חלק Ⅱ זיהוי ואימות של חתימת צמדי גנים הקשורים למערכת החיסון לשלושה סוגי סרטן אורולוגיים

תוצאות

1. הקמת והערכה של IRGPI

סך של 2,700 חולים עם שלושה סוגי סרטן אורולוגיים, כולל 835 סרטן שלפוחית ​​השתן, 888 סרטן הערמונית ו-977 חולי סרטן כליות, נכללו במחקר זה. כפי שמוצג באיור משלים 1, 1,622 מטופלים בקוהורטות TCGA שימשו כמערך הנתונים המטה-אימון. עוד 1,078 מטופלים משבעה מערכי נתונים של GEO ושני מערכי נתונים של ICGC היוו את מערך המטה-אימות. מבין 2,483 IRGs ממסד הנתונים של ImmPort, 606 IRGs נמדדו בכל הפלטפורמות ועמדו בקריטריונים (MAD > 0.5) בכל ערכות ההדרכה העצמאיות. בהתבסס על 606 IRGs, נבנו 183,315 IRGPs. לאחר הסרת אלה שאינם משותפים בין כל מערכי הנתונים או עם סדר קבוע בכל מערך נתונים, 18,041 IRGPs נותרו ונבחרו לניתוח נוסף. ראשית, 10,943 IRGPs סוננו על ידי שימוש במודל הרגרסיה החד-משתני של Cox במערך הנתונים המטה-אימון. כדי לסנן מועמדים נוספים ל-IRGP, LASSO בוצע 30 פעמים כדי לבחור את אלה שהופיעו יותר מ-15 פעמים מתוך 30 ניתוחים. כתוצאה מכך, נבחרו 25 IRGPs ו-41 IRGs ייחודיים. לאחר מכן נעשה שימוש במודל הרגרסיה הרב-משתני של Cox כדי להשיג את מודל החיזוי מבוסס IRGPs ויצירת ציוני IRGPI עבור כל הדגימות. המטופלים בקבוצת המטה-אימון סווגו לקבוצות סיכון נמוכות וגבוהות על ידי שימוש ב-IRGPI החציוני (-1.216973). היו תחזיות שונות באופן מובהק במונחים של RFS בין קבוצות בסיכון נמוך וגבוה בקבוצת המטה-אימון (איור 1A, יחס סיכון [HR] 6.078, רווח סמך של 95 אחוז [CI] 4.754-7.769 ; P < 2×10-16). ה-IRGPI יכול גם לחלק חולים לתת-קבוצות עם RFS שונה באופן משמעותי בקבוצת האימון של סרטן שלפוחית ​​השתן (איור 1B, HR 2.308, 95% CI 1.660- 3.210; P=3×{{55} } ), סרטן הערמונית (איור 1C, HR 3.054, 95 אחוז CI 1.778-5.245; P=2×10-5 ) וסרטן כליות (איור 1D, HR 5.582, 95 אחוזים CI 3.899-7.992; P < 2×10-16). עקומות ROC תלויות זמן שימשו להערכת יכולת ה-IRGPI לחזות פרוגנוזה. ערכי השטח מתחת לעקומה (AUC) בחיזוי 1-, 3-, 5- ו-10--RFS בשנה של חולים היו 0.816, 0.818, 0.828 ו-0.763, בהתאמה, בקבוצת המטה-אימון (איור משלים 2A). כאשר חולים היו מרובדים לפי שלבי גידול, מגדרים וקבוצות גיל שונות, קבוצות IRGPI נמוכות וגבוהות נותרו שונות באופן משמעותי עבור RFS, וציון IRGPI גבוה יותר היה קשור לפרוגנוזה גרועה משמעותית (איור 2). המטופלים עם IRGPI גבוה ושלב גידול מתקדם היו בעלי ה-RFS הגבוה ביותר מבין כל המטופלים בקבוצת המטה-אימון (איור משלים 2B). ניתוחים רב-משתנים העלו שה-IRGPI הוא גורם פרוגנוסטי בלתי תלוי (HR 4.22, 95% CI 3.23- 5.52; P <2×10-16) לאחר התאמה לגיל ולשלב.

2. אימות ה-IRGPI

קבוצות אימות חיצוניות שימשו כדי לאשר את היכולת של IRGPI לחזות את ה-RFS של חולים עם שלושה סוגי סרטן אורולוגי באוכלוסיות שונות. אותם IRGPs שימשו לחישוב IRGPI, והחולים סווגו גם לקבוצות בסיכון נמוך וגבוה. RFS של מטופלים בקבוצות IRGPI נמוכות וגבוהות היו שונות באופן מובהק בקבוצת האימות המטה (איור 3A, HR 3.326, 95 אחוז CI 2.623-4.217; P < 2×10-16), אימות מערך נתונים של סרטן שלפוחית ​​השתן (איור 3B, HR 3.987, 95 אחוז CI 2.641-6.019; P=1×{{20}}), מערך נתונים לאימות של סרטן הערמונית (איור 3C, HR 3.277, 95% CI 2.275-4.719; P=2×10-11), ומערך אימות של סרטן הכליה (איור 3D, HR 2.523, 95 אחוז CI 1.529-4.165; P=2×10-4 ). עקומות זמן-ROC הראו יכולות חיזוי יציבות, עם {{40}}, 3-, 5- ו-AUC של 10-שנה של 0.794, 0.764, 0.739 ו-0.605, בהתאמה (איור משלים 2C). באופן דומה, למטופלים עם IRGPI גבוה ושלב גידול מתקדם היה ה-RFS הגבוה ביותר בקרב מטופלים בקוהורט המטה-אימות (איור משלים 2D). בהתאם לקבוצות האימון, ה-IRGPI הצליח לחלק את המטופלים לקבוצות שונות באופן משמעותי מבחינת RFS בקבוצות אימות עצמאיות בעיקר (איור משלים 3). כאשר בוחנים חולים עם המחלה בגיל מוקדם או אחרון, חולים גברים וחולים מעל גיל 60, ה-IRGPI נשאר פרוגנוסטי גבוה, וציון IRGPI גבוה יותר היה קשור לפרוגנוזה גרועה משמעותית (איור 4). לאחר התאמה לגיל ולשלב בניתוחי רגרסיה של Cox, ה-IRGPI נשאר גורם פרוגנוסטי בלתי תלוי בעוקבת המטה-אימות (HR 2.15, 95% CI 1.45-3.19; P=0.000149; ).

3. ניתוח פונקציונלי ותוכן חיסוני חודר הקשור ל-IRGPI

41 IRGs הייחודיים הרלוונטיים ל-IRGPI בקבוצת המטה-אימון היו מעורבים בעיקר בתגובה החיסונית והדלקתית, בפעילות הציטוקינים ובכימוטקסיס (איור 5). חדירות חיסוניות שונות הועשרו בקבוצת המטא-אימון, ומקרופאגים M2, תאי T CD8, תאי T CD4 זיכרון מנוחה, מקרופאגים M0 ומקרופאגים M1 הראו שפע גבוה יותר (איור 6A). בין אלה, אחוזים של מקרופאגים M0, מקרופאגים M1 ומקרופאגים M2 היו שונים באופן משמעותי בין קבוצות הסיכון של IRGPI (איור 6B). יתרה מזאת, תוצאות אלו אושרו בקוהורטות המטה-אימות שבהן הועשרו אותן חמש חדירות חיסוניות עם שפע תאי חיסון גבוה יותר (איור 6C). גם האחוזים של מקרופאגים M1 ומקרופאג M2 היו שונים באופן משמעותי בין קבוצות סיכון IRGPI (איור 6D).

4. נומוגרמה המבוססת על IRGPI וגורמים קליניים

ניתוח רגרסיה Univariate Cox הראה שגיל, שלב וציון IRGPI היו מנבאים משמעותיים לפרוגנוזה. כדי לבסס גישה כמותית לחיזוי RFS, ביצענו נומוגרמה המבוססת על גורמים פרוגנוסטיים (IRGPI, גיל ושלב) במערכות מטה-אימון ומטה-אימות (איור 7A, 7B). המהימנות של הנומוגרמות הוערכה על ידי עלילת הכיול. כתוצאה מכך, מקטעי הקו במגרשי הכיול היו קרובים לקו של 45 מעלות, מה שמצביע על התאמה מצוינת בין החיזוי והתצפית בקבוצת המטה-אימון (איור משלים 4A-4D) לבין קבוצת האימות המטה (איור משלים 4E -4H).

לחץ כאן כדי לקבלתוספי Cistanche

דִיוּן

במחקר זה, פיתחנו חתימה המבוססת על 25 IRGPs כדי לחזות בו זמנית את הפרוגנוזה של סרטן השתן, כולל סרטן שלפוחית ​​השתן, הערמונית וכליות. החתימה הראתה יכולת חזקה לניבוי RFS של סרטן שתן בקבוצות אימון ובקבוצות אימות מרובות. החתימה שלנו יכולה גם להבחין ב-RFS שונים בקבוצות מוגדרות של חולים (למשל, בשלב מוקדם) בניתוחים מרובדים. הנומוגרמה שנבנתה על סמך ציון IRGPI וגורמים פרוגנוסטיים קליניים הצליחה לחזות כמותית שיעורי RFS של חולי סרטן שלפוחית ​​השתן, הערמונית והכליות.

לחולים עם שלפוחית ​​השתן [36], הערמונית [37] וסרטן הכליה [38] יש סיכון משמעותי להישנות, גם לאחר כריתה כירורגית. השימוש בטיפולים משלימים שונים, במיוחד בחולים בשלב מוקדם, נותר שנוי במחלוקת [39]. דרושים בדחיפות סמנים ביולוגיים פרוגנוסטיים אמינים כדי לזהות חולים עם סיכון גבוה יותר להישנות ולבחור חולים שיש להם תגובות לטיפולים. חתימות רבות המבוססות על ביטוי גנים פותחו כדי לחזות את הפרוגנוזה של שלפוחית ​​השתן [40-42], הערמונית [43-45] וסרטן הכליות [46-48]. עם זאת, החיסרון הנפוץ במחקרים אלה היה הטיות טכניות שנגרמו כתוצאה מנורמליזציה של פרופילי ביטוי שנגזרו מפלטפורמות שונות באמצעות RNA-Seq או microarrays. בהתבסס על הדירוג היחסי של ביטוי גנים, חתימת ה-IRGPs במחקר הנוכחי התמקדה בהשוואות זוגיות בתוך פרופיל ביטוי הגנים של דגימות. הצורך בנורמליזציה של נתונים בוטל עד הסוף, ונמנעו הטיות טכניות בין פלטפורמות שונות בעת שילוב פרופילי ביטוי גנים מרובים. כמה חוקרים זיהו חתימות IRGPs הקשורות לפרוגנוזה של חולי סרטן שתן; לדוגמה, Fu et al. מצאו חתימה חדשה של IRGPs בעלת ערך פרוגנוסטי משמעותי בניבוי הישרדות כוללת בסרטן שלפוחית ​​השתן [49]. חוקרים בדרום סין פיתחו גם IRGPs כדי לחזות את הפרוגנוזה של חולים עם קרצינומה של תאי כליה פפילריים [50]. עם זאת, מחקרים אלה חסרו אימות מספיק בשל גודל המדגם הקטן יחסית, ויכלו לחזות רק את הפרוגנוזה של גידול בודד. במחקר זה, שילבנו מערכי נתונים בקנה מידה גדול מפלטפורמות מרובות כדי לזהות את החתימה של ה-IRGP. החתימה יכלה לחזות בו-זמנית את ה-RFS של שלושה גידולים אורולוגיים עיקריים והייתה חזקה לאחר אימות. לכן, ניתן לקדם את החתימה שלנו בצורה יעילה לשימוש קליני.

Cistanche סטנדרטי

המיקרו-סביבה החיסונית של הגידול נמצאת בקורלציה עם הפרוגנוזה של שלפוחית ​​השתן [22, 51], ערמונית [23, 52] וסרטן הכליות [24, 53]. בעידן האימונותרפיה, סמנים ביולוגיים פרוגנוסטיים הרלוונטיים למיקרו-סביבה החיסונית של הגידול עשויים לפרוץ דרך חדשה לזיהוי סמנים ביולוגיים פרוגנוסטיים חדשים. במחקר זה, רוב ה-IRGs המעורבים בחתימה החיסונית שלנו היו ציטוקינים, חומרים אנטי-מיקרוביאליים וקולטני ציטוקינים, הקשורים קשר הדוק לתגובה חיסונית ולתהליכים דלקתיים. ניתוח העשרה גם הצביע על כך שה-IRGs הרלוונטיים לחתימת החיסון היו מעורבים בעיקר בתגובה החיסונית והדלקתית ובפעילות הציטוקינים. נמצאה מיקרו-סביבה דלקתית מוגברת בגידולים העיקריים של מערכת השתן. ממצא זה היה עקבי עם מחקרים קודמים שהראו כי היווצרות והתקדמות של גידולים היו קשורים למיקרו-סביבה דלקתית מוגברת [54, 55]. תאי חיסון מגוונים כגון נויטרופילים ומקרופאגים מעורבים בתהליך התגובה הדלקתית של גידולים. מקרופאגים נמצאים בקורלציה עם פרוגנוזה גרועה בסוגי סרטן רבים [56, 57]. במחקר הנוכחי, מצאנו שרמת החדירה של מקרופאג M1 בקבוצת הסיכון החיסונית עלתה משמעותית. ההקשר החיסוני הבלתי מווסת עלול לגרום להבדלים בהישרדות שנצפו בין קבוצות סיכון כפי שהוגדרו על ידי IRGPI. ראוי לציין, רמת החדירה של מקרופאגים M1 בקבוצות בסיכון גבוה ובקבוצות בסיכון נמוך אינה עקבית במחקר [49, 50, 58-61]. מתוך המחקרים הללו, שניים מהם תואמים את התוצאה שלנו [50, 58], שלושה מהם מדווחים שאין הבדל משמעותי [59-61], ורק מחקר אחד מנוגד למחקרנו [49]. חוסר העקביות ברמת החדירה של מקרופאגים M1 עשוי להיות קשור להבדלים באוכלוסיית המחקר, כלומר, הדגימות המייצרות ציוני סיכון שונים.

יש לציין, היו מגבלות במחקר זה. ראשית, החתימה הפרוגנוסטית של 25 ה-IRGPs התבססה על מחקר רטרוספקטיבי, אם כי נעשה שימוש בתשעה מערכי נתונים לצורך אימות קפדני. יש לאמת את התוצאות שלנו בקבוצות פוטנציאליות עם תכונות מדגם שונות. שנית, החתימה הפרוגנוסטית שלנו צריכה להיות מאומתת על ידי תגובת שרשרת פולימראז כמותית בזמן אמת לפני שניתן יהיה ליישם אותה קלינית. שלישית, הסרנו IRGPs עם ערכים קבועים כדי להפחית את ההשפעה של השפעות אצווה בין פלטפורמות שונות, אך לא ניתן לבטל השפעות אצווה.

אבקת Cistanche

לסיכום, חתימת 25 ה-IRGPs שלנו היא סמן ביולוגי פרוגנוסטי מבטיח וחזק לחיזוי ה-RFS של סרטן שלפוחית ​​השתן, הערמונית והכליות, כולל סרטן בשלב מוקדם. יתרה מכך, חתימה זו הייתה קשורה לחדירה של תת-קבוצות של תאי חיסון ותגובה חיסונית, מה שמצביע על הקשרים בין המיקרו-סביבה החיסונית לאותם סוגי סרטן, ומכאן יכול לעזור לגבש אסטרטגיית אימונותרפיה מותאמת אישית. למרות שיש לאמת את התועלת הקלינית של החתימה שלנו במחקרים פרוספקטיביים, המחקר שלנו סיפק בכל זאת פאנל של סמנים פרוגנוסטיים מבטיחים על ידי שילוב מערכי נתונים בקנה מידה גדול.

השפעת תמצית Cistanche על שיפור מערכת השתן

תמצית Cistanche מופקת מהצמח Cistanche Deserticola, אשר שימש באופן מסורתי ברפואה הסינית בשל יתרונותיו הבריאותיים. יעילותו בשיפור מערכת השתן היא אחת מתכונותיו הידועות.

מחקרים הראו שתמצית Cistanche מכילה מגוון תרכובות ביו-אקטיביות בעלות השפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות. תרכובות אלו יכולות לסייע בהגנה מפני עקה חמצונית, דלקת ונזק לתאים במערכת השתן. זה מוביל לתפקוד משופר ולהפחתת הסיכונים למחלות אורולוגיות.

אזור אחד שבו תמצית Cistanche הראתה תוצאות מבטיחות הוא בשיפור הסימפטומים הקשורים להיפרפלזיה שפירה של הערמונית (BPH). BPH הוא מצב שבו בלוטת הערמונית גדלה ודוחסת את השופכה, מה שגורם לתסמיני שתן כמו דחיפות מוגברת, תדירות, זרימה חלשה וריקון לא שלם של שלפוחית ​​השתן.

מחקרים מראים שתמצית Cistanche יכולה להקל על תסמינים אלה על ידי הקטנת גודל בלוטת הערמונית. הוא עושה זאת על ידי עיכוב פעילותו של אנזים בשם 5-אלפא-רדוקטאז, אשר הופך טסטוסטרון לדיהידרוטסטוסטרון (DHT), הורמון הממריץ את צמיחת הערמונית. על ידי הפחתת רמות DHT, תמצית Cistanche מונעת הגדלה נוספת של הערמונית ומשפרת את תסמיני השתן.

לתמצית Cistanche יש גם השפעות אנטי דלקתיות שיכולות להועיל למצבים אחרים של דרכי השתן, כגון דלקות בדרכי השתן (UTI) ודלקת שלפוחית ​​השתן אינטרסטיציאלית (IC). שני המצבים גורמים לדלקת בדופן שלפוחית ​​השתן, מה שמוביל לתדירות השתן, דחיפות, כאב ואי נוחות. על ידי הפחתת הדלקת, תמצית Cistanche עשויה לספק הקלה בתסמינים אלה.

לסיכום, יכולתה של תמצית Cistanche לשפר את מערכת השתן נגזרת מתכונותיה האנטי דלקתיות והנוגדות חמצון. למרות שהמחקר עדיין בשלביו המוקדמים, העדויות עד כה מצביעות על כך שתמצית Cistanche עשויה להיות אפשרות טיפול יעילה לניהול מצבי דרכי השתן כמו BPH, UTIs ו-IC. עם זאת, חשוב לציין שאנשים צריכים תמיד לדון בכל תוספות פוטנציאליות לתזונה שלהם עם ספק שירותי בריאות מוסמך כדי להבטיח שזה בטוח ומתאים לצרכיהם האישיים.

היתרונות של Cistanche

הפניות

36. Wang X, Ding Y, Wang J, Wu Y. זיהוי גורמי המפתח הקשורים לסרטן שלפוחית ​​השתן על ידי lncRNA-miRNAmRNA Three-Layer Network. חזית ג'נט. 2020; 10:1398.

37. Heidenreich A, Bastian PJ, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, van der Kwast T, Mason M, Matveev V, Wiegel T, Zattoni F, Mottet N, and European Association of Urology. הנחיות EAU בנושא סרטן הערמונית. חלק ב': טיפול בסרטן ערמונית מתקדם, הישנות ועמיד לסירוס. יורו Urol. 2014; 65:467–79.

38. Kelsey R. Kidney cancer: ccrcc1-4 סיווג לניבוי הישנות. נת ר' אורול. 2018; 15:205.

39. רוברטס ME, Aynardi JT, Chu CS. Leomyosarcoma ברחם: סקירה של הספרות ועדכון על אפשרויות ניהול. Gynecol Oncol. 2018; 151:562–72.

40. Shariat SF, Karakiewicz PI, Godoy G, Karam JA, Ashfaq R, Fradet Y, Isbarn H, Montorsi F, Jeldres C, Bastian PJ, Nielsen ME, Müller SC, Sagalowsky AI, Lotan Y. Survivin כסמן פרוגנוסטי עבור קרצינומה אורותלית של שלפוחית ​​השתן: מחקר אימות חיצוני רב-מרכזי. Clin Cancer Res. 2009; 15:7012–9.

41. Mo Q, Nikolos F, Chen F, Tramel Z, Lee YC, Hayashi K, Xiao J, Shen J, Chan KS. כוח פרוגנוסטי של חתימת גן הבחנה בגידול עבור קרצינומות שלפוחית ​​השתן. J Natl Cancer Inst. 2018; 110:448–59.

42. Sikic D, Eckstein M, Wirtz RM, Jarczyk J, Worst TS, Porubsky S, Keck B, Kunath F, Weyerer V, Breyer J, Otto W, Rinaldetti S, Bolenz C, et al. ביטוי גנים FOXA1 להגדרת תת-סוגים מולקולריים של סרטן שלפוחית ​​השתן החודרני לשרירים לאחר כריתת שלפוחית ​​​​רדיקלית. J Clin Med. 2020; 9:994.

43. Gerke JS, Orth MF, Tolkach Y, Romero-Pérez L, Wehweck FS, Stein S, Musa J, Knott MM, Hölting TL, Li J, Sannino G, Marchetto A, Ohmura S, et al. ניתוח תעתיק קליני אינטגרטיבי מגלה תלות ב-TMPRSS2-ERG של סמנים ביולוגיים פרוגנוסטיים באדנוקרצינומה של הערמונית. Int J Cancer. 2020; 146:2036–46.

44. Wu CL, Schroeder BE, Ma XJ, Cutie CJ, Wu S, Salunga R, Zhang Y, Kattan MW, Schnabel CA, Erlander MG, McDougal WS. פיתוח ואימות של 32-אינדקס פרוגנוסטי גנים להתקדמות סרטן הערמונית. Proc Natl Acad Sci ארה"ב. 2013; 110:6121–6.

45. Zhao SG, Evans JR, Kothari V, Sun G, Larm A, Mondine V, Schaeffer EM, Ross AE, Klein EA, Den RB, Dicker AP, Karnes RJ, Erho N, et al. הנוף של גנים חריגים פרוגנוסטיים בסרטן הערמונית בסיכון גבוה. Clin Cancer Res. 2016; 22:1777–86.

46. ​​Liang T, Sang S, Shao Q, Chen C, Deng Z, Wang T, Kang Q. ביטוי חריג ומשמעות פרוגנוסטית של EPB41L1 בקרצינומה של תאים צלולים בכליות בהתבסס על כריית נתונים. Cancer Cell Int. 2020; 20:356.

47. Yang CA, Huang HY, Yen JC, Chang JG. ערך פרוגנוסטי של RNASEH2A-, CDK1- ו-CD151-פרופיל גנים קשורים לנתיבים לסרטן כליות. Int J Mol Sci. 2018; 19:1586.

48. Kim KM, Hussein UK, Bae JS, Park SH, Kwon KS, Ha SH, Park HS, Lee H, Chung MJ, Moon WS, Kang MJ, Jang KY. דפוסי הביטוי של FAM83H ו-PANX2 קשורים להישרדות קצרה יותר של חולי קרצינומה של תאי כליה ברורים. Front Oncol. 2019; 9:14.

49. Fu Y, Sun S, Bi J, Kong C, Yin L. חתימה פרוגנוסטית של זוג גנים הקשורים למערכת החיסון לחיזוי הישרדות כוללת בסרטן שלפוחית ​​השתן. BMC סרטן. 2021; 21:810.

50. Zhou X, Qiu S, Jin D, Jin K, Zheng X, Yang L, Wei Q. פיתוח ואימות של חתימה פרוגנוסטית של זוגות גנים הקשורים למערכת החיסון בקרצינומה של תאי כליה פפילריים. חזית ג'נט. 2020; 11:569884.

51. Wong YN, Joshi K, Khetrapal P, Ismail M, Reading JL, Sunderland MW, Georgiou A, Furness AJ, Ben Aissa A, Ghorani E, Oakes T, Uddin I, Tan WS, et al. לימפוציטים שמקורם בשתן כמדד לא פולשני של המיקרו-סביבה החיסונית של גידול שלפוחית ​​השתן. J Exp Med. 2018; 215:2748–59.

52. Luo C, Chen J, Chen L. חקר פרופילי ביטוי גנים ומיקרו-סביבה חיסונית בין קבוצות נטל מוטציות גידול גבוהות ונמוכות בסרטן הערמונית. Int Immunopharmacol. 2020; 86:106709.

53. Şenbabaoğlu Y, Gejman RS, Winer AG, Liu M, Van Allen EM, de Velasco G, Miao D, Ostrovnaya I, Drill E, Luna A, Weinhold N, Lee W, Manley BJ, et al. Erratum to: אפיון מיקרו-סביבה חיסונית של גידול בקרצינומה של תאי כליה צלולים מזהה חתימות RNA שליח רלבנטי פרוגנוסטי ואימונותרפי. גנום ביול. 2017; 18:46.

54. גרטן FR, Grivennikov SI. דלקת וסרטן: טריגרים, מנגנונים והשלכות. חֲסִינוּת. 2019; 51:27–41.

55. קרוש SM, Balkwill FR. דלקת וסרטן: התקדמות וגורמים חדשים. נאט ר' קלינ אונקול. 2015; 12:584–96.

56. Cassetta L, Pollard JW. מיקוד למקרופאגים: גישות טיפוליות בסרטן. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17:887–904.

57. Ngambenjawong C, Gustafson HH, Pun SH. התקדמות בטיפולים ממוקדי מקרופאגים הקשורים לגידול (TAM). עו"ד Drug Deliv Rev. 2017; 114:206–21.

58. Shi YR, Xiong K, Ye X, Yang P, Wu Z, Zu XB. פיתוח חתימה פרוגנוסטית לסרטן שלפוחית ​​השתן המבוססת על גנים הקשורים למערכת החיסון. אן טרנסל מד. 2020; 8:1380.

59. Zheng X, Zhou X, Xu H, Jin D, Yang L, Shen B, Qiu S, Ai J, Wei Q. חתימה חדשה של צמד גנים חיסוניים החושפת את תכונות המיקרו-סביבה של הגידול ותחזית אימונותרפיה של סרטן חודר שלפוחית ​​השתן. . חזית ג'נט. 2021; 12:764184.

60. Zhang LH, Li LQ, Zhan YH, Zhu ZW, Zhang XP. זיהוי של חתימת IRGP לניבוי פרוגנוזה ויעילות אימונותרפית בסרטן שלפוחית ​​השתן. פרונט מול ביוסקי. 2021; 8:607090.

61. Tao Z, Zhang E, Li L, Zheng J, Zhao Y, Chen X. מודל סיכון מאוחד של 11 זוגות גנים הקשורים למערכת החיסון ושלב קליני לחיזוי ההישרדות הכוללת בחולי קרצינומה של תאי כליה ברורים. ביו-הנדסה. 2021; 12:4259–77.

Biao Xie 1, Kangjie Li 1, Hong Zhang 1, Guichuan Lai 1, Dapeng Li 2, Xiaoni Zhong1.

1. המחלקה לביוסטטיסטיקה, בית הספר לבריאות הציבור וניהול, האוניברסיטה הרפואית של צ'ונגצ'ינג, צ'ונגצ'ינג, סין

2. המכון להפטולוגיה, המרכז הלאומי למחקר קליני למחלות זיהומיות, בית החולים העם השלישי של שנזן, שנזן, סין