חלק Ⅰ קשר בין אינדוקסיל סולפט והתחלת דיאליזה ותוצאות לב בחולי מחלת כליות כרונית

תַקצִיר

אינדוקסיל סולפט, רעלן אורמי הקשור לחלבון, דווח כמאיץ טרשת עורקים ופיברוזיס. מחקר זה נועד לקבוע האם אינדוקסיל סולפט בסרום קשור להפרעות לבביות, אירועים קרדיווסקולריים והתקדמות כלייתית לדיאליזה בחולים עם מחלת כליות כרונית (CKD).

המחקר הפרוספקטיבי כלל 89 חולים עם CKD בשלב 3 עד 5 חולים. נמדדו נתוני ביוכימיה בסרום ואינדוקסיל סולפט. כל החולים עברו בדיקה אקו-קרדיוגרפית. מתח אורך גלובלי (GLS) חושב באמצעות מעקב אחר כתמים דו מימדי. התוצאות הקליניות, כולל אירועים קרדיווסקולריים והתחלת דיאליזה, תועדו במהלך 2-שנתיים מעקב.

Patients were divided into 2 groups based on the median value of serum indoxyl sulfate (low and high indoxyl sulfate groups). Kaplan–Meier analysis revealed that patients with higher indoxyl sulfate (≥6.124 mg/L) were significantly associated with renal progression to dialysis (p < 0.001). There was no significant difference in cardiovascular events between the 2 groups (p = 0.082). In addition, serum indoxyl sulfate level was independently associated with GLS (r = 0.62; p = 0.01). The risk of cardiovascular events was significantly higher in patients with impaired GLS (>−16 אחוזים) (p=0.015).

רמת אינדוקסיל סולפט בסרום הייתה מנבא משמעותי להתקדמות CKD לדיאליזה והייתה בקורלציה עם GLS, פרמטר אקו-לב עוקב אחר כתמים המייצג חוסר תפקוד סיסטולי מוקדם של LV. יתר על כן, GLS היה קשור לאירועים קרדיווסקולריים בחולי CKD. מדידת אינדוקסיל סולפט בסרום עשויה לסייע בזיהוי חולי דיאליזה וסיכון קרדיווסקולרי גבוה מעבר לגורמי סיכון מסורתיים.

מילות מפתח

אינדוקסיל סולפט, מחלת כליות כרונית, פרמטרים אקו-קרדיוגרפיים, תוצאות כליות, אירועים קרדיווסקולריים.

לחץ כאן כדי לקבליתרונות Cistanche

מבוא

מחלת כליות כרונית (CKD) היא אחת מבעיות הבריאות העולמיות החשובות ביותר ומגבירה באופן משמעותי מחלות לב וכלי דם (CVD). בחולי CKD, השכיחות של אי ספיקת לב ואוטם שריר הלב החריף הייתה גבוהה פי ארבעה מאשר באוכלוסייה הרגילה. יתרה מכך, אירועים קרדיווסקולריים וסיכוני תמותה גדלים באופן משמעותי יחד עם מידת הירידה בתפקוד הכליות. לא ניתן היה להסביר את התפתחות הקרדיומיופתיה והוסקולופתיה בחולי CKD רק על ידי גורמי סיכון מסורתיים, כגון יתר לחץ דם, דיסליפידמיה, סוכרת ועישון. כמו כן, מוצעים גורמי סיכון נוספים, לרבות עקה חמצונית, דלקת, תפקוד לקוי של האנדותל וגורמי סיכון ספציפיים לאורמית כגון הצטברות רעלן אורמי, אנמיה והפרעת עצם מינרלית (CKD-MBD).

אינדוקסיל סולפט הוא רעלן אורמי חשוב הקשור בחלבון, המופק מאינדול, תוצר לוואי של מטבוליזם טריפטופן של מיקרוביום המעי. אינדוקסיל סולפט לא יכול להיות מסולק ביעילות בחולים עם אי ספיקת כליות, וכתוצאה מכך הצטברות בגוף והשלכות מזיקות על איברים מרובים. מחקרים חוץ גופיים ובעלי חיים חשפו בעבר קשר בין אינדוקסיל סולפט לנזק לתאי צינורי כליה, פיברוזיס טובולי-בין-מערכתי, פיברוזיס לבבי, הסתיידות כלי דם וטרשת עורקים. מספר גדל והולך של מחקרים קליניים מצביע על כך שאינדוקסיל סולפט עשוי גם לתרום ל-CVD ולתמותה בחולי CKD. עם זאת, הקשר בין רמות אינדוקסיל סולפט בסרום והתקדמות כלייתית, במיוחד התחלת דיאליזה, כמו גם הפרעות לבביות מבניות בחולי CKD עדיין דורש ראיות נוספות.

במחקר קוהורט מעקב פרוספקטיבי זה של 2-שנה, מטרתנו הייתה לקבוע אם רמת האינדוקסיל סולפט קשורה להתקדמות כלייתית ולהפרעות לבביות המיוצגות על ידי פרמטרים אקו-קרדיוגרפיים. בנוסף, מחקר זה גם חקר האם אינדוקסיל סולפט והפרעות לב הקשורות לאקוקרדיוגרפיה הן מנבאים פוטנציאליים של אירועים קרדיווסקולריים (CV) בחולי CKD שלפני דיאליזה בשלב 3-5.

סיstanche יבשוכדורי Cistanche

שיטות

1. אוכלוסיית המחקר

רשמנו מטופלי CKD קדם-דיאליזה בשלב 3-5, אשר למדו במרפאת חוץ במחלקה הנפרולוגית של בית החולים המלך צ'וללונגקורן, בנגקוק, תאילנד, מינואר 2017 עד דצמבר 2020. קריטריוני ההכללה היו מטופלים בני יותר מ-18 שנים עם הערכה משוערת קצב סינון גלומרולרי (eGFR) < 60 מ"ל/דקה/1.73 מ'²מוגדר על ידי משוואת שיתוף פעולה אפידמיולוגי של מחלת כליות כרונית (CKD-EPI) למשך 3 חודשים לפחות. קריטריוני ההרחקה היו חולים עם CVD (מחלת עורקים כליליים חריפה, אי ספיקת לב, מחלת כלי דם במוח) ב-3 החודשים האחרונים.

2. איסוף נתונים

התקבלו נתונים דמוגרפיים, כולל גיל, מין, גורמים ל-CKD והיסטוריה רפואית. כל החולים עברו מדידת מעבדה בסיסית, אקו לב, אינדקס קרסול-ברכיאלי (ABI) ומדידת אינדקס כלי דם קרדיו-קרסול (CAVI). אינדוקסיל סולפט בסרום נמדד באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית בעלת ביצועים גבוהים (HPLC) במחלקה לפרמקולוגיה, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת Chulalongkorn.

כל הפרמטרים האקו-קרדיוגרפיים בוצעו ונמדדו על ידי קרדיולוג מנוסה אחד שהיה עיוור לנתוני המטופלים. תמונות במצב M מונחות דו-ממדיות (2D) ודו-ממדיות תועדו מהתצוגות הסטנדרטיות (4-תא, 2-תא וציר ארוך קודקוד) באמצעות הדמיה הרמונית בקנה מידה אפור ונשמרו ב-raw פורמט נתונים (Epiq CVx, Philips Medical System, Bothell, וושינגטון). התמונות התקבלו בקצב פריימים של 50 עד 70 לשנייה ולולאות דיגיטליות נשמרו על גבי דיסק אופטי לניתוח לא מקוון (Qlab גרסה 10.2, Philips Healthcare). המדידות האקו-קרדיוגרפיות כללו קוטר פרוזדור שמאל (LA), אינדקס נפח LA (LAVI), מהירות גל מילוי טרנסמיטרלי מוקדם (E), מהירות גל מילוי טרנסמיטרלי מאוחר (A), מהירות טבעתית מיטראלית דיאסטולית מוקדמת (e'), E/A ו יחסי E/e', קוטר קצה-דיאסטולי של חדר שמאל (LVDd), וקוטר קצה-סיסטולי של חדר שמאל (LVDs). הגדלת פרוזדור שמאלי הוגדרה כ-LAVI > 34 מ'². מסת חדר שמאל (LV) חושבה עם הנוסחה: LV mass=0.8 × {1.04[([ממד פנימי LV פלוס עובי דופן מחיצה פלוס עובי דופן אחורי]3 − מימד פנימי LV³)] בתוספת 0.6 גרם. מדד מסת החדר השמאלי (LVMI) חושב על ידי חלוקת מסת החדר השמאלי לפי שטח הפנים של הגוף. היפרטרופיה של חדר שמאל (LVH) הוגדרה כ-LVMI > 95 g/m²בנשים ו-> 115 גרם/מ"ר²אצל גברים. נעשה שימוש בנפחים קצה דיאסטוליים וסופיים סיסטוליים לחישוב שבר פליטת חדר שמאל (LVEF) באמצעות שיטת סימפסון דו-כנפית מהתצוגות הקודקודיות 4- ו-2-החדר. LVEF משומר הוגדר כגדול או שווה ל-50 אחוז.

LV systolic dysfunction was diagnosed by using global longitudinal strain (GLS) which is a parameter that expresses LV longitudinal shortening as a percentage (change in length as a proportion to baseline length). GLS measurements were performed offline utilizing commercially available dedicated automated software. The endocardial borders were traced in the end-systolic frame of the 2D images from the 3 apical views, assessed tracking quality and integration. Frame-by-frame tissue speckle tracking of the LV endocardium was performed and endocardial borders were readjusted manually until satisfactory tracking was achieved. GLS was calculated as the mean strain of segments which the American Heart Association recommended. GLS varies typically with age, sex, and LV loading condition. Therefore, defining abnormal GLS is not straightforward. Previous studies have demonstrated that healthy individuals have GLS ranging from −16 to −20%. In our study, impaired GLS was defined as >-16 אחוז (ערך פחות שלילי משקף GLS לקוי יותר).

ABI and CAVI were used to determine vascular stiffness at baseline by using a portable ultrasonography-based machine (VaSera VS-200; Fukuda-Denshi Company, Tokyo, Japan). ABI is determined by the highest systolic pressure on the foot of that side/ average of the highest pressure from both arms, while the CAVI score was calculated by the machine. The ABI scores < 0.9 and 0.91–0.99 are peripheral arterial disease and borderline, respectively, while ABI at 1–1.4 and >1.4 הם עורקים תקינים ולא ניתנים לדחיסה, בהתאמה. ציון CAVI < 8 ו-8-9 הם תקינים ובסיכון לטרשת עורקים, בהתאמה, בעוד CAVI > 9 היא טרשת עורקים אפשרית.

תוספי Cistanche

3. מעקב מחקר

המשתתפים היו במעקב כל 3 חודשים במשך 24 חודשים. הערכה קלינית מלאה ומדידות תפקוד כליות נרשמו. החולים קיבלו טיפול ב-CKD מצוות רב-תחומי המורכב מנפרולוגים, אחיות נפרולוגיות ודיאטניות כליות. טיפולים תרופתיים ולא תרופתיים נלווים כגון מעכבי מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS), אנמיה וניהול CKD-MBD ובקרת לחץ דם נרשמו בהתאם ליעד הטיפולי של ההנחיות הסטנדרטיות. ייעוץ תזונתי אורגן על ידי דיאטנים ונפרולוגים לאורך כל תקופת המחקר.

4. הגדרת התוצאות

התוצאה העיקרית הייתה התקדמות CKD, שהוגדרה כהתחלת טיפול חלופי כליות (התחלת דיאליזה תחזוקה או השתלת כליה). התחלת הדיאליזה נעשתה בהתבסס על נתוני מעבדה, מצב תזונתי ותסמינים אורמיים על ידי הנפרולוג בייעוץ החוץ או האשפוזי. התוצאה המשנית הייתה אירועים קרדיווסקולריים (CV) שהוגדרו כאוטם שריר הלב קטלני או לא קטלני (MI), אנגינה פקטוריס, אי ספיקת לב, מוות פתאומי, הפרעה מוחית או מחלת עורקים היקפית.

5. ניתוח סטטיסטי

הנתונים הוצגו כממוצע ± (סטיית תקן; SD) עבור חלוקה נורמלית או חציון (טווח בין-רבעוני; IQR) עבור משתנים רציפים שאינם מבוזרים באופן נורמאלי. נתונים קטגוריים תוארו כמספרים ואחוזים. מובהקות סטטיסטית בין הקבוצות בקו הבסיס הוערכה על ידי מבחן ANOVA או Kruskal-Wallis בכיוון אחד. למטרות אנליטיות, חולקו המטופלים לפי רמת האינדוקסיל סולפט החציונית בסרום ל-2 קבוצות (קבוצות אינדוקסיל סולפט נמוכות וגבוהות). השוואה בין קבוצות האינדוקסיל סולפט הנמוכות והגבוהות הוערכה על ידי בדיקות t-צ'י ריבועיות, לא מזווגות, ומבחן U-Mann-Witney לפי העניין.

הקשר בין רמות אינדוקסיל סולפט ומשתנים בעלי עניין ופרמטרים אקו-קרדיוגרפיים הוערכו באמצעות ניתוחי רגרסיה ליניארית חד משתנים ורב משתנים עבור משתנים רציפים. המודל הרב-משתני כלל את כל חפצי הערך שהיו בעלי מתאם משמעותי עם אינדוקסיל סולפט בניתוח החד-משתני.

אומדני הישרדות מצטברים ללא אירועים קרדיווסקולריים חושבו על ידי שימוש בשיטת קפלן-מאייר. מבחן Log-rank שימש להשוואת עקומות הישרדות. ניתוח רגרסיית סיכונים פרופורציונליים של Cox בוצע כדי לחשב את יחס הסיכון (HR) ו-95 אחוז רווח בר סמך (95 אחוז CI) עבור אירועים קרדיווסקולריים. בוצעו ניתוחי רגרסיית סיכונים פרופורציונליים של Cox על מנת להתאים גורמים שונים. ערך p דו-זנבתי < 0.05 נחשב משמעותי. המשתתפים עם נתונים חסרים לא נכללו בניתוחים. הנתונים נותחו באמצעות גרסה 15.0 של Stata Statistical Software (StataCorp LLC, College Station, TX).

הרבה סיסטאנצ'ה

הפניות

1. קרני EF. ההשפעה של מחלת כליות כרונית על הבריאות העולמית. נט ר' נפרול. 2020;16(5):251. doi:10.1038/s41581-020-0268-7

2. מערכת USRD. דוח נתונים שנתי USRDS לשנת 2020: אפידמיולוגיה של מחלת כליות בארצות הברית. Bethesda, MD: מכונים לאומיים לבריאות, המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות; 2020.

3. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. מחלת לב וכלי דם במחלת כליות כרונית: תובנות פתופיזיולוגיות ואפשרויות טיפוליות. מחזור. 2021;143(11):1157–1172.

4. Valdivielso JM, Rodriguez-Puyol D, Pascual J, et al. טרשת עורקים במחלת כליות כרונית: יותר, פחות או רק שונה? Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39(10):1938–1966. doi:10.1161/ATVBAHA.119.312705

5. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. מחלת כליות כרונית והסיכונים למוות, אירועים קרדיווסקולריים ואשפוז. N Engl J Med. 2004;351(13):1296–1305.

6. Leong SC, Sirich TL. אינדוקסיל סולפט - סקירה של רעילות ואסטרטגיות טיפוליות. רעלים. 2016;8(12):358.

7. Fujii H, Nakai K, Fukagawa M. תפקיד של עקה חמצונית ואינדוקסיל סולפט בהתקדמות של מחלות לב וכלי דם במחלת כליות כרונית. Ther Apher Dial. 2011;15(2):125–128. doi:10.1111/j.1744-9987.2010.00883.x

8. Liu S, Wang BH, Kompa AR, Lekawanvijit S, Krum H. Antagonists of anion transporters 1 and 3 משפרים שיפוץ לב שלילי שנגרם על ידי רעלן אורמי אינדוקסיל סולפט. Int J Cardiol. 2012;158(3):457–458.

9. Enomoto A, Takeda M, Tojo A, et al. תפקידם של מעבירי אניונים אורגניים בהובלה צינורית של אינדוקסיל סולפט והשראת רעילות הנפרוט שלו. J Am Soc Nephrol. 2002;13(7):1711–1720.

10. Yamamoto S, Fuller DS, Komaba H, et al. סך אינדוקסיל סולפט בסרום ותוצאות קליניות בחולי המודיאליזה: תוצאות ממחקר תוצאות הדיאליזה של יפן ודפוסי תרגול. Clin Kidney J. 2021;14(4):1236–1243.

11. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S, et al. אינדוקסיל סולפט בסרום קשור למחלות כלי דם ולתמותה בחולי מחלת כליות כרונית. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(10):1551.

12. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. משוואה חדשה להערכת קצב הסינון הגלומרולרי. אן מתמחה מד. 2009;150(9):604–612.

13. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, et al. המלצות לכימות תאי הלב על ידי אקו לב במבוגרים: עדכון מהאגודה האמריקאית לאקו לב והאיגוד האירופאי להדמיה קרדיווסקולרית. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1–39.e14.

14. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, et al. המלצות להערכת תפקוד דיאסטולי של חדר שמאל על ידי אקו לב: עדכון מהאגודה האמריקאית לאקו לב והאיגוד האירופאי להדמיה קרדיווסקולרית. J Am Soc Echocardiogr. 2016;29 (4):277–314.

15. לייטמן M, Lysyansky P, Sidenko S, et al. זן דו מימדי - תוכנה חדשה להערכת אקו-קרדיוגרפית כמותית בזמן אמת של תפקוד שריר הלב. J Am Soc Echocardiogr. 2004;17(10):1021–1029.

16. Bansal M, Cho GY, Chan J, Leano R, Haluska BA, Marwick TH. היתכנות ודיוק של טכניקות שונות של מתח דו מימדי מבוסס כתמים ואימות עם הדמיית תהודה מגנטית פאזה הרמונית. J Am Soc Echocardiogr. 2008;21(12):1318–1325.

17. Marwick TH, Leano RL, Brown J, et al. מדידת מתח שריר הלב עם 2-אקו-קרדיוגרפיה של מעקב כתמים מממדים: הגדרת הטווח התקין. JACC Cardiovasc Imaging. 2009;2(1):80–84.

18. Aboyans V, Criqui MH, Abraham P, et al. מדידה ופרשנות של מדד הקרסול-ברכיאלי: הצהרה מדעית של איגוד הלב האמריקאי. מחזור. 2012;126(24):2890–2909.

19. Takahashi K, Yamamoto T, Tsuda S, Maruyama M, Shirai K. הרקע של חישוב CAVI: שיעור מהפער בין מערה ל-cavi0. Vasc Health Risk Management. 2020;16:193–201.

Kullaya Takkavatakarn 1, Jeerath Phannajit 1, Suwasin Udomkarnjananun 1, Suri Tangchitthavorngul 1, Pajaree Chariyavilaskul 2,3, Patita Sitticharoenchai 4, Kearkiat Praditpornsilpa 1, Somchai Eiam-Ong 1, Susanph Weeong 1,

חטיבה 1 לנפרולוגיה, המחלקה לרפואה, הפקולטה לרפואה, בית החולים לזכר המלך צ'וללונגקורן, אוניברסיטת צ'וללונגקורן, בנגקוק, תאילנד;

2 יחידת מחקר פרמקוקינטיקה ופרמקוגנומית קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת Chulalongkorn, בנגקוק, תאילנד;

3 המחלקה לפרמקולוגיה, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת Chulalongkorn, בנגקוק, תאילנד;

4 המחלקה לקרדיולוגיה, המחלקה לרפואה, הפקולטה לרפואה, בית החולים לזכר המלך Chulalongkorn, אוניברסיטת Chulalongkorn, בנגקוק, תאילנד;

5 יחידת מחקר למחלות עצם מטבוליות בחולי CKD, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת Chulalongkorn, בנגקוק, תאילנד