חלק Ⅱ: סמנים ביולוגיים של מחלת כליות חריפה וכרונית
Mar 13, 2022
איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com
ההתקדמות בזיהוי הסמנים הביולוגיים בסרום ובשתן המייצגים את בריאות הצינוריות נחקרה רבות ב-AKI ויכולה להשלים את הקראטינין בסרום כדי לשפר את הטיפול בחולים. סמנים ביולוגיים יכולים להשלים ולספק הקשר מכניסטי לעלייה בקריאטינין בסרום ולשפר את הניהול הקליני של מחלת כליות במסגרות שונות (איור 4).
גילוי מוקדם של AKI תת-קליני לאחר ניתוח לב.-ניתוחי לב הם הגורם המוביל ל-AKI איסכמי בחולים מאושפזים והוא קשור מאוד לתחלואה ותמותה משמעותיים. עם זאת, קריאטינין בסרום עולה מאוחר במהלך המחלה ב-48-72 שעות לאחר הניתוח ומגביל את היכולת לגילוי מוקדם והתערבות של מקרים אלו של AKI. חוסר התוחלת בניסיון לטפל בחולים בעקבות זיהוי של פגיעה בכליות על סמך קריאטינין בסרום הושווה לתחילת טיפול באוטם שריר הלב או שבץ מוחי 48 שעות לאחר הופעת איסכמיה. מודלים פרה-קליניים הדגימו שינויים גלובליים בביטוי הגנים הכלייתי במהלך פגיעה איסכמית מוקדמת (79, 80), כולל ייצור חלבונים שזוהו מאז כסמנים ביולוגיים של AKI (81). השימוש בסמנים ביולוגיים אלו יכול להגביר את היכולת הקלינית לזהות מקרים של פגיעה בכליות, לשפר את ריבוד הסיכון ולספק תובנה לגבי מטרות טיפוליות (82). סמנים ביולוגיים של פגיעה בצינורית הכלייתית, כולל IL-18, NGAL ו-KIM-1, שנמדדו תוך 6 שעות לאחר ניתוח לב, הוכחו לחזות את הסיכון ל-AKI הרבה לפני העלייה בקריאטינין בסרום. לדוגמה, החמישונים הגבוהים ביותר של IL-18 בסרום בתוך 6 שעות לאחר הניתוח היו קשורים לסיכון מוגבר פי שבעה ל-AKI אצל מבוגרים וילדים, בהשוואה לחמישונים הנמוכים ביותר בהתאמה (83, 84). באופן דומה, החמישונים הגבוהים ביותר של NGAL פלזמה ו-KIM בשתן-1 היו קשורים לסיכון מוגבר לפתח AKI, בהשוואה לחמישון הראשון (OR 5.0, 95 אחוז CI: 1.6-15.3; OR מותאם 4.8, 95 אחוז CI : 1.6–14.6, בהתאמה) (40, 83).
צמח cistanche לטיפול במחלת כליות כרונית
Although serum creatinine returns to normal levels in many of these cases of AKI, the
burden on the kidneys may not be completely benign. For example, preclinical studies have
demonstrated the development and persistence of inflammation, renal fibrosis, abnormal
kidney gene expression profiles, and functional deficits after ischemic kidney injury, despite a
return of serum creatinine concentrations to normal values (85, 86). Accordingly, these
biomarkers of tubular injury were also associated with the severity and progression of AKI in
the postcardiac surgery setting. The highest quintile of urinary IL-18 predicted those who
progressed from early AKI (Acute Kidney Injury Network [AKIN] Stage 1) to more severe
stages of AKI (AKIN Stage 2 or 3) (adjusted OR 3.00, 95% CI: 1.25–7.25) and was
associated with duration of AKI >7 ימים (אור מותאם 2.90, 95 אחוז CI: 1.80-4.68) (87, 88). באופן דומה, אלה עם החמישון הגבוה ביותר של NGAL פלזמה היו בסבירות גבוהה כמעט פי שמונה לפתח AKI פרוגרסיבי (OR 7.72, 95% CI: 2.65-22.49) בהשוואה לאלו שבשני החמישונים הראשונים. החמישון הגבוה ביותר של KIM בשתן-1 היה קשור גם למשך זמן ארוך יותר של AKI (OR מותאם 2.3, 95 אחוז CI: 1.51-3.53) (88). L-FABP היה קשור למשך AKI, וגם החמישון הרביעי והחמישי היו קשורים למשך זמן ארוך יותר של AKI (OR מותאם 1.77, 95 אחוז CI: 1.17-2.67; OR מתואם 1.92, 95 אחוז CI: 1.26-2.93 , בהתאמה) (88).
יתרה מכך, סמנים ביולוגיים אלה של פגיעה בצינורית אף הוכיחו את הפוטנציאל לבשר על תמותה ארוכת טווח בעקבות ניתוח לב. אפילו בחולים ללא AKI, השליש הגבוה ביותר של IL-18 היה קשור לסיכון מוגבר לתמותה לאורך זמן מעקב חציוני של 3.0 שנים [טווח בין-רבעוני (IQR) 2.2 עד 3.6] בהשוואה עם השליש הראשון [יחס סיכון מותאם (HR) 1.23, 95 אחוז CI: 1.02-1.48]. השפעה זו הוגדלה באותם נבדקים עם AKI פרי-ניתוחי (HR מותאם 3.16, 95 אחוז CI: 1.53-6.53) (89). באופן דומה, השליש הגבוה ביותר של KIM בשתן פרי ניתוחי-1 היה קשור לתמותה מוגברת ( HR מותאם 1.83, 95 אחוז CI: 1.44–2.33) באלה שלא פיתחו AKI כמו גם באלה שפיתחו AKI ( HR מותאם 2.01, 95 אחוז CI: 1.31–3.1) (89). ממצאים אלו עשויים להיות קריטיים במיוחד מכיוון שהקשר של טרופונין עם תמותה, בשילוב עם סגוליות הרקמות שלו, היה מרכיב חשוב בשילובו באבחון של אוטם שריר הלב (90). עם זאת, לאור השהיה הארוכה בין אפיזודה של פגיעה בכליות לתמותה, בניגוד לאוטם שריר הלב, עשוי להיות קשה לקבוע סיבתיות. אף על פי כן, נתונים אלו מצביעים על כך שהתאוששות של רמות הקראטינין בסרום עשויה שלא ללכוד את הפציעה והפיברוזיס השיורית בתוך הכליה הגורמת לעלייה בתחלואה ותמותה. עדויות עדכניות הוכיחו כי סמנים ביולוגיים מוגברים בכליות השתן של נזק צינורי, כולל 1M, PIIINP ו-NGAL, הם גורמי סיכון בלתי תלויים הן ל-CVD והן לתמותה במהלך תקופת מעקב חציונית של 12.4 שנים בקרב קשישים עם תפקוד כליות בסיסי ב- מחקר משותף של מחקר הבריאות, ההזדקנות והרכב הגוף (ABC) (91).
הבחנה בין אטיולוגיות ברורות של AKI בתסמונות לב וכלי דם.-פגיעה בכליות במסגרות של תסמונות לב וכלי כבד (CRS, HRS) עשויה להיות בעלת פתופיזיולוגיה מגוונת. גם הפרעות בתפקוד הלב וגם שחמת הכבד יכולים להפחית את הפרפוזיה הכלייתית באמצעות ירידה בזרימה קדימה וגודש ורידי מוגבר, מה שגורם לחולים לפציעת כליות של פיזיולוגיה טרום-כליתית ולפגיעה צינורית פנימית. מגוון רחב של מחלות נלוות וטיפולים עלולים לסבך עוד יותר את פירוש המשמעות של עליית ריכוזי קריאטינין בסרום. סמנים ביולוגיים של פגיעה בצינורית הוכיחו שימושיות בהבחנה בין תהליכים פתולוגיים שונים אלה.
לדוגמה, במצב של CRS, משתן אגרסיבי הוא עמוד התווך של הטיפול להקלה על גודש ושיקום המודינמיקה הקרדיווסקולרית, אך קשור גם לעלייה בקריאטינין בסרום, תופעה הידועה כהחמרה בתפקוד הכליות בספרות הקרדיולוגית ולעתים קרובות נחשבת ל-AKI. (92, 93). בשל הנזק הכלייתי הנתפס, הנחשב כקשור לתופעות לוואי (94, 95), משתנים וטיפול נוסף נעצרים לעתים קרובות (96). עם זאת, עלייה בקריאטינין בסרום לא בהכרח קשורה באופן אחיד לנזק פנימי לכליות ולתוצאות שליליות. לדוגמה, במחקר עוקבה פרוספקטיבי של חולים עם אי ספיקת לב חריפה, לאלה שפיתחו AKI בעקבות טיפול משתן לא הייתה עלייה משמעותית ברמות NGAL בשתן (97). יתרה מזאת, מחקר נלווה שנערך לאחרונה בניסוי הקליני של הערכת אסטרטגיות מיטוב הכליות באי ספיקת לב חריפה (ROSE-AHF) תוך שימוש בסמנים ביולוגיים לבריאות הצינורית בקרב 283 משתתפים שעברו משתן אגרסיבי הראה שהחמרה בתפקוד הכלייתי לא קשורה לעלייה בסמנים ביולוגיים של פגיעה בצינורית בכליות. , כולל NGAL ו-KIM-1, וגם לא עם תוצאות שליליות (98). התוצאות הראו שהעלייה בקריאטינין עשויה לשקף חדירת שינויים שפירים קלינית ומצביעות על כך שעלייה כזו בקריאטינין עשויה שלא להצדיק נסיגה של טיפולים מועילים.
באופן דומה, לסמנים ביולוגיים יש את היכולת לעזור לצמצם את האבחנה המבדלת במצב של שחמת הכבד בין שתי האטיולוגיות השכיחות של HRS ונמק צינורי חריף. היכולת לעשות את ההבחנה בין פיזיולוגיה של הכבד לבין פגיעה צינורית פנימית היא קריטית מכיוון שהטיפולים שונים במידה ניכרת. HRS עשוי להתהפך עם שחזור זלוף הכליות באמצעות טיפול סיסטמי של כלי דם, בנוסף לטיפול באלבומין תוך ורידי והשתלת כבד לאחר מכן. לעומת זאת, חולים עם פגיעה פנימית בצינורית צריכים להיות מטופלים בדיאליזה ולשקול השתלת כבד-כליה משולבת (99-102). עם זאת, הפרדיגמה הקלינית הנוכחית לאבחון HRS מבוססת במידה רבה על קריאטינין בסרום. סמנים ביולוגיים לבריאות הצינורית עשויים להבחין בין גורמים ל-AKI ולאפשר אבחון מהיר יותר וטיפולים מתאימים. במחקר על חולים עם שחמת שפיתחו AKI, רמות השתן של NGAL, IL-18 ו-L-FABP עלו בחולים עם נמק צינורי חריף שנבדק קלינית, אך לא באלה עם HRS או אטיולוגיות טרום-כליות (103). בנוסף, רמות הסמנים הביולוגיים הגבוהים ביותר נמצאו בחולים עם פגיעה צינורית חריפה, ואחריה HRS ואזוטמיה פרה-כליתית, בהתאמה, בהתאם לפיזיולוגיה של היקף הפגיעה הצינורית (100, 104). השילוב של מספר סמנים ביולוגיים, כולל NGAL, L-FABP ו-IL-18, הוערך גם באבחון סוג ה-AKI בחולים עם שחמת, כאשר הסבירות לאובחנה עם פציעה חריפה בצינורית עולה באופן צעד צעד. עם מספר הסמנים הביולוגיים שהיו מעל סף האבחון האופטימלי. לדוגמה, מטופלים עם שחמת שחמת עם סמן ביולוגי אחד לפחות מעל רמת הניתוק היו בסיכון גבוה פי חמישה לחבלה צינורית חריפה ואלו עם כל הסמנים חיוביים היו בסיכון גבוה פי 13 לחבלה צינורית חריפה (105).
תיחום פרוגנוזה של AKI בהשתלת כליה של תורם שנפטר.-AKI בתיווך של פציעת איסכמיה-פרפוזיה מופיעה לעתים קרובות בכליות תורם שנפטר, אשר לאחר מכן יש להן שיעורי השלכה גבוהים יותר. בהתחשב במחסור המשמעותי בכליות להשתלה, הצלת כל כליה בת קיימא היא הכרחית. עם זאת, קריאטינין בסרום עשוי שלא ללכוד במדויק פגיעה בכליות ולספק מידע על ביצועים לאחר ההשתלה. למעשה, ניתוח של סדרת ביופסיה מצא שיותר מ-20 אחוז מהמקרים של פגיעה צינורית חריפה שהוכחה בביופסיה, לא עמדו בהגדרה AKI מבוססת קריאטינין בסרום של מחלת כליות: שיפור תוצאות גלובליות (KDIGO) (106). סמנים ביולוגיים של פגיעה בצינורית יכולים לספק תובנה לגבי איכות הכליות של תורם שנפטר. לדוגמה, מחקר של תורמי כליות שנפטרו הראה שלקריאטינין בסרום דיוק מוגבל לאבחון נמק צינורי חריף, בעוד שרמות NGAL בשתן עלו על האבחנה של פגיעה צינורית חריפה (107). בנוסף, סמנים ביולוגיים אלה של בריאות הצינורית עשויים לספק מידע פרוגנוסטי. מחקר גדול של תורמים שנפטרו כתוצאה מפגיעת כליות הראה שרמות מוגברות בשתן של NGAL, KIM-1, IL-18 ו-L-FABP היו קשורות מאוד ל-AKI התורם אך לא עם תפקוד השתלה מושהה (107) . מעניין לציין שהמחקר דיווח שרמות גבוהות יותר של סמנים ביולוגיים של פגיעה בכליות היו קשורות ל-eGFRs גבוה יותר של 6-חודשיים אצל נמענים עם תפקוד שתל מושהה. ההשפעות המגננות של הפגיעה הכלייתית הפנימית מ-AKI נובעות מהתניה מוקדמת איסכמית, הכרוכה בוויסות-על של מתווכים אנטי-איסכמיים. בהתאם לממצאים אלה, הוכח כי התניה מוקדמת איסכמית מספקת הן הגנה חריפה ומעוכבת מפני פגיעת איסכמיה-רפרפוזיה כלייתית במודלים של עכברים באמצעות מסלולי איתות ברורים (108).
בנוסף, YKL{{0}}, סמן ביולוגי של תיקון אדפטיבי לאחר פגיעה בכליות, הוכח כמגן ציטו-פרוטקטיבי במסגרת השתלת כליה. תורמי כליה שנפטרו עם רמות ה-YKL-40 הגבוהות ביותר היו בעלי eGFR גבוהים יותר לאחר 6 חודשים בהשוואה למטופלים שלתורמים שלהם היו רמות ה-YKL-40 הנמוכות ביותר, לאחר התאמה לגורמי התורם והמקבל, כמו גם מידת פגיעה בכליות. יתרה מכך, לנמענים עם רמות התורם YKL-40 הגבוהות היו גם סיכונים נמוכים ב-50 אחוזים של כשל בשתל (HR מותאם 0.50, 95 אחוז CI: 0.27–0.94) (109) .
מחלת כליות כרונית
In CKD, the timing and nature of the insult may be more difficult to estimate, as an accrual of kidney insults and injury over many years leads to the development of this condition. Thus, the early search for biomarkers of CKD lagged behind the research of AKI. However, because AKI and CKD share similar underlying mechanisms of functional and structural injury and exist on the same pathophysiologic continuum, biomarkers of AKI have also been applied to CKD. The biomarkers have been especially promising in identifying susceptibility to and predicting the development of incident CKD; however, they have not been as robust in predicting CKD progression after adjustment for serum creatinine, and studies in different settings may be biased based on the etiology of underlying CKD and enrollment criteria. In participants without CKD at baseline, the "renal filtration reserve" (4, 5) is able to compensate for filtration deficits and, in effect, absorbs the insult (Figure 4). Biomarkers of tubular injury are critical to providing information about kidney tubular injury in these situations in which serum creatinine does not change appreciably. Accordingly, these biomarkers of tubular injury have been shown to be especially promising in prognosticating the development of incident CKD. For example, in a nested-case control study of 686 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), in which cases were defined as those with a baseline eGFR >60 ml/min who subsequently developed CKD Stage 3 and/or had a rapid drop in kidney function over the five-year study period, higher levels of KIM-1 were associated with increased odds of developing CKD stage 3 or a rapid decline in eGFR (adjusted OR 1.15, 95% CI: 1.02–1.29). Similarly, at study entry, those in the highest decile of KIM-1 had a twofold increased risk of this same endpoint compared with the lower 90%. This ability to predict the development and progression of CKD was independent of the presence of albuminuria (110). Similarly, when investigated in a cohort of 149 persons with chronic congestive heart failure during 5 years of follow-up, urinary KIM-1 levels were strongly associated with the progression of CKD, defined as a >ירידה של 25 אחוזים ב-eGFR מהבסיס (111).
עם זאת, כאשר מאגר הסינון הכלייתי אובד, כל פגיעה בכליה תתכתב עם ירידה נוספת בסינון הגלומרולרי, ולפיכך, קריאטינין בסרום עשוי לספק מידע רב כמו סמנים ביולוגיים של פגיעה בצינורית. לדוגמה, מחקר שנערך לאחרונה על משתתפים ב-Cronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) עם CKD הבסיסי הראה שרמות KIM-1, NGAL ו-L-FABP בשתן היו קשורות באופן מובהק להתקדמות CKD בניתוחים לא מותאמים; עם זאת, לאחר שליטת eGFR מבוסס קריאטינין בסרום ויחס אלבומין/קריאטינין בשתן, שני סמנים מסורתיים של תפקוד כליות, סמנים ביולוגיים אלה לא היו קשורים עוד באופן עצמאי להתקדמות CKD. בנוסף, אף אחד מהסמנים הביולוגיים לא שיפר את ריבוד הסיכון של המודל הקליני להתקדמות CKD, מה שמצביע על כך שלסממנים ביולוגיים של פגיעה צינורית עשויה להיות שימוש מוגבל בחולים עם רזרבה כלייתית מופחתת (112). מחקרים נוספים של אנשים עם CKD הוכיחו גם כי סמני פגיעה בצינורית אינם מוסיפים לחיזוי הסיכון של התקדמות המחלה לאחר שהתייחסו לסמנים המסורתיים של תפקוד הכליות (113-115).
נפרופתיה סוכרתית.-סוכרת היא גורם סיכון מרכזי והגורם המוביל ל-CKD ו-ESRD. עם זאת, ל-20-30 אחוז מהאנשים עם סוכרת יש ירידה מהירה בתפקוד הכליות גם כשהם בטיפול אופטימלי עם מעכבי אנזימים הממירים אנגיוטנסין או חוסמי קולטן אנגיוטנסין II. התקדמות מחלת הכליות בסוכרת היא רב גורמית ועשויה להיות מונעת על ידי דלקת מתמשכת, פגיעה פנימית בצינורית או תיקון לא מסתגל, בין מסלולים אחרים (116, 117), וסמנים ביולוגיים עשויים לעזור להבחין באטיולוגיות הבסיסיות הדומיננטיות (איור 5). התייחסות לשאלה קלינית מפתח זו באמצעות סמנים ביולוגיים של בריאות הצינורית עשויה לשפר את ריבוד הסיכון ולאפשר טיפול יעיל במחלת כליות סוכרתית מתקדמת.
לדוגמה, סמנים ביולוגיים של פגיעה צינורית נמצאו קשורים למחלת כליות בחולי סוכרת, מה שמצביע על פגיעה צינורית פנימית. פלזמה KIM-1 נמדדה בנבדקים מהקוהורטים של פעולה לשליטה בסיכון קרדיווסקולרי בסוכרת (ACCORD) ונפרופתיה ב-US Veterans Administration in Diabetes (VA-NEPHRON-D). בקבוצת ה- ACCORD, אלה שהמשיכו לפתח CKD של תקרית היו רמות KIM-1 גבוהות יותר. באופן דומה, במחקר VA-NEPHRON-D, לאלה שהמשיכו לפתח CKD פרוגרסיבי היו רמות בסיס גבוהות יותר (118). בשני המחקרים הללו, אלו עם הרבעון הגבוה ביותר של ריכוזי KIM-1 היו בעלי סיכוי גבוה יותר לחוות תוצאות כלייתיות שליליות, בהשוואה לאלו ברבעונים הנמוכים ביותר של ריכוזי KIM-1 (119, 120).
בשתי העוקות הללו, נמצאו TNFR1 ו-TNFR2 בפלזמה גבוהים יותר בקרב אלו עם מחלת כליות סוכרתית מתקדמת, בהשוואה לאלו עם המחלה בשלב מוקדם בתחילת הדרך, ורמות גבוהות יותר של שני קולטני ציטוקינים אלו חזו ירידה ב-eGFR, גם לאחר התאמה עבור eGFR ואלבומינוריה (118). סמנים ביולוגיים אלה היו מעורבים במסלול דלקתי המייצג דלקת אנדותל מתמשכת, אטיולוגיה ידועה של מחלת כליות סוכרתית (121). בהתאם לתפיסה זו, מסלול ה-TNF נקשר למחלת כליות סוכרתית: מחקרי אסוציאציה ברחבי הגנום הוכיחו כי התמלילים מתואמים באופן הפוך עם GFR המקובצים סביב TNF-, אשר פועל ישירות על פודוציטים כדי להפיץ את המפל הדלקתי באמצעות TNFRs (122). בנוסף, מספר מחקרים מצאו כי פלזמה TNFR1 ו-TNFR2 קשורות למחלת כליות סוכרתית ול-ESRD בחולי סוכרת (59, 60, 123, 124). מעניין לציין כי TNFR1 ו-TNFR2 עשויים לייצג מסלולים שונים, אך הניואנסים עדיין מובהרים (125).
יתרה מכך, MCP בשתן-1 נמצא גם מוגבר באופן משמעותי בחולים עם נפרופתיה סוכרתית, ורמות אלו מתואמות באופן מובהק עם אלבומינוריה בבני אדם וכן בנפרופתיה סוכרתית ניסויית (126-129). במחקר תצפיתי פרוספקטיבי של חולים עם נפרופתיה סוכרתית, רמות MCP-1 בשתן היו קשורות למקרואלבומינוריה ומתואמות עם השיעור שלאחר מכן של ירידת eGFR במהלך מעקב חציוני של שש שנים. ממצאים אלו מצביעים על כך ש-MCP-1 קשורה למחלה בשלבים מאוחרים יותר ועשויה לייצג מסלול של תיקון לא מסתגל (130).
מחלת כליות כרונית הקשורה ל-HIV.-אנשים הנגועים ב-HIV נמצאים בסיכון משמעותי למחלת כליות, שכן ידוע שהנגיף לוקח מארח ופוגע בתאי צינורי כליה, אפילו באלה עם וירמיה מבוקרת (131). בנוסף, לאוכלוסיית הנגועים ב-HIV יש מספר רב של מחלות נלוות מטבוליות וכלי דם וגורמי סיכון הקשורים לטיפול המגבירים את הסיכון למחלת כליות. קריאטינין בסרום אינו יכול להבחין בין האטיולוגיות הפוטנציאליות הרבות של מחלת כליות, אשר מעכבת את הטיפול הקליני. סמנים ביולוגיים של תפקוד לקוי של צינוריות ופציעה היו מבטיחים במיוחד בסביבה זו באיתור פציעה מוקדמת המיוחסת לנגיף. לדוגמה, רמות של 1 מיליון בנשים שנדבקו ב-HIV היו קשורות הן לירידה בתפקוד הכליות והן לתמותה (132). בהשוואה לאלה עם הרמות הנמוכות ביותר של 1M, לאלה עם הרמות הגבוהות ביותר היה סיכון מוגבר לפתח CKD (OR מותאם 2.1, 95 אחוז CI: 1.3–3.4) וסיכון פי 2.7- לירידה של 10 אחוזים ב-eGFR. מתאם זה בהתפתחות והתקדמות CKD היה נפרד מהסיכון המותאם פי 1.6- לתמותה, אשר הסביר את תפקוד הכליות הבסיסי וכן את נוכחות האלבומינוריה (132). בנוסף, שתן IL-18 היה קשור להחמרה בתפקוד הכלייתי לאורך זמן בקבוצה של מחקר HIV בין ארגוני נשים. IL-18 היה גבוה יותר בנשים נגועות ב-HIV בהשוואה לאלו שלא נדבקו, וכן קשור באופן מובהק לרמות גבוהות יותר של RNA HIV וספירת CD4 נמוכה יותר, שיעור נמוך יותר של זיהום בהפטיטיס C ורמות נמוכות יותר של כולסטרול HDL ( 133, 134). ממצאים דומים עם IL-18 דווחו גם במחקר חתך של 1,144 גברים ממחקר קוהורט AIDS Multicenter (MACS), שמצא עליות משמעותיות של IL-18, KIM-1, PIIINP, ויחס אלבומין/קריאטינין בגברים נגועים ב-HIV, בהשוואה לגברים לא נגועים (135).
סמנים ביולוגיים אלה יכולים גם לזהות נזק לכליות מ-tenofovir disoproxil fumarate (TDF), תרופה אנטי-רטרו-וירונית בשימוש נרחב, הידוע כגורם למחלת כליות באמצעות פתולוגיה צינורית פרוקסימלית (136, 137). מחקרי חתך הוכיחו שחשיפה מצטברת ל-TDF בגברים נגועים ב-HIV שנרשמו ל-MACS קשורה באופן עצמאי לעלייה בריכוזים של 1M, IL-18, KIM-1 ו-PIIINP, אך לא עם אלבומינוריה. , תואם את התפיסה ש-TDF הוא רעלן צינורי פרוקסימלי (138, 139). סמנים ביולוגיים של פגיעה צינורית עשויים לזהות פגיעה תת-קלינית לפני הופעת מחלה גלויה ובלתי הפיכה ולהבחין בין פגיעה בכליות המיוחסת לשימוש ב-TDF. עבודה מתמשכת חוקרת את היכולת של דפוסי סמנים ביולוגיים וחתימות להבחין באטיולוגיות שונות של פגיעה בכליות בקרב אנשים נגועים ב-HIV.
Cistanche יעיל למחלות כליה
הנחיות עתידיות
השימוש בסמנים ביולוגיים בנפרולוגיה זכה למשיכה ניכרת; עם זאת, יש עדיין צעדים לעשות לפני שהם יכולים לעבור את סף היישום הקליני. מכיוון שמגוון סמנים ביולוגיים לבריאות הכליות הוכיחו קשר חזק עם תוצאות שליליות במסגרות קליניות מגוונות, הם החלו לשפוך אור על מסלולים ביולוגיים ייחודיים המתווכים פציעה ותיקון. לימוד סמנים ביולוגיים במודלים קליניים הדגיש גם את המגבלות של מודלים של בעלי חיים שאינם מדמים את המורכבות של מחלות נלוות חופפות, כגון סוכרת, יתר לחץ דם והזדקנות. מחקרים עתידיים יצטרכו לפתח מודלים של בעלי חיים שיכולים לתפוס מורכבות כזו. הבנה מעמיקה זו עשויה להוביל לזיהוי ואינדיבידואליזציה של חלונות טיפוליים יעילים ומטרות שיכולות להגביל באופן מקסימלי את הפציעה, לקדם תיקון ולמנוע פיברוזיס מבלי להפריע להגנה המתאימה של המארח.
סמנים ביולוגיים אלה עשויים להיות מיושמים ככלים בניסויים קליניים להערכת תרופות חדשות (איור 6). ניתן להשתמש בסמנים ביולוגיים של פגיעה בצינורית בניסויים קליניים כדי להעשיר את האוכלוסייה עבור מקרים אמיתיים של פציעה פנימית לעומת פגיעה המודינמית (כסמנים ביולוגיים אבחנתיים), לבחור עבור משתתפים בסיכון גבוה לתוצאות קשורות (כסמנים ביולוגיים פרוגנוסטיים), ולזהות את אלו שעלולים להיות. סביר יותר להגיב להתערבות מסוימת (כסמנים ביולוגיים מנבאים). מדדים רגישים וספציפיים יותר אלה לרישום לניסוי יכולים להגדיל את הכוח הסטטיסטי, להקטין את גודל המדגם הנדרש ולהפחית את עלויות הניסיון. בסדרה של ניסויים קליניים מדומים באמצעות סמנים ביולוגיים אבחנתיים כדי לרשום מטופלים בסיכון גבוה ל-AKI לאחר ניתוח לב בקבוצת TRIBE-AKI, החוקרים הוכיחו שניתן להפחית משמעותית את עלויות הניסוי מ-29% ל-64%, כאשר הפשרה דורשת קבוצת מיון גדולה יותר של משתתפים ויכולת הכללה מוגבלת (140). בנוסף, כאשר IL-18 ו-NGAL שימשו כתוצאות לניסוי מדומה של שימוש בסטטינים במהלך התקופה הפריא-ניתוחית, AKI שהוגדר על ידי עליות בסמנים ביולוגיים יכלה להבחין בהבדלים משמעותיים בתוצאה ובהשפעות הגנה מחדש של סטטינים, בעוד AKI מוגדר על ידי קריאטינין בסרום לא יכול (141). ממצאים אלה מטילים ספק אם הניסויים שנכשלו בעבר בנפרולוגיה השתמשו אולי במטרה שגויה או בעיצובים לא אופטימליים.
בנוסף, ניתן להשתמש בסמנים ביולוגיים אלה כסמנים ביולוגיים בטיחותיים לניטור רעילות או נזק בניסויים קליניים. למעשה, ה-FDA, יחד עם עמיתיו האירופים והיפניים, אישר בשיתוף פעולה פאנל של סמנים ביולוגיים בשתן של פגיעה בכליות הכוללים KIM-1, אלבומין, חלבון כולל, ציסטטין C, אשכולין, פקטור 3 ו-1M לשימוש במודלים פרה-קליניים של רעילות נפרו (142-144).
בדומה לסמנים הביולוגיים הניבויים שקידמו את תחום הטיפולים באונקולוגיה, כמו השימוש בהרצפטין בסרטן שד חיובי לגורם גדילה באפידרמיס 2 (HER2), התערבויות ממוקדות עשויות למלא תפקיד חשוב בטיפול יעיל בכליות מַחֲלָה. לדוגמה, תרופה הפועלת על מסלול האפופטוזיס דרך קומפלקס ה-inflammasome של קולטן 3 (NLRP3) של קולטן דמוי נוקלאוטיד קושר, עשויה להיות יעילה בחולים שבהם מסלול AKI זה פעיל. סמן ביולוגי, כגון IL -18 בשתן, המשתחרר עם הפעלת מסלול הדלקת של NLRP3 יכול להיות סמן ביולוגי מנבא לבחירת חולים לרישום לניסוי של תרופה כזו. בנוסף, אנשים עם נפרופתיה סוכרתית המונעת על ידי רמות גבוהות של TNFR1 ו-TNFR2 עשויים להצביע על כך שניתן להשתמש בחומרים אנטי דלקתיים כדי לטפל במצבים אלה.
כדי להשיג מטרות אלו, נדרשת עבודה נוספת להמשך פנוטיפ של תסמונות מחלת כליות אלו עם סמנים ביולוגיים של פגיעה בצינורית ונתונים ביולוגיים אחרים. על מנת ללכוד במלואו את הביטויים המגוונים וליישם אותם באופן אמין בתכנון ניסויים קליניים, יהיה צורך באסטרטגיות חדשות המסתמכות על פאנל של מספר סמנים ביולוגיים חדשים, אולי כציון סמן ביולוגי מורכב. מחקר מתמשך פועל לקראת התמודדות עם מורכבות זו על ידי שימוש בשיטות כגון פרופיל מטבולומי (145) ועל ידי חקירת microRNAs במחזור, אשר הוכחו כמשנים באופן ספציפי במחלות כליה שונות (146). בנוסף, נערכים מאמצים רחבי היקף כדי להבהיר ולעקוב אחר המסלולים הללו של מחלת כליות. המכון הלאומי המתמשך לסוכרת ומחלות עיכול וכליות (NIDDK) במימון פרויקט רפואת כליות מדויקת (147) נועד להשיג ביופסיות כליות של AKI ו-CKD ולבנות אטלס רקמת כליות כדי להגדיר תת-קבוצות של מחלות עם גנטיקה, תעתיקים ופלזמה מקבילה וסמנים ביולוגיים של שתן. הזמינות של אטלנטים מבוססי רקמות אלו תאפשר השוואות של סמנים ביולוגיים לתקן הזהב האמיתי של ביופסיות כליות וגילוי של סמנים ביולוגיים חדשים. מחקרים עתידיים אלו עשויים לחשוף את התועלת החזקה יותר של סמנים ביולוגיים, שייתכן שנראו לא אופטימליים עקב השוואה עם הסטנדרט הלא מושלם של קריאטינין בסרום. בדומה לתחום האונקולוגיה, פנוטייפ מולקולרי ממשאב זה עשוי להוביל לטיפולים מותאמים אישית לחולי מחלת כליות המבוססים על חתימות מחלה מובחנות. יחד עם התפתחויות אלו, יהיה צורך בגישות סטטיסטיות חדשות כדי להעריך את הדיוק של סמנים ביולוגיים בחיזוי סיכונים, במיוחד כאשר סמנים אלו מושווים לתקן הזהב הלא מושלם של קריאטינין בסרום. בנוסף, עם המספר הגדול של סמנים ביולוגיים שזמינים כעת, ייתכן שיהיה צורך לשלב סמנים ביולוגיים לציונים מורכבים כדי לשפר את יכולות הניבוי ולשפר את היתכנות היישום בפרקטיקה הקלינית (148-150).
טיפול במחלת כליות: Cistanche
מסקנות
לסיכום, מספר סמנים ביולוגיים מבטיחים לבריאות הכליה המעורבים במנגנון הפתופיזיולוגי של נזק לכליות הוכיחו את הפוטנציאל לשפר את הטיפול הקליני במחלות כליה. סמנים ביולוגיים אלו הוכיחו את היכולת לזהות נזק מוקדם, לאתר פציעה ולחזות את התקדמות המחלה, חומרתה ותמותה ארוכת טווח הקשורה אליה. מתנהלת עבודה עתידית לאפיון מסלולים ביולוגיים המקדמים תיקון כליות והישרדות ארוכת טווח, אשר עשויים להוות מידע לפיתוח תרופות חדשניות בתחום הנפרולוגיה.
אנא לחץ כאן כדי להיפרדⅢ