חלק I.: עלות-תועלת וערך של ניתוח מידע של בדיקות NephroCheck ו- NGAL בהשוואה לטיפול סטנדרטי לאבחון פגיעה חריפה בכליות
Mar 25, 2022
איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ וואטסאפ: 008618081934791
אליזבט ג'ייקובסן, סיימון סוהני, מרים בראזלי, לורנה אוקוט, גרהאם סקוטלנדסמנים ביולוגיים &et al.
רקע
פגיעה חריפה בכליות(AKI) השכיחות בקרב האוכלוסייה הכללית הבוגרת נאמדת בכ-150 לכל 10,000 בשנה [1]. חולים מאושפזים נמצאים בסיכון גבוה יותר לאחר ניתוחי לב (הנעים בין 8 ל-40%), ניתוחי בטן (13.4%), וטראומה קשה (21 עד 24%)[2-5].
אבחון וטיפול מוקדם יכולים למנוע AKI(פגיעה חריפה בכליות)התקדמות, שעשויה להפחית את הסיכון למחלת כליות כרונית (CKD), ולתמותה [1, 6-8]. חולים המפתחים AKI(פגיעה חריפה בכליות)בבית החולים נוטים יותר לדרוש טיפול בהחלפת כליות (RRT) או טיפול נמרץ (טיפול נמרץ) באשפוז לתמיכה באיברי הכליה ויש להם משך שהייה ארוך יותר (LOS). השלכות העלויות על שירותי הבריאות באנגליה עשויות להיות גבוהות עד כדי 483 מיליון E בשנה [6]. בטיפול הסטנדרטי הנוכחי, AKI(פגיעה חריפה בכליות)הזיהוי מסתמך על מעקב אחר שינויים בקריאטינין ובסרום ובתפוקת השתן [9]. עם זאת, רמות הקריאטינין בסרום אינן מהוות אינדיקציה מדויקת ויכולות להימשך ימים עד שהן עולות כדי להוביל לעיכובים ב-AKI(פגיעה חריפה בכליות)הכרה [2]. סמנים ביולוגיים חדשניים נועדו לסייע בזיהוי AKI(פגיעה חריפה בכליות)מוקדם יותר, המאפשר ייזום של טיפול מהיר עם חבילת טיפול כדי להגן על הכליות, ובכך לשפר את התוצאות ולהפחית את עלויות הבריאות. עם זאת, עדויות קליניות וחסכוניות לבדיקות סמנים ביולוגיים שונות הן דלות, במיוחד לפני הקבלה לטיפול קריטי [10-13]. מחקר זה משתמש במודל החלטה כדי להעריך את העלות-תועלת של ארבעה אבחונים מנקודת מבט של שירות הבריאות הלאומי בבריטניה (NHS). ניתוחי ערך של מידע (VOI) מזהים תחומים של אי-ודאות גדולה ביותר שבהם יש לתעדף מחקר עתידי.
אפשרות טיפולבשבילמחלת כליות: ציסטנצ'ה הרבה
שיטות אוכלוסיית המטופלים
האוכלוסייה לדוגמה הייתה מבוגרים מאושפזים בבריטניה, בסיכון של AKI(פגיעה חריפה בכליות)שהיו במעקב אחר תפקוד הכליות שלהם., האוכלוסייה המדוגמת תוכננה כך שתתאים להערכת המכון הלאומי למצוינות בבריאות ובטיפול (NICE) של בדיקות אבחון עבור AKI(פגיעה חריפה בכליות)[14]. בכניסה למודל, הגיל הממוצע של הקבוצה היה 63, ו-54.3% היו נשים, בהתבסס על מחקר שפורסם על AKI(פגיעה חריפה בכליות) שכיחות באוכלוסייה בבריטניה [1].
התערבויות והשוואות
ארבע בדיקות סמנים ביולוגיים הוערכו [14]. בדיקת NephroCheck (Astute Medical) מודדת שני סמנים ביולוגיים (מעכב רקמות של מטאלופרוטינאז 2[TIMP-2] ומקדם גדילה דמוי אינסולין הקושר חלבון 7 [IGFBP-7]) בשתן כדי לחשב AKI(פגיעה חריפה בכליות)ציון סיכון. הסף המשמש לתוצאות הבדיקה של NephroCheck להערכת הסיכון של AKI(פגיעה חריפה בכליות)היה 0.3. בדיקת השתן של ARCHITECT NGAL (אבוט) היא בדיקה חיסונית של מיקרו-חלקיקים כימילומינסנטיים למדידת NGAL בשתן אנושי. בדיקת BioPorto NGAL (BioPorto Diagnostics) היא בדיקה חיסונית טורבידימטרית משופרת חלקיקים לקביעת NGAL בשתן אנושי או בפלזמה (הנחשבת לשתי בדיקות שונות). לא הוטלו מגבלות על הסף להערכת הסיכון של AKI(פגיעה חריפה בכליות)לקבלת תוצאות הבדיקה של NGAL (עיין בסעיף דיוק אבחון לקבלת פרטים נוספים). כל הבדיקות הוערכו בנוסף לניטור קליני סטנדרטי (למשל קריאטינין בסרום וניטור תפוקת השתן), בהשוואה לניטור קליני סטנדרטי בלבד. רמות הייחוס הבסיסיות של קריאטינין בסרום מוגדרות על פי הקריטריונים הקליניים הנוכחיים (סיכון, פציעה, כישלון, אובדן תפקוד כליות ומחלת כליות סופנית(RIFLE), מחלת כליות: שיפור התוצאות הגלובליות (KDIGO) ופגיעה חריפה בכליות רשת(אקין)).
מבנה המודל
עץ החלטה בשילוב עם מודל קבוצת מרקוב פותח ב- TreeAge Pro (תוכנת TreeAge, וויליאמסטאון, מסצ'וסטס, 2019). מבנה המודל (איור 1) הותאם על ידי Hall et al.[10], שחלקו גישה לקבצי המודל שלהם תחת 'רישיון creative commons'. מבנה המודל אומת עם מומחים קליניים בנפרולוגיה וברפואת טיפול נמרץ.
שימושים בהספרידין
עץ החלטות (עד 90 יום)
עץ ההחלטות תיאר את הדיוק האבחוני ואת התוצאות הבריאותיות קצרות הטווח (אשפוז ביחידה לטיפול נמרץ, צורך ב-RRT, LOS בבית חולים ותמותה) עד 90 יום לאחר תחילת הבדיקה. בדיקות עשויות להיות חיוביות אמיתיות (TP), שליליות כוזבות (FN), שליליות אמיתיות (TN) או חיוביות כוזבות (FP). בדיקות סמנים ביולוגיים עשויות להועיל אם הן יכולות לזהות AKI באופן מיידי ומדויק(פגיעה חריפה בכליות)כדי לאפשר ייזום מוקדם מתאים של חבילת טיפול מגן אשר בתורו יכול למנוע נזק נוסף לכליות. היתרונות של מניעה או הפחתה ב- AKI(פגיעה חריפה בכליות)החומרה (שלב KDIGO) כוללת הפחתה בלוס אנג'לס, הצורך ב-RRT, אשפוז בטיפול נמרץ, פיתוח CKD והסיכון לתמותה. כל החולים החיוביים לבדיקה מעוצבים כדי לקבל את חבילת הטיפול, אך רק אלה עם תוצאת בדיקת TP מקבלים יתרונות טיפול מוקדם. אקי(פגיעה חריפה בכליות)מניעה פירושה שמירה על חולים ב"אין AKI"(פגיעה חריפה בכליות)"מסלול מודל. ההנחה היא כי בדיקות FN כרוכות באותם סיכונים כמו טיפול סטנדרטי, בהנחה שכל AKI חיובי(פגיעה חריפה בכליות)המקרים יזוהו בסופו של דבר באמצעות ניטור קריאטינין בסרום. בשל היעדר ראיות, לא הונחו השפעות שליליות של בדיקות FP לניתוח מקרה הבסיס, אך אנו מכירים בכך שזיהוי ותמיכה בכליות ב- AKI(פגיעה חריפה בכליות)ייתכן שאינו נטול סיכון [15]. ניתוחי תרחישים בחנו סיכון תמותה מוגבר הקשור להסרה מיותרת של טיפולים נפרוטוקסיים.
מודל מרקוב (אופק לכל החיים)
מודל קבוצת מרקוב תיאר את התקדמות ה-CKD ממחלת כליות בשלב מוקדם לסוף שלב מאוחר יותר (ESRD), את הצורך בדיאליזה, השתלה ותמותה לאורך אופק לכל החיים מהיום ה-90 ועד המוות. הקבוצה ששרדה (ב-90 יום) נכנסת למודל מרקוב במצב "CKD(1-4)" או "No CKD". לאחר מכן עברה הקבוצה בין שש מדינות בריאות: "ללא CKD, "CKD (1-4), "ESRD", "דיאליזה לאחר ESRD+", "לאחר השתלה" ו"מוות" במחזורי מודל שנתיים, על פי קבוצה של הסתברויות מעבר. תיקון של חצי מחזור מוחל. ההנחה הייתה כי היפוך למצבים מתונים יותר (למשל "ללא CKD") אינו אפשרי. אלה שעברו השתלה כושלת חזרו לדיאליזה, ולאחר מכן התאפשרה השתלה לאחר מכן. מלבד הסיכון הראשוני ל-CKD, מעברי מצב הבריאות אינם תלויים ב-AKI של 90 יום(פגיעה חריפה בכליות)מצב. הסיכון השנתי לתמותה עוצב על פי מודלים של מחלה ספציפית[16-18] וגיל, וסיכוני אוכלוסייה כללית מותאמי מין [19].
איור 1מבנה המודל
פרמטרים של מודל
פרטים מלאים של כל הפרמטרים של המודל (הסתברויות מעבר, סיכונים יחסיים, עלויות ושירותים) מסופקים בקובץ הנוסף, טבלה 1.
דיוק אבחוני
הרגישות והספציפיות של הבדיקה התקבלו מסקירה שיטתית ומטא-אנליזה של השפעות אקראיות במידת האפשר. מודל זה נבחר בגלל ההטרוגניות בין מחקרים לגבי ערכי סף שונים המשמשים לבדיקת NGAL חיובית ושונות במערכות הסיווג המשמשות לקביעת AKI(פגיעה חריפה בכליות)(KDIGO, רובה ו-AKIN). טבלה 1 מתארת את אומדני הדיוק האבחנתיים שנאספו מ-22 מחקרים.
פרמטרים קליניים
אקי(פגיעה חריפה בכליות)ההיארעות והחומרה התבססו על בימוי KDIGO (שיא AKI(פגיעה חריפה בכליות)סטטוס במהלך אשפוז), שהתקבל מקבוצת 2012 של אנשים שאושפזו באופן חריף בבית חולים באזור גראמפיאן בסקוטלנד [1].
ההשפעה של אספקה מוקדמת של חבילת טיפול KDIGO על AKI(פגיעה חריפה בכליות)ההנחה הייתה שהתקבלה מ-Meersch et al, ניסוי גרמני של 276 חולים חיוביים ל-NephroCheck, שדיווח על ירידה מוחלטת של 16.6% (95% CI:5.5 עד 27.99%) בסיכון מוחלט ב-72 שעות AKI(פגיעה חריפה בכליות)עבור מטופלים שטופלו בחבילת טיפול של KDIGO בהשוואה לטיפול הסטנדרטי [20]. המחקר גם סיפק נתונים כדי לאפשר את חישוב ההשפעה של חבילת הטיפול על AKI(פגיעה חריפה בכליות)חומרה(KDIGO staging). לא היו נתונים דומים זמינים עבור בדיקות NGAL. ייעוץ מומחה קליני הצביע על כך ש- NGAL עשוי שלא לזהות עקה בכליות לפני שייגרם נזק. לפיכך, ההנחה השמרנית הייתה כי NGAL עשויה להפחית את חומרתה, אך לא הצליחה למנוע AKI(פגיעה חריפה בכליות).
מודלים של בית חולים ותוצאות בריאותיות לאחר הבחנה הקשורות לשינויים ב- AKI(פגיעה חריפה בכליות)החומרה (הצורך בטיפול נמרץ, תמותה של 90 יום, משך השהות בבית החולים) התקבלו מניתוח מחדש של נתונים תצפיתיים שפורסמו מ- N = 17,630 חולים שאושפזו בבתי חולים בגראמפיאן (סקוטלנד) בשנת 2003, אשר עקבו אחר תפקוד הכליות שלהם באמצעות בדיקת דם, והניחו שהם נמצאים בסיכון גבוה ל- AKI(פגיעה חריפה בכליות)[18,21,22]. אלה עם AKI(פגיעה חריפה בכליות)ואלה המסווגים כבעלי AKI חמור יותר,(פגיעה חריפה בכליות)היו בסיכון גבוה יותר להזדקק לטיפול נמרץ, היו להם יותר זמן בבית החולים לוס אנג'לס והיה להם סיכון גבוה יותר לתמותה של 90 יום. למי שיש לו AKI(פגיעה חריפה בכליות)ההסתברות לפתח CKD חושבה באמצעות יחסי סיכון מסקירה שיטתית ומטא-אנליזה עדכנית [23].,
ההשפעה הממודלת על תוצאות של הימנעות או הפחתה של חומרת ה- AKI(פגיעה חריפה בכליות)באמצעות בדיקה עשוי להיות מבולבל עם המאפיינים הבסיסיים של המטופל. לכן, בהתבסס על ייעוץ מומחה קליני, ועל הספרות שפורסמה [20, 23,24], הנחנו כי AKI(פגיעה חריפה בכליות)הפחתה/מניעה מובילה להשפעה המלאה הנצפית על הפחתת הסיכון ל-CKD המתקבלת מנתוני קבוצת גראמפיאן [23], שיפור מסוים (מחצית מההשפעה הנצפית) בצורך ביחידה לטיפול נמרץ ובבית החולים LOS וללא שיפור (אף אחד מהאפקטים הנצפים) בתמותה של 90 יום [20, 24]. המידה שבה הקשרים הנצפים הם סיבתיים נותרה לא ודאית. לכן, חלקו היחסי של גודל האפקט המיושם במודל משתנה בניתוחי תרחישים.
עבור מודל קבוצת מרקוב, היחס המתחיל במצב CKD חושב על סמך שכיחות CKD (11.05% ממערך הנתונים של גראמפיאן) ו- AKI של בית החולים(פגיעה חריפה בכליות)חומרת. הקבוצה הנותרת ללא CKD ראשוני חווה סיכון מתמשך לפתח CKD במחזורים הבאים[10]. שאר הסתברויות המעבר התקבלו ממחקר עוקבה שוודי רב-מרכזי, מניסוי SHARP, מנתוני רישום סקוטיים ומרישום הכליות הבריטי [17, 25-27].
טבלה 1נתוני רגישות וספציפיות המתקבלים מהסקירה השיטתית
עלויות
עלויות הפרספקטיבה של NHS כוללות את העלויות של ערכות בדיקה, זמן צוות, שימוש במשאבי בית חולים עד יום 90 (זה כלל מספר כולל של ימים במחלקה בבית חולים ובטיפול נמרץ מנקודת הקבלה במדד עד היום 90), שימוש במשאבי בית החולים לאחר יום 90 (כולל עלויות בית חולים לטווח ארוך יותר לאחר השחרור מהמחלקה / טיפול נמרץ בבית החולים) ועלויות לטווח ארוך של CKD לאורך כל החיים.
עלויות בדיקת סמנים ביולוגיים כללו אנלייזרים, ציוד, תחזוקה, חומרים מתכלים, זמן צוות והדרכה. העלויות התבססו על נתונים שסופקו על ידי היצרן, חוות דעת של מומחים קליניים ועלויות יחידה עבור זמן הצוות (קובץ נוסף, טבלה 2). שלושה ימים נוספים של חבילת טיפולים מונעת של KDIGO ניתנו לכל החולים החיוביים לבדיקה. זה כלל הימנעות של חומרים נפרוטוקסיים, הפסקת תרופות מסוימות (מעכבי ACE ו- ARBs), ניטור קבוע של קריאטינין בסרום ותפוקת שתן, התרחקות מהיפרגליקמיה, הימנעות מרדיו-קונטרסט וניטור המודינמי אינטנסיבי. עלות זו בוצעה ב- E106.36, בהתבסס על הנחיות נייס למניעת AKI(פגיעה חריפה בכליות),וכלל את העלויות של זמן נפרולוג ורוקח, נוזלים תוך ורידיים וסקירה קלינית של תרופות כולל אלה ללחץ דם (מעכבי ACE, ARBs)[9]. העלויות של LOS במחלקה בבית חולים, ביחידה לטיפול נמרץ ובאספקת RRT התבססו על עלויות הייחוס של NHS [28].
טבליות ביופלבונואידים
בריאות מרקוב קובעת כי העלויות עבור אלה ללא CKD, כללו מעקב חוץ-אשפוזי, כממוצע של אלה שקיבלו ולא קיבלו טיפול נמרץ כחלק מהאשפוז שלהם במדד [25]. שאר העלויות של מצב הבריאות התקבלו מניסוי SHARP, כולל אשפוזים, מקרים יומיים ואשפוזים [17]. עלויות תרופות נוספות (מדכא חיסון לחולה מושתל, ESA לחולי דיאליזה ותרופות ללחץ דם לחולי דיאליזה) התקבלו מהספרות, הנחיית נייס וה-BNF [16, 29-31]. כל העלויות שולבו בערכי 2017/18 ונופחו במידת הצורך באמצעות הכלי המקוון של קבוצת השיטות הכלכליות Cochrane ו-Campbell [32].
טבלה 2תוצאות עלות-תועלת של מקרה בסיס
שנות חיים מותאמות איכות (QALYs)
QALYs משלבים אורך (התחשבות בתמותה) ואיכות חיים במדד אחד לשימוש בקבלת החלטות. נתוני השירות התקבלו מגרסה מעודכנת של הסקירה השיטתית שפורסמה על ידי Hall et al. [10]. עבור שלב עץ ההחלטות החריף, לא זוהו מחקרי תועלת חדשים. לכן, נעשה שימוש בכלי עזר של Hall et al. הסקירה זיהתה מספר ערכי תועלת של מצב בריאות עבור מצבי השירות שלאחר השחרור [33], CKD [34], ESRD[34], ודיאליזה [35]. כאשר מספר מחקרי שירות היו זמינים, תיעדפנו את אלה שהשתמשו ב- EQ-5D עם ערכת ערכים בבריטניה וגדלי מדגם גדולים יותר. כל כלי השירות ששימשו במודל היו מותאמי גיל ומין כדי לאפשר לאיכות החיים לרדת באופן טבעי לאורך זמן וליישב את מאפייני מחקר המקור עם המאפיינים של קבוצת המודלים [36, 37].
ניתוח
מודל ההחלטה נותח באופן הסתברותי באמצעות סימולציית מונטה קרלו, עם 1000 תיקו אקראי. העלויות וה-QALYs שהצטברו מעבר לשנה הראשונה הוזנחו ב-3.5% לשנה[38]. יחסי עלות-תועלת מצטברים (ICERs) חושבו עבור כל בדיקה בהשוואה לחלופה הטובה ביותר הבאה, למעט אלה שהיו יקרים יותר ופחות יעילים מאלטרנטיבה (נשלטת). אי-הוודאות הומחשה באמצעות עקומות קבילות עלות-תועלת (CEACs) ומגוון מקיף של ניתוחי תרחישים בוצעו כדי לבחון את ההשפעה של הנחות מפתח על ה-ICER. ניתוחי תת-קבוצות נערכו כדי לחקור את העלות-תועלת על-ידי פרמטר של המודל באמצעות נתוני דיוק אבחוני מכמה תת-קבוצות מוגדרות מראש (טיפול קריטי בלבד, לאחר ניתוח לב בלבד)(ראו קובץ נוסף, טבלה 5 ו-6).
הערך הצפוי של מידע מושלם (EVPI) והערך הצפוי של מידע פרמטר מושלם (EVPPI) חושבו עבור השוואת המודלים של NephroCheck לעומת טיפול סטנדרטי באמצעות הכלי שפילד ערך מואץ של מידע (SAVI) [39, 40]. במקרה זה, EVPI מסייע לבסס את הערך הכלכלי של מחקר עתידי (לדוגמה, ניסוי אקראי חדש) שיכול לעזור ליידע את העלות-תועלת של NephroCheck לעומת טיפול סטנדרטי על ידי השוואת ערך ההחלטה תחת מידע נוכחי ומושלם. בהינתן EVPI חיובי המצביע על כך שמחקר עתידי הוא כדאי, השתמשנו בניתוח EVPPI כדי לזהות תחומי מחקר, במיוחד פרמטרים של מודל, שבהם יש לתעדף מחקר עתידי כדי שתהיה לו ההשפעה הגדולה ביותר על הפחתת אי-הוודאות בהחלטות [39]. כדי להשלים את חישובי EVPI ו- EVPPI, ההנחה הייתה שגודל אוכלוסיית היעד הוא מספר ה- AKI(פגיעה חריפה בכליות)פרקים באנגליה בשנת 2018 (564,738)[26], ומשך הזמן שבו הטכנולוגיה רלוונטית הונח להיות 10 שנים [39].
הערה: צמח המרפא הסיני המסורתי ציסטנצ'ה (הידוע גם בשם "עשב הדרקון" ו"ג'ינסנג המדברי"), גדל רק במדבריות הצחיחים והחמים. כאחד מתשעת צמחי המרפא האלמותיים, ציסטנצ'ה (cistanche tubulosa/cistanche deserticola/desertliving cistanche/cistanche salsa) עם מרכיבים יעילים עשירים כגון אכינאקוסיד, אקטאוזיד, גליקוזידים פנילתנואידים מוחלטים, פלבונואידים, רב-סוכרים וכו', מרכיבים יעילים אלה הפכו את ציסטאנש לצמח מזין יקר ערך ולחומר מזון לחסינות של אנשים, איברים פנימיים, תאי מוח ותאי עצב וכו '. המחקרים הפרמקולוגיים המודרניים אישרו את ההשפעות הבאות של cistanche (היתרונות של cistanche): לשפר את החסינות; לשפר את התפקוד המיני ואת תפקוד הכליות; נגד עייפות; אנטי אייג'ינג; לשפר את הזיכרון; מחלת אנטי-פרקינסון; מחלת אנטי אלצהיימר; נוגד חמצון; קלות-עצירות; אנטי דלקתי; לקדם צמיחת עצם, הלבנת עור; להגן על הכבד; וכו.