיות כליות עם אסטרטגיות ניהול קליניות ואפשרויות טיפול שונות מאוד. עם זאת, המנגנונים התאיים והמולקולריים בשני המצבים הללו קשורים קשר הדוק. הפיזיולוגיה הכלייתית מותאמת לאספקת חמצן מוגבלת, מה שמאפשר לכליה להגיב בצורה משמעותית להיפוקסיה. מנגנון תגובה מווסת היטב זה מרכזי לסרטן הכליה ומוביל לפנוטיפ תאי ממאיר. למרות שהוא חמקמק, תפקידה של היפוקסיה במחלת כליות כרונית הופך להיות קשור לפיברוזיס, גורם מפתח בירידה בתפקוד הכליות. הסקירה הנוכחית מספקת פרספקטיבה על המאפיינים הביולוגיים המשותפים בין סרטן הכליה למחלת כליות כרונית, כמו גם הגישות הטיפוליות הזמינות והפוטנציאליות לשתי המחלות.

מילות מפתח

מחלת כליות כרונית; סרטן הכליות; היפוקסיה; שיטות תרופות חדשות; סמנים ביולוגיים;מיצוי ציסטאנצ'י

לחץ כאן כדי לקבל מידע נוסףההשפעות של Cistanche על הכליות

מבוא

במבוגרים בריאים, שתי הכליות מקבלות בערך 20-25 אחוז מתפוקת הלב. בהתחשב בגודל ובמשקל הקטן יחסית של הכליות, הן האיבר המפוזר ביותר בהשוואה למערכות אחרות, המקבלות כמויות גדולות של דם מחומצן בזרימה גבוהה [1]. עם זאת, קיים אי התאמה פרדוקסלי בין רמת החמצן המפוזר בכליה לבין תצורת הרקמה וצריכתה בפועל. ההערכה היא שרק כ-10 אחוזים מהחמצן המגיע לכליה נצרך במהלך תהליכים תאיים. מתח חמצן עורקי (עמ'O₂) הוא בערך 100 מ"מ כספית (כולל עורק הכליה, המביא דם לכליה) ו- p ורידי מערכתיO₂הוא בערך 30 מ"מ כספית. בדם שזורם מהכליה דרך הווריד הכלייתי, עמ'O₂הוא בערך 70 מ"מ כספית. הסיבה מאחורי תכונה פיזיולוגית זו היא המבנה המיוחד של מערכת כלי הדם הכלייתיים [2]. העורקים והוורידים הכליות מסתעפים במקביל, כאשר עורקים וורידים קטנים מסודרים זה לצד זה בסמיכות [3]. מערכת זו מאפשרת לחמצן להתפזר מהעורקים הקטנים לוורידים, לעיתים רחוקות דרך הרשת הנימים, ובכך להגביל את ריכוז החמצן ברקמות שמסביב. הנפרון - היחידה התפקודית האחראית על הפרשת הכליה - חשוף לרמות שונות של pO₂. בקורטקס הכלייתי (האזור החיצוני), לגלומרולי ולדליות יש p גבוה יותרO₂רמות מאשר במדולה הכלייתית (אזור פנימי), כ-30 ו-10 מ"מ כספית, בהתאמה. ניתן לומר שמערכת הפעימות הכלייתית התפתחה כדי להעדיף את תפקוד ההפרשה של הכליה על חשבון פיזור החמצן ל-3 הרקמות[4].

הכליה היא איבר תובעני מבחינה מטבולית הדורש תפוקת אנרגיה משמעותית כדי למלא את תפקידו בסינון הדם ובספיגה מחדש. תהליך הסינון הפוסט-גלומרולרי תלוי בסדרה של חלבוני הובלה הקשורים לממברנה המתבטאים באבובות מפותלות פרוקסימליות ומרוחקות כאחד ואחראים להסרה של תרופות ביולוגיות מטבוליות וקסנוביוטיקה, כמו גם ספיגה מחדש של מומסים, מים, גלוקוז. , חומצות אמינו ומיקרו-נוטריינטים [5]. בפרט, הצינוריות הפרוקסימליות של הכליה יכולות לרכז תרכובות שונות בשיפוע ריכוז תלול [6]. תאי האפיתל הפרוקסימלי הצינורי הכלייתי (RPTEC) הייחודיים ביותר מסירים תרופות ורעלים מהדם תוך שחזור כמויות גדולות של גלוקוז ונתרן מהתסנן בחזרה למחזור הדם. RPTECs עשירים במיטוכונדריה ואחראים לייצור של אדנוזין טריפוספט (ATP) הדרוש להפעלת מנגנוני התחבורה הפעילים שלהם. בשל השיעור הגבוה של הנשימה האירובית ואספקת החמצן המוגבלת, תאי הכליה פעלו תחת p שעלול להיות לא יציבO₂תנאים [7]. לכן, הכליה מכונה לעתים קרובות איבר היפוקסי בשל ה-p הנמוך שלהO₂. היפוקסיה מתרחשת כאשר צריכת החמצן עולה על האספקה, ותאי הכליה פיתחו התאמות יוצאות דופן לפעול ברמות חמצן גבוליות. מנגנון ויסות מורכב שומר על איזון עדין בין הוצאת אנרגיה ואספקת חמצן, ומונע מהכליה ליפול למצב היפוקסי ממשי בו אינם מובטחים עוד תהליכים פיזיולוגיים תקינים.

מטרת סקירה זו היא לספק פרספקטיבה על האופן שבו היבטים פתופיזיולוגיים המשותפים לסרטן הכליה ומחלת כליות כרונית משפיעים על האבחנה שלהם, על פיתוח טיפולים פרוספקטיביים ועל גילוי סמנים ביולוגיים חדשים.

Cistanche סטנדרטי

ויסות אספקת החמצן לכליות

המנגנון המרכזי של התגובה התאית לתנודות O₂רמות הן הפעילות של ציר פרוליל הידרוקסילאז-היפוקסיה-הגורם המושרה (PHD-HIF). אינטראקציה זו פועלת כסלולרO₂חיישן כי PHD צורך תוך תאיO₂כדי לזרז את הידרוקסילציה של HIF, גורם שעתוק גרעיני המווסת את ביטוי הגנים. פעילות HIFs נשלטת על ידי הידרוקסילציה מתמשכת בתיווך PHD [8]. כאשר פיזיולוגיO₂רמות נשמרות (נורמוקסיה), HIF הידרוקסיל מתפורר על ידי הידרוליזה של חלבון, מה שמגביל את הביטוי שלהם. מתיO₂רמות יורדות, פעילות PHD מעוכבת וביטוי HIF מווסת, מה שמניע תגובה למניעת ההשפעות של מופחתותO₂. מספר איזופורמים של HIF ו-PHD באים לידי ביטוי דיפרנציאלי בין תאי כליה, ומקדמים תגובה היפוקסית דיפרנציאלית [9]. סימן היכר של התגובה ההיפוקסית הכלייתית הוא עלייה באריתרופויאטין מערכתית (EPO). הורמון זה מיוצר בפיברובלסטים אינטרסטיציאליים פריטובולריים המבטאים PHD2 וממריץ אריתרופואיזיס במטרה להעלות את הריכוז שלO₂נמסר לכליה. תאים גלומרולריים מגיבים להיפוקסיה על ידי שחרור גורם גדילה אנדותל כלי דם (VEGF). גורם גדילה זה מתווך את הצמיחה והשיקום של כלי מיקרו על ידי גירוי שגשוג של תאי אנדותל, ובכך מקדם את זרימת הדם. בעוד שנראה שהתגובות הללו מכוונות לשקם את ה-p כליותO₂רמות על ידי הגדלת [8] האספקה, תאים גם מנהלים אירועים היפוקסיים על ידי הגבלהO₂צְרִיכָה. פעילות נושאת הממברנה התלויה באדנוזין טריפוספט (ATP) מופחתת וביטוי האנזים הגליקוליטי מוגבר, ובכך מונע זרחון חמצוני במיטוכונדריה ומעדיף אי-O₂-מטבוליזם אנאירובי מתווך כדי להבטיח ייצור ATP. מנגנונים אלה, והעובדה שהם מתהפכו בקלות כאשר הם פיזיולוגייםO₂הרמות משוחזרות, ממחישות את הפלסטיות של תאי הכליה בתגובה להיפוקסיה. בנוסף לתפקיד הישיר של ציר PHD-HIF בחישהO₂ברמות, למנגנון זה יש השלכות עמוקות על ויסות הסלולר. pHD1 ו-PHD2 מעכבים את הפעילות של מסלול הגורם הגרעיני- κ B (NF-kB), המעורב בהתרבות תאים ובתגובות דלקתיות. pHD3 יוצר אינטראקציה ישירה עם pyruvate kinase כדי לעכב פעילות גליקוליטית, תוך עקיפת פעילות HIF במידה מסוימת. לעומת זאת, השראת פעילות HIF אינה תלויה גם בO₂רמות. ויסות פוסט-תמלול (למשל זרחון) ממלא גם הוא תפקיד חשוב בגיוס הפעילות של גורמים אלה כדי לענות על הדרישות הפיזיולוגיות השונות בתנאים נורמוקסיים. דווח כי HIF שולט בביטוי של למעלה מ-500 גנים המעורבים בצמיחת תאים, ייצור אנרגיה, ניידות, אנגיוגנזה, מחזור התא, ואפילו ביטוי גנים עצמו (שחזור כרומטין) [10]. מסלולים אלו חיוניים לשמירה על הומאוסטזיס תאי ורקמות, ומכאן חשיבותם בתגובה ההיפוקסית.

תגובה להיפוקסיה ופתופיזיולוגיה של הכליות

ציר PHD-HIF ממלא תפקיד חשוב בפתופיזיולוגיה הכלייתית. סרטן כליות ומחלת כליות כרונית (CKD) הן שתי פתולוגיות מנוגדות בתכלית; עם זאת, הליבה שלהם היא הרגולציה של PHD-HIF והמסלולים הקשורים אליו. לשתי המחלות יש גורמי סיכון לא גנטיים עיקריים, כולל גיל, יתר לחץ דם, השמנת יתר, סוכרת ועישון. סרטן הכליות הוא גם גורם סיכון לאי ספיקת כליות ולהיפך. פיזיולוגיה של כליות עם pO2 נמוך חשופה לנזק היפוקסי, במיוחד עקב מצבים הפוגעים באספקת הדם הכלייתית, כגון כיווץ כלי דם ופגיעות כלי דם. טבעם הגמיש של תאי הכליה מאפשר להם להסתגל ולהחלים באופן נרחב מאירוע הפציעה ולשקם את תפקודם הפיזיולוגי. RPTEC, במיוחד, מסוגלים להנחות את הפיזיולוגיה שלהם דרך מצבים היפוקסיים, בהתחשב בדרישות האנרגיה הגבוהות שלהם. עדויות מתגברות מדגישות כי תקלה במנגנוני תגובת הלחץ שלהם היא הגורם העיקרי להתפתחות פתולוגיות כליות אלו (איור 1).

איור 1: תגובה תאית לרמות חמצן. (א): בתנאים רגילים, ל-PHD יש גישה לרמות חמצן מספיקות כדי לקדם את הידרוקסילציה של HIF ולשמור על ביטוי יציב של גורמי שעתוק אלה. עודף HIF הוא יעד לפירוק פרוטאוליטי בתיווך VHL. (ב): כאשר רמות החמצן הסלולרי יורדות מתחת לרמות הנדרשות כדי להבטיח פעילות PDH, ביטוי HIF מתערער. VHL מנוע מזיהוי HIF וחוסר השפלה מוביל להפעלה של מספר עצום של גנים עם פונקציות מגוונות. פעילות HIF תבטיח שרידות תאים ותקל על שיקום רמות החמצן הפיזיולוגיות. פעילות HIF לא מבוקרת יכולה לגרום לביטוי מתמשך של גורמים דלקתיים. (C): ב-RCC, אובדן פעילות VHL מוביל להפעלה מכוננת של HIF ולפעילות תאית דלקתית ובלתי מאוזנת בעיקר. (D): הפעילות הדיפרנציאלית של HIF בתנאי חמצן נמוכים או בהיעדר VHL מובילה לוויסות של מספר מסלולים תאיים מחוברים זה לזה.

הסוג הנפוץ ביותר של סרטן הכליה הוא קרצינומה של תאי הכליה (RCC). rCC מקורו ב-RPTEC, מבדיל ורוכש פנוטיפ ממאיר. בהתאם לאגרסיביות שלו, RCC יכול להיות גידול פולשני הגדל במהירות. סרטן זה מאופיין באובדן תפקוד של חלבון von Hippel-Lindau (VHL) [12]. השבתה זו עשויה להיגרם על ידי גורמים גנטיים, מוטציות ספורדיות או שינויים אפיגנטיים (למשל, מתילציה של DNA), שהתוצאה הסופית שלהם היא הפעלה מכוננת של HIF. VHL מזהה HIF hydroxylated ומקדם את הפעילות של קומפלקס Ubiquitin ligase E3, אשר לאחר מכן מתווך את הפירוק ההידרוליטי של חלבוני HIF באמצעות Ubiquitination. על ידי הסרת VHL ממנגנון זה, ביטוי HIF הופך ליציב ואינו מודחק יותר, מה שמוביל לדה-וויסות של גני המטרה שלו [13]. האיזון בין דיכוי VHL ופעילות HIF הוא גורם מכריע לפתוגנזה של RCC, התקדמות ותוצאה. שתי גרסאות HIF, -1 ו--2, מזוהות על ידי VHL ומשויכות ספציפית ל-RCC של תאים ברורים (ccRCC), תת-הסוג הנפוץ ביותר של RCC. בכליה, HIF-1 מתבטא בעיקר בתאים צינוריים, ואילו HIF-2 קיים בתאים גלומרולריים, פיברובלסטים ותאי אנדותל. ב-RPTEC, HIF-1 הוא המפתח בוויסות הגליקוליזה הבסיסית ומחזור התא, הפועל כגן מדכא גידולים בדרך זו. עם התפתחות של פנוטיפ ממאיר, תאים רוכשים ביטוי של HIF-2, שאחרת נעדר. hIF-2 הוא המפתח לפעילות גידולית, הגברת התפשטות, אנגיוגנזה ותיווך תגובות דלקתיות [14]. ככל שתאי סרטן מתמיינים עוד יותר, ביטוי HIF-1 עלול ללכת לאיבוד לחלוטין ו-HIF-2 מפעיל את הפעילות הרגולטורית שלו.RCC הוא גידול גליקוליטי ואנגיוגני מאוד שמביע יתר על המידה חלבוני טרנספורטר ממברנה גליקוזיל ו-VEGF כדי לעמוד בחילוף החומרים האנאירובי שלו [15].

מחקרים אפידמיולוגיים הראו קשרים ישירים ועקיפים בין תלות הדדית בין CKD והתפתחות של סרטן גניטורינארי. אי ספיקת כליות מוקדמת אינה קשורה להתפתחות סרטן, אך שכיחות הסרטן גבוהה פי 10 - 20 בחולים עם CKD מתקדם. ידוע שהדבר נובע מהצטברות מערכתית של מטבוליטים רעילים ובסופו של דבר מהצטברות תרופות לאחר ירידה בתפקוד הכלייתי, גורם המוביל לציטוטוקסיות ופגיעה בתגובה חיסונית [16]. מאידך, עקב הציטוטוקסיות והפרשה הכלייתית של מספר תרופות כימותרפיות, עלול להיגרם נזק לכליות. הדור האחרון של תרופות נוגדות סרטן (כגון מעכבי טירוזין קינאז, ביו-פרמצבטיקה) הפחיתו במידה ניכרת את ההשפעות הנפרוטוקסיות והתגברו על הנזק הכלייתי הנגרם כימית הקשור לדורות קודמים של תרופות, כפי שמדגים ציספלטין. כריתת כליה חלקית, הליך כירורגי להסרת גידולי RCC, דורשת בדרך כלל הידוק של כלי הדם הכלייתיים, וחוסם למעשה את זרימת הדם. איסכמיה הנגרמת רפואית יכולה גם להוביל לפגיעה בהיפוקסית כלייתית. יש מתאם חיובי בין אבחון RCC ל-CKD, עם זאת, כל המנגנונים הבסיסיים המקשרים בין שתי הפתולוגיות הללו נותרו לא ידועים במידה רבה.

תוסף Cistanche

בעוד שהתפקיד של ציר PDH-VHL-HIF ב-RCC מאופיין היטב, ההשפעות שלו ותפקיד ההיפוקסיה ב-CKD הרבה יותר חמקמקים. CKD היא מחלה מורכבת, רב-גורמית, ערמומית המאופיינת באובדן תפקוד כליות שלמות. לאורך זמן, ללא ניהול קליני מתאים, זה מוביל לרוב לאי ספיקת כליות. בניגוד ל-RCC, הפתולוגיה הזו משפיעה למעשה על כל סוגי התאים ביחידה הכלייתית, לא רק על RPTEC. ההשפעות של היפוקסיה ב-CKD נחשבות באופן מסורתי כפוגעות לרעה ברשת נימי הכליה [18]. זרימת דם מוגבלת מובילה לתגובת שרשרת שבה תאי כליה היפוקסיים מעודדים פחד בחלל הפריטבולרי וגורמים לנזק בלתי הפיך לכליה ולמערכת כלי הדם. נזק זה נובע מפיברוזיס בכליות, אחד הגורמים החשובים ביותר התורמים לפתופיזיולוגיה של CKD, המאופיינת בשקיעת חלבוני מטריקס חוץ-תאי (ECM) בחלל הפריטבולרי. בסביבה היפוקסית, תחלופה של RPTEC נפגעת והזדקנות תאי אפיתל מובילה לאובדן צינורי ולניוון של תפקוד הכליות [19]. הפעילויות הסותרות של HIF-1 המתוארות במספר רב של מחקרים מקיפים מאתגרות את ההבנה של ההשפעות של היפוקסיה של CDK. מצד אחד, פעילות HIF-1 מקדמת את ההתאוששות של תאי אבובית פגומים על ידי שליטה בחוסר ההתמיינות והצמיחה שלהם, עיכוב דלקת ופיברוזיס ושיפור תפקוד הכליות. מצד שני, נראה כי HIF-1 מקדם את ההפך, מגביר את הפיברוזיס ומאיץ את הפגיעה בצינורית ובגלומרולרית. מעניין לציין שרוב ההשפעות המזיקות נצפו במחקרים שכללו ביטוי יתר של HIF-1 או נפילה, בעוד שרוב ההשפעות החיוביות נצפו במחקרים המשתמשים בהתערבויות תרופתיות. עדות זו פותחה על ידי Faivre et al [20] והמודל הניסוי בו נעשה שימוש עשוי להיות גורם חשוב בפעילות ה-HIF-1 המדווחת.

עם זאת, ההשפעות הכפולות הללו מצביעות על כך שהוויסות הפוסט-תעתיק של HIF-1, ולא הביטוי שלו, קובע את ההשפעה הפיזיולוגית שלו. תאי אפיתל כליות נטולי התמיינות רוכשים פנוטיפ פרופיברוטי ומניעים דלקת tubulointerstitial [8]. נראה כי HIF-1 מניע התחדשות ומעבר אפיתל-למזנכימלי (EMT), תורם לשגשוג של RPTEC מובחן שאינם משחזרים במלואם את הפנוטיפ האפיתל שלהם. שקיעת המטריצה ​​החוץ-תאית על ידי תאים פרופיברוטיים אלה יכולה להחמיר אובדן תפקודי על ידי קידום פיברוזיס רקמות [21]. באופן דומה, פיברובלסטים מזנכימליים, בחלל הפריטבולרי, יכולים להתרבות ולהפקיד ECM כאשר נוהגים בעיקר בחילוף חומרים אנאירובי. תהליך זה מתווך באופן עצמאי על ידי היפוקסיה, וגורם גדילה מתמר בטא (TGF-), ציטוקין השולט בשגשוג התאים, מעכב את הפעילות של PHD2, מה שמוביל לחוסר איזון בביטוי HIF [22]. תפקידה של דלקת כמפעיל נוסף בלתי תלוי בהיפוקסיה של HIF במצבים פתופיזיולוגיים מתעורר, עם מסלולים רגולטוריים שונים המקיימים אינטראקציה עם HIF. גורם נמק גידול (TNF-), ציטוקין המשתחרר על ידי מקרופאגים בתגובה ללחץ תאי, יכול לייצב בעקיפין את רמות התא של HIF-1 באמצעות פעילות התעתיק של NF-kB.

Cתכונות ommon ב-RCC ו-CKD

בניגוד ל-RCC, אין ראיות לכך שביטוי ופעילות VHL נפגעים במהלך הפתוגנזה וההתקדמות של CKD. זה תומך בעובדה שההבדל העיקרי בין שתי הפתולוגיות הוא שפעילות HIF לא נשארת בלתי מדוכאת לחלוטין במהלך CKD. rCC, במיוחד בשלבים מתקדמים, הוא גידול דלקתי ביותר. rCC משחרר סדרה של ציטוקינים שנחשבים כתורמים לשמירה על המיקרו-סביבה שלו ולוויסות העצמי של הפנוטיפ הסרטני. Interleukin-6 (IL-6) ו-tumor necrosis factor- (TNF-) ממלאים תפקידים חשובים בהתפשטות הגידול על ידי ויסות צמיחת תאים ומטבוליזם. לאחרונה, דלקת מערכתית נחשבה לסמן להתקדמות RCC [23]. הפרשת ציטוקינים וכימוקינים ספציפיים לסרטן מאפשרת ל-RCC מתקדם לבודד את הפעילות של תאי מערכת החיסון ולקדם מפל גרורתי המוביל להתפשטות והשתלה של תאים סרטניים מחוץ לגידול הראשוני [24]. האופי הדלקתי של RCC יכול להיחשב כמנגנון של הישרדות והתפשטות סרטן, עם השפעה ברורה על דלקת מערכתית. פיברוזיס תוך-גידולי (ITF) הוא תוצאה של אינטראקציה מורכבת בין סרטן לתאים חודרים, המובילה להצטברות של משקעי ECM צפופים בגידול הראשוני ומשחקת תפקיד חשוב בשמירה על המיקרו-סביבה הסרטנית וכמאגר של תאי מערכת החיסון [ 25]. עדויות עקיפות מצביעות על כך ש-ITF קשור להתפתחות של RCC כגידול פולשני עם פרוגנוזה קלינית גרועה; עם זאת, מעט ידוע עד כה על תפקידו של ITF בפתופיזיולוגיה של קרצינומה של תאי כליה. אותם מנגנונים הקשורים לפיברוזיס כליות (למשל, TGF-, EMT) קיימים גם ברקמת ITF, והבנה טובה יותר של הפיברוזיס המשמעותי בהופעת RCC יכולה להבהיר את הסיבות השכיחות לשתי המחלות לפני שהן מתפתחות ומפתחות את המהותי שלהן. פנוטיפים. בנוסף, ההשפעה של דלקת ו-ITF על הפיזיולוגיה הכלייתית התקינה אינה ודאית.

יתרונות Cistanche tubulosa

למה תמצית Cistanche מועילה לכליות?

כצמח בעל ערך, Cistanche מכיל תרכובות רבות המועילות לכליה האנושית. זה מכילפנילתנואידים גליקוזידים, אכינאקוסייד, וVerbascoside. רכיבים אלו יכולים לעזור להגביר את קצב התפשטות תאי הכליה פי 8 עד 10, לעכב את האפופטוזיס של תאי כליה ולשפר את התיקון של תאי כליה שניזוקו.

הפניות

1. Lindeman, RD סקירה כללית: פיזיולוגיה של הכליות ופתופיזיולוגיה של ההזדקנות. אמ. J. Kidney Dis. 1990, 16, 275–282.

2. אוונס, RG; אינצ'ה, ג; Joles, JA; Smith, DW; מאי, CN; אוקונור, ראש הממשלה; Gardiner, B. השפעות המודינמיות על חמצון כליות: השלכות קליניות של פיזיולוגיה אינטגרטיבית. קלינ. Exp. פרמקול. פיזיול. 2013, 40, 106–122.

3. Haase, VH מנגנוני תגובות היפוקסיה ברקמות הכליות. ריבה. Soc. נפרול. 2013, 24, 537–541.

4. Lübbers, DW; Baumgärtl, H. הטרוגניות ופרופילים של לחץ חמצן במוח ובכליות כדוגמאות להתפלגות pO2 ברקמה החיה. כליות אינט. 1997, 51, 372–380.

5. בליין, ג'יי; צ'ונכול, מ.; Levi, M. בקרת כליות של הומאוסטזיס של סידן, פוספט ומגנזיום. קלינ. ריבה. Soc. נפרול. 2015, 10, 1257–1272.

6. דרוזדז'יק, מ.; דרוזדז'יק, מ. Oswald, S. ממברנות ומעבירות בפיזיולוגיה ומחלות של הכליות. Biomedicines 2021, 9, 426.

7. לי, ה.; אייב, י.; לי, I.; Shrivastav, S.; קרוסן, AP; הוטמן, מ.; הופר, יו.; פלדר, ר"ע; Asico, LD; ארמנדו, I.; et al. פעילות מיטוכונדריה מוגברת בתאי אבובות פרוקסימליות כליות מחולדות צעירות עם יתר לחץ דם ספונטני. כליות אינט. 2014, 85, 561–569.

8. שו, ש.; וואנג, י.; ג'נג, מ.; ליו, ז.; קאי, ג'; טאנג, סי; Dong, Z. Hypoxia ו-Hypoxia-Inducable Factors בפגיעה ותיקון כליות. תאים 2019, 8, 207.

9. Haase, VH גורמים הניתנים להיפוקסיה בכליה. אמ. J. Physiol. פיזיול. 2006, 291, F271–F281.

10. צ'ודהרי, ה.; Harris, AL התקדמות בביולוגיה של היפוקסיה-אינדוקציה. Cell Metab. 2018, 27, 281–298.

11. הופמן, JN; Purdue, MP CKD וסיכון לקרצינומה של תאי כליה: קשר סיבתי? ריבה. Soc. נפרול. 2014, 25, 2147–2148.

12. שודל, י. גראמפ, ש.; מאהר, ארה"ב; מוך, ח; רטקליף, פ.; רוסו, פ.; שומה, DR היפוקסיה, גורמי שעתוק הניתנים להיפוקסיה וסרטן הכליה. יורו אורול. 2016, 69, 646–657.

13. Baldewijns, MM; van Vlodrop, IJ; ורמיולן, פ"ב; Soetekouw, ראש הממשלה; ואן אנגליש, מ.; דה Bruïne, AP VHL ו-HIF איתות בקרצינוגנזה של תאי כליה. ג'יי פאתול. 2010, 221, 125–138.

14. הופפלין, ר.; הרלנדר, ש.; שפר, ש.; מצגר, פ.; קואו, פ.; שננברגר, ד.; אדלסיק, מ.; Peighambari, A.; זיידל, פ.; חן, סי-י; et al. HIF-1 ו-HIF-2 מווסתים באופן שונה את התפתחות הגידול ודלקת של קרצינומה של תאי כליה צלולים בעכברים. נאט. Commun. 2020, 11, 1–21.

15. Martínez-Sáez, O.; Borau, PG; אלונסו-גורדואה, ט.; מולינה-סריו, י. Grande, E. Targeting HIF-2 in clear cell renal cell carcinoma: אסטרטגיה טיפולית מבטיחה. קריט. כומר אונקול. 2017, 111, 117–123.

16. Stengel, B. מחלת כליות כרונית וסרטן: קשר מטריד. J. Nephrol. 2010, 23, 253–262.

17. חן, ת"ק; קניסלי, ד"ה; Grams, ME אבחון וניהול מחלת כליות כרונית: סקירה. JAMA 2019, 322, 1294.

18. בסדר, LG; נורמן, JT היפוקסיה כרונית כמנגנון התקדמות של מחלות כליה כרוניות: מהשערה לטיפולים חדשים. כליות אינט. 2008, 74, 867–872.

19. Chevalier, RL הצינורית הפרוקסימלית היא המטרה העיקרית של פציעה והתקדמות של מחלת כליות: תפקיד הצומת הגלומרולוטובולרי. אמ. J. Physiol. פיזיול. 2016, 311, F145–F161.

20. פייברה, א.; Scholz, CC; de Seigneur, S. Hypoxia במחלת כליות כרונית: לקראת שינוי פרדיגמה? נפרול. חוּגָה. לְהַשְׁתִיל. 2021, 36, 1782–1790.

21. היגינס, ד'; קימורה, ק.; ברנהרדט, WM; שרימנקר, נ.; אקאי, י.; הוהנשטיין, ב.; סאיטו, י.; ג'ונסון, ר.; קרצלר, מ.; כהן, תקליטור; et al. היפוקסיה מקדמת פיברוגנזה in vivo באמצעות גירוי HIF-1 של מעבר אפיתל למזנכימלי. ג'יי קלין. תחקור. 2007, 117, 3810–3820.

22. דינג, ח.; ג'יאנג, ל.; שו, ג'; באי, פ.; ג'ואו, י.; יואן, ש; לואו, ג'; זן, ק.; Yang, J. Inhibiting glycolysis אירובי מדכא את הפעלת הפיברובלסטים הבין-סטיציאליים הכלייתיים ופיברוזיס כליות. אמ. J. Physiol. פיזיול. 2017, 313, F561–F575.

23. צ'אנג, י.; אן, ח.; שו, ל.; ז'ו, י.; יאנג, י.; לין, ז; Xu, J. ציון דלקת מערכתית מנבא פרוגנוזה שלאחר הניתוח של חולים עם קרצינומה של תאי כליה צלולים. בר. J. Cancer 2015, 113, 626–633.

24. נישידה, י. מומוי, י.; מיאקוני, ק.; תמורה, י. טקאהאשי, ק.; קוינומה, ד.; מיאזונו, ק.; Ehata, S. שיפוץ אפיגנטי מעצב סרטן כליות דלקתי וגרורות תלויות נויטרופילים. נאט. Cell Biol. 2020, 22, 465–475.

25. ג'ונג, JW; אה, HK; לי, SJ; קים, יא; יונג, HJ המשמעות של פיברוזיס תוך-גידולי בקרצינומה של תאי כליה צלולים. ג'יי פאתול. תרגום Med. 2018, 52, 323–330.

3.martin.burchardt@med.uni-greifswald.de (MB)

* התכתבות: ingmar.wolff@med.uni-greifswald.de