חלק 3: קלפסטטין מונע פגיעה בפודוציטים בתיווך אנגיוטנסין באמצעות שמירה על אוטופגיה

איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

בבקשה, לחץ כאן לחלק 2

cistancheיכול לטפלאי ספיקת כליות חריפה

איור 8| ביטוי יתר של קלפסטטין מונע ירידת ויסות אוטופגיה הנגרמת על ידי אנגיוטנסין Il (Angel) בתוספת דיאטה עתירת מלח (HSD) בפודוציטים. (א,ב) תמונות אימונופלואורסצנטיות מייצגות של הביטוי של P62 (ירוק) ו-Podocalyxin (PODXL; אדום) בגלומרולי מחלבון פלואורסצנטי ירוק (GFP)-LC3 ו-CST'9 (Calpastatin transgenic) עכברי GFP-LC3 לאחר 6 שבועות של אנג'ל פלוס HSD. חלקי משנה של איור עם ראשי מצביעים על הגדלה גבוהה יותר. גרעינים הוכתמו ב-Hoechst (כחול). פסים=50 um. (ג,ד) כימות של שטח P62 פלוס לכל מקטע גלומרולרי.n=9 עכברים מסוג פרא (WT) ו-n=7 עכברי CST'9 ב-(c), ו-n=16 עכברי GFP-LC3 ועכברי n=16 CST'9 GFP-LC3 ב-(ד). הערכים מוצגים כחלקות בודדות וממוצע ± SEM. מבחן מאן-וויטני:**P=0.0033 in (c),**P=0.0011 in (d),(e,f) נציג

תמונות immunofluorescence של הביטוי של GFP (ירוק) ו-P62 (אדום) בגלומרולי מעכברי GFP-LC3 ו-CST'9GFP-LC3 לאחר 6 שבועות של Angel plus HSD. חלקי משנה של איור עם ראשי מצביעים על הגדלה גבוהה יותר. ראשי החצים מציינים GFP בתוספת P62 בתוספת אוטופגוזומים. (ז) כימות של מספר LC3 פלוס P62 פלוס נקודות לכל podocyte.n =11 עכברי GFP-LC3 ו-n =16 עכברי CST19 GFP-LC3, הערכים מוצגים כחלקים בודדים וממוצע ± SEM. מבחן t לא מזווג עם SD שווה: P=0.1014. כדי לייעל את הצפייה בתמונה זו, אנא עיין בגרסה המקוונת של מאמר זה בכתובת www. ארגון כליות-בינלאומי.

אישר את השפעת הזווית על פגיעה בפודוציטים ומיקוד גנים ספציפיים ל-AT1 הוכיחו כי הפעלה של קולטני AT1 בגלומרולוס בדלקת זאבת ניסיוני מספיקה כדי להאיץ פגיעה בכליות בהיעדר יתר לחץ דם. חוסר ויסות אוטופגיה בתיווך Calpain במודל שלנו יכול להיות קשור לאיתות ישיר של AnglI-AT1 על פודוציטים או להיות תוצאה של יתר לחץ דם. אנו עשויים לספק תשובה מוקדמת לשאלה זו. ואכן, במודל DOCA-salt, מצאנו גם הצטברות P62 בפודוציטים מעכברים בעלי יתר לחץ דם (איור משלים S3). זה מצביע על כך שחסימת אוטופגיה מתרחשת בפודוציטים במודל זה, שאמור להיות בלתי תלוי בזווית. מחקרים נוספים העריכו פגיעה בפודוציטים הנוגעים לפעילות קלפין ולשטף אוטופגי בעכברים הסובלים מחוסר AT1 בפודוציטים באופן סלקטיבי יידרשו להגדיר אם ויסות כזה של אוטופגיה של פודוציטים תלוי בהשפעות ישירות או עקיפות של Angi.

Calpain-1 ו-calpain-2 הם פרוטאזות פרו-דלקתיות בכל מקום, שפעילותם נשלטת על ידי קלפסטטין, המעכב הספציפי שלהם. ואכן, קלפסטטין מעכב באופן סלקטיבי כאבי cal-pains ולא פרוטאזות אחרות עד כה. הפעלת קלפיין נקשרה לאחרונה לפגיעה בכליות במספר הקשרים פתולוגיים." נמצא כי תעלת הקולטן החולפת של תעלות הסידן C6 מפעילה קלפיין-1 בפודוציטים באמצעות הפעלת Ca²f/calcineurin. כליות של חולים עם גלומרולוסקלרוזיס מוקדית וסגמנטלית היה ביטוי מוגבר של פוטנציאל קולטן חולף של ערוץ C6, עלייה בפעילות קלפין וקלציניורין, וביטוי מופחת של מטרת קלפין טלין-1, שהוא קריטי ליציבות ציטושלד הפודוציטים.' ערוץ C6 פוטנציאלי לקולטן חולף נקשר ישירות גם לקלפיין-1 ולקלפיין-2. אינטראקציה זו חיונית לוויסות של מחשוף טלין-1 ובקרה על תנועתיות הפודוציטים.2

עכברים מהונדסים המבטאים יתר על המידה קלפסטטין מוגנים מפני שיפוץ כלי דם ודלקת תלוית AngII; נגד דלקת במודלים של גלומרולונפריטיס, אלח דם או דחיית שתל; ונגד דלקת הקשורה לגיל./"פגיעה בפודוציטים בעכברים אלה לא נחקרה. Peltier וחב' הראו כי ביטוי יתר של קלפסטטין מנע דלקת perivascular תלויה ב-Angl בכליות. לפיכך, הגנה על הכליות בעכברי CST יכולה להיות מתווך, לפחות חלקית, על ידי מנגנון אנטי דלקתי. אנו מעריכים חדירת מקרופאגים ולימפוציטים במודל שלנו ולא מצאנו הבדל משמעותי בדלקת בכליות בין CST ועכברי בקרה בעת ניתוח חדירת לויקוציטים בכליות גלובליות (איור משלים S6).

Cistancheפחיתלהקל על מחלת כליות

Calpain היה מעורב לאחרונה בוויסות אוטופגיה (שנסקרה לאחרונה ב-Weber et al.) עם תכונות מעניינות של הגנה אנדו-אטרואית של עיכוב קלפין בהקשר סוכרתי באמצעות שחזור האוטופגיה. הנה אנחנו

איור 9] מתח רשתית אנדופלזמית גלומרולרית (ER) ולחץ חמצוני. (א) ניתוח תגובת שרשרת פולימראז כמותית של ביטוי ה-mRNA של גנים של סטרס ER, מתח חמצוני ואפופטוזיס על ידי שימוש במערך תגובת שרשרת פולימראז כמותית של Qiagen בגלומרולי מהסוג הפראי (WT), Nphs2.cre Atg5, ו עכברי CST'9 לאחר 6 שבועות של אנגיוטנסין איל (אנג'ל) בתוספת דיאטה עתירת מלח (HSD). הנתונים מוצגים כמפת חום של השינוי בקפל Log2 בביטוי הגנים. n=5 עכברים לכל גנוטיפ. (ב) ייצוג הגנים מווסת באופן משמעותי ב-Nphs2.cre Atg5 לעומת עכברי WT. (ג) ייצוג הגנים מווסתים או מורדים באופן משמעותי בעכברי CSTl9 לעומת WT. (ב,ג) מבחן t לא מזווג עם SD שווה: P<>

cistancheפחיתלטפל באי ספיקת כליות חריפה

דיווח כי עיכוב קלפין באמצעות ביטוי יתר של קלפסטטין (i) מנע פגיעה בפודוציטים במהלך יתר לחץ דם ו-(ii) שיחזר אוטופגיה בפודוציטים, ובכך הדגיש תפקיד מזיק חדש של הפעלת קלפיין במהלך יתר לחץ דם באמצעות עיכוב של אוטופגיה.

כמעט כל ה-ATGproteins הוכחו כמבוקעים על ידי calpains במבחנה. כאן הנחנו כי תחזוקת אוטופגיה בעכברי CST'8 עם יתר לחץ דם הייתה מתווך על ידי עיכוב קלפין. כדי לתמוך בהשערה שלנו, הראינו כי לפודוציטים מ-CSTTg יש ירידה בפעילות קלפין כאשר מאותגרים עם AnglI

במבחנה (איור 3ג). מצאנו רמה מוגברת של חלבון ATG5 בפודוציטים מ-CST'号 mic, מה שמצביע על כך שביטוי יתר של קלפסטטין מנע ביקוע ATG5 בתיווך קלפאין בהקשר זה (איור 5א). לעומת זאת, הוכח שעיכוב קלפין בתיווך קלפסטטין יכול להיות בלתי תלוי בעיכוב פעילות הפרוטאזות שלהם; לפיכך, לא יכולנו לשלול ויסות של אוטופגיה על ידי קלפסטטין ללא תלות בפעילות האנזימטית של קלפיין.

לסיכום, ממצאים אלה חשפו תפקיד לא מוכר בעבר של קלפסטטין בוויסות האוטופגיה של פודוציטים וסיפקו מוביל לחקירה של אסטרטגיות טיפוליות חדשות לשיפור הישרדות פודוציטים במהלך נפרופתיה יתר לחץ דם.

חשיפה

כל המחברים הצהירו שאין להם אינטרסים מתחרים.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale (Inserm) ו-Université de Paris.IB הייתה

נתמך על ידי מלגת בוגרים מ-Ministere de IEducation Nationale, de la Recherche et de la Technologie. OL מומן באמצעות פרס הקרן האירופית לחקר סוכרת (EFSD) שנתמך על ידי תוכנית EFSD/Novo Nordisk לחקר סוכרת באירופה ומענק מ-Société Francophone du Diabetes (SFD).BR ו-CH מומנו על ידי Starting Grant 107037 ממועצת המחקר האירופית והאיחוד האירופי (P-LT). YS נתמכה על ידי מלגת בוגרים מהקרן דה פראנס.

אנו מודים לאליזבת הוק, ניקולס פרז, קורינה סולדאק וצוות ERI U970 (Université de Paris, PARCC, Inserm, פריז, צרפת) על הסיוע בטיפול וטיפול בבעלי חיים, לניקולה סורהאינדו על מדידות ביוכימיות (ICB-IFR2, Laboratoire de Biochimie , Hopital Bichat, פריז, צרפת), ואלן שמיט וז'אן-מארק מסה למיקרוסקופיה אלקטרונית העברה (מכון קוצ'ין, פריז, צרפת). אנו מודים למורגן לה גאל (מתקן פרוטאומי קוצ'ין 3P5, פריז, צרפת) על העזרה בניתוח סיליקו. אנו מכירים בתמיכה מנהלית מ-Véronique Oberweis, Bruno Pillard ו-Cyrille Mahieux (Université de Paris, PARCC, Inserm, פריז, צרפת).

חומר משלים

קובץ משלים (PDF)

איור S1. תרבות פודוציטים ראשונית מבטאת סמני פודוציטים. ניתוח כתם מערבי של הביטוי של סמני הפודוציטים NPHS1 ו-NPHS2 בתרבית פודוקיטים ראשונית מעכברי WT ו-CST. טובולין (TUBA) משמש כבקרת טעינה. נציג של n =4 עכברים לכל גנוטיפ.

איור S2. הרמה הבסיסית הגבוהה של אוטופגיה של פודוציטים. (א, ב)

תמונות אימונופלואורסצנטיות מייצגות של הביטוי של GFP (ירוק) ו-NPHS1 (אדום) בגלומרולי מעכברי GFP-LG שטופלו או לא ב-CQ (80mg/kg) 4 שעות לפני ההרג. ראשי חצים מראים GFP בתוספת autophagosomes. (C, D) תמונות אימונופלואורסצנטי מייצגות של הביטוי של GFP (ירוק) ו-P62 (אדום) בגלומרולי מעכברי GFP-LC3 שטופלו או לא ב-CQ (80mg/kg) 4 שעות לפני ההרג. ראשי החצים מציגים GFP בתוספת P62 בתוספת אוטופגוזומים.(AD)() מייצגים הגדלה גבוהה יותר. גרעינים נצבעו ב-Hoechst （כחול）.Bar=50 מיקרומטר. N=4 עכברים לכל מצב (EH) תמונות אימונופלואורסצנטיות מייצגות של הביטוי של GFP (ירוק) ו-P62 (אדום) בפודוציטים ראשוניים מעכברי GFP-LC3 שטופלו (F, H) או לא (E, G) עם Bafilomycin A1 (100 ננומטר) למשך 4 שעות.N=5 עכברים לכל מצב.

איור S3.P62 מצטבר בפודוציטים במודל DOCA-מלח של יתר לחץ דם. (AC) תמונות אימונופלואורסצנטיות מייצגות של הביטוי של P62 (ירוק) ו-PODXL (אדום) בגלומרולי מעכברי WT לאחר 2 עד 6 שבועות של מודל DOCA-מלח. (') מייצגים הגדלה גבוהה יותר. גרעינים נצבעו ב-Hoechst （כחול）.Bar= 50 מיקרומטר. (ד) כימות של שטח P62 לכל אזור פודוציטים ( אחוז ).N=5-6 עכברים לכל מצב. ניתוח השונות חד כיווני: זמן P= 0.0059, מבחן ההשוואה המרובה של Sidak: D42 לעומת D14* P=0.0055, D28 מול D14P=0.8590.

איור S4. אוטופגיה של פודוציטים היא הכרחית לפיתוח פודוציטים. (A) לחץ דם סיסטולי, (B) יחס אלבומין-קריאטינין בשתן ו-(C) רמות חנקן אוריאה בדם ב-Atgsloxlbx ו-Nphs2.cre Atg5oxloxmice. N =5-6 עכברים לכל גנוטיפ. הערכים מוצגים כחלקים ואמצעים בודדים ± SEM. מבחן מאן-וויטני:P=0.7273(A),P=0.4286(B), ו-P=0.6623(C). (DE) תמונות מייצגות של קטעים מוכתמים בטריכרום של מאסון של גלומרולי מעכברי Atg5oxloxand Nphs2.cre Atgsloxlbx. (FG) תמונות אימונופלואורסצנטיות מייצגות של הביטוי של PODXL (ירוק) ו-WT1 (אדום) בעכברי Atg5bxlox ו-Nphs2.cre Atgsboxlo. גרעינים נצבעו בהוכסט (כחול). (DG)Bar=50 um.N=6 עכברים לכל גנוטיפ. (HI) צילומי מיקרוסקופ מייצגים של קטעי מיקרוסקופיה אלקטרונים של גלומרולי מעכברי Atgslox/ox ו-Nphs2.cre Atgsox/o. בר=1 אממ. N=3 עכברים לכל גנוטיפ. איור S5. ביטוי יתר של קלפסטטין אינו משפיע על תפקוד הכליות בתחילת הדרך. (A) חנקן אוריאה בדם ו-(B) רמות אלבומין בפלזמה בעכברי GFP-LC3 ו-CST'9 GFP-LC3 בני שבוע.N=5 GFP-LC3 ו-N=6CST9 GFP -LC3. ערכים מוצגים כחלקים ואמצעים בודדים ± SEM. מבחן מאן-וויטני: P=0.6623 (A) ו-P=0.9307(B). (C,D) תמונות מייצגות של קטעים מוכתמים בטריכרום של מאסון של גלומרולי מעכברי GFP-LC3 ו-CST19 GFP-LC3. (EH) תמונות אימונופלואורסצנטיות מייצגות של הביטוי של PODXL (E, F) ו-NPHS1 (G, H) ב עכברי GFP-LC3 ו-CSr9 GFP-LC3. (CH) בר =50 אממ. (UJ) כימות משויך של אזור PODXL ו-NPHS1 לכל חתך גלומרולרי. N=5 GFP-LG3 ו-N=6 CST19 GFP-LC3. הערכים מוצגים כחלקים ואמצעים בודדים ± SEM. מבחן מאן-וויטני: P=0.1898(A) ו-P= 0.8413 (B).

איור S6. ביטוי יתר של Calpastatin אינו משפיע על דלקת כליות גלובלית. אימונוהיסטוכימיה מייצגת של הביטוי של F4/80(A,B) ו-CD3 (DE) בעכברי GFP-LG3 ו-CS79 GFP-LC3 לאחר 6 שבועות של אנגיוטנסין I בתוספת HSD.Bar=200 אמ. (C, F) כימות משויך של אזור F4/80 ו-CD3 לכל קטע כליה. עכברי N=7 CST19 GFP-LG3 ו-N=8 GFP-LC3. הערכים מוצגים כחלקים ואמצעים בודדים± מבחן SEM.Mann-Whitney: P=0.3969 (C) P=0.3357(F).

Figure S7.Podocyte autophagy deficiency does not induce ER stress or oxidative stress in young adults at baseline.qPCR analysis of the mRNA expression of genes of the ER stress, oxidative stress, and apoptosis pathway by Qiagen qPCR array in glomeruli from WT and Nphs2.cre Atgsoxlomice (A) and WT and CSr9 mice (B).N=4 mice per genotype. For Nox3, Ct >33.

טבלה S1. בדיקת סיליקו של אתרי מחשוף קלפין. אתרי מחשוף קלפיין נחזו בחלבונים הקשורים לפודוציטים וחלבונים הקשורים לאוטופגיה עם GPS-CCD(http://ccdbiocuckoo.org), CaMPDB(http://calpain.org) ו-DeepCalpain Predict (http://deepcalpain.cancerbio . info/help.php).

קובץ משלים (אקסל)

טבלה משלימה S2. הקובץ המלא של in silico prevision של אתרי מחשוף קלפין. אתרי מחשוף קלפיין נחזו בחלבונים הקשורים לפודוציטים וחלבונים הקשורים לאוטופגיה עם GPS-CCD(http://ccd. biocuckoo.org), CaMPDB(http://calpain.org) ו-DeepCalpain Predict (http://deepcalpain .cancerbio.info/help.php). אתרי חיזוי חיזוי מתחדשים עבור כל חלבון עבור GPS-CCD ו-DeepCalpain Predict.

Cistancheיכול להקלמחלת כליות

הפניות

1. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. שכיחות של מחלת כליות כרונית בארצות הברית. JAMA.2007;298:2038-2047.

2. Collins A, Vassalotti JA, Wang C, et al. למי יש לכוון ל-CKD 27. Riser BL, Cortes P, Heilig C, et al, Cyclic stretching force scanning up selectively? השפעת סוכרת, יתר לחץ דם ומחלות לב וכלי דם. Am J Kidney Dis.2009;53:S71-S77. מווסת טרנספורמציה של איזופורמים של גורם גדילה-ביתא בתאי מזנגיאלים מתורבתים של חולדה. אם ג'יי פאתול. 1996;148:1915-1923.

3. Chang TL, Liz, Chen SC, et al גורמי סיכון ל-ESRD אצל אנשים עם 28. Kretzler M, Koeppen-Hagemann I, Kriz W. Podocyte נזק הוא GFR משומר קריטי עם ובלי אלבומינוריה: תוצאות מההערכה המוקדמת של הכליות Program (KEEP).Am JKidney Dis.201361:S4-S11.

4. Hsu CY, McCulloch CE, DarbinianJ, et al. לחץ דם מוגבר וסיכון למחלת כליות סופנית בנבדקים ללא מחלת כליות בסיסית. Arch Intern Med. 2005;165:923-928.

5. Nagase M, Shibata S, Yoshida S, et al. פגיעה בפודוציטים עומדת בבסיס הגלומרולופתיה של חולדות עם יתר לחץ דם במלח Dahl והיא מתהפכת על ידי חוסם אלדוסטרון, Hypertension.2006:47;1084-1093.

6. Garovic VD. Wagner SJ, Turner ST, et al, Urinary podocyte excretion as a marker for preeeclampsia.Am J Obstet Gynecol. 2007;196,320.e321-e327. 7. Craici IM, Wagner SJ, Bailey KR, et al. פודוציטוריה קודמת לפרוטאינוריה

ומאפיינים קליניים של רעלת הריון: מחקר פרוספקטיבי אורכי. לַחַץ יֶתֶר. 2013;61:1289-1296.

8. Wang G, Lai FM, Kwan BC, et al. אובדן פודוציטים ב-nephrosclerosis עם יתר לחץ דם אנושי. Am J Hypertens. 2009:22:300-306.

9. Wangi.Kwan BC, Lai FM.et al ביטוי תוך-רנלי של מיRNAsin חולים עם יתר לחץ דם נפרוסתקלרוזיס. אני JHypertens. 2010;23:78-84. 10. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, et al. פרוטאינורי כרוני

נפרופתיות: תוצאות ותגובה לטיפול בקבוצה פרוספקטיבית של 352 חולים עם דפוסים שונים של פגיעה כלייתית. Am JKidney Dis. 2000;35:1155-1165.

11. Fukuda A. Wickman LT, Venkatareddy MP, et al. אובדן פודוקציטים מתמשך תלוי אנגיוטנסין L מגלומרולי מעורער גורם להתקדמות של מחלת כליות סופנית. כליות אינט. 2012:81:40-55.

12. Tuncdemir M, Ozturk M. ההשפעות של חוסמי קולטן אנגיוטנסין-ll על נזק לפודוציטים ואפופטוזיס גלומרולרי במודל חולדה של נפרופתיה סוכרתית הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין. אקטה היסטוכם. 2011:113:826-832.

13. Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. אנגיוטנסין Ⅱl תורם לפגיעה בפודוציטים על ידי הגברת ביטוי TRPC6 באמצעות מסלול איתות משוב חיובי בתיווך NFAT. J Pathol.2011;179:1719-1732.

14. קבוצת המחקר של EUCLID. ניסוי אקראי מבוקר פלצבו של ליסינופריל בחולים נורמוטנסיביים עם סוכרת תלוית אינסולין ונומואלבומינוריה או מיקרואלבומינוריה. Lancet.1997;349:1787-1792.

15.de Zeeuw D.Remuzi G.Parving HH, et al, Proteinuria, יעד להגנה מפני רינו בחולים עם נפרופתיה סוכרתית מסוג 2: לקחים מ-RENTAL. Kidney Int.2004;65:2309-2320.

16. Benigni A, Gagliardini E, Remuzzi G. שינויים בסלקטיביות הגלומרולרית הנגרמים על ידי אנגיוטנסין ירמזו על חוסר תפקוד של פודוציטים ועל סידור מחדש של חלבון הסרעפת. Semin Nephrol, 2004;24:131-140. 17. Wang L Flannery PJ, Spurney RF. אפיון תתי סוגים של קולטן אנגיוטנסין Il בפודוציטים.JLab Clin Med. 2003:142:313-321.

18. Langham RG, Kelly DJ, Cox A, et al. פרוטאינוריה והביטוי של חלבון הסרעפת פודוציט, נפרין, בנפרופתיה סוכרתית: השפעות של עיכוב אנזים הממיר אנגיוטנסין.Diabetologia. 2002;45:1572-1576.

19. Nakamura T, Ushiyama C, Suzuki S, et al. השפעות של מעכב אנזים הממיר אנגיוטנסין, אנטגוניסט קולטן אנגיוטנסין Ⅱ ואנטגוניסט של סידן על פודוציטים בשתן בחולים עם נפרופתיה IgA.Am J Nephrol. 2000;20:373-379.

20. Henger A, Huber T, Fischer KG, et al.Angiotensin ll מגביר את פעילות הסידן הציטוזולי בפודוציטים של חולדה בתרבית. כליות אינט. 199752:687-693.

21. Praga M, Hernandez E, Montoyo C, et al. השפעות מועילות ארוכות טווח של עיכוב האנזים הממיר אנגיוטנסין בחולים עם פרוטאינוריה נפרוטית. Am J Kidney Dis.1992:20:240-248.

22. Nitschke R, Henger A. Ricken S, et al Angiotensin Ⅱl מגביר את פעילות הסידן התוך תאי בפודוציטים של הגלומרולוס השלם. Kidney Int, 200057:41-49.

23. Gloy J, Henger A. Fischer KG, et al Angiotensin ll מווסת את הפונקציות הסלולריות של פודוציטים. Kidney Int Suppl. 1998:67S168-S170.

24. Micelil, Burt D, Taraba E, et al. מתיחה מפחיתה את ביטוי נפרין באמצעות מנגנון תלוי אנגיוטנסין Il-AT(1) בפודוציטים אנושיים: השפעת רוזיגליטזון. Am J Physiol Renal Physiol.2010;298:F381-F390. 25. Endlich N, Endlich K. מתיחה, מתח והיצמדות - מנגנונים אדפטיביים של ציטושלד האקטין בפודוציטים. Eur j Cell Biol. 2006;85:229-234.

שלב בפיתוח של גלומרולוסקלרוזיס בחולדה בעלת יתר לחץ דם ללא אינפרקטומיזציה-desoxycorticosterone. ארכיון וירצ'וב. 1994;425:181-193.

29. Jung HS, Chung KW, Won Kim J, et al. אובדן אוטופגיה מקטין מסת תאי בטא בלבלב ותפקוד עם היפרגליקמיה כתוצאה מכך. Cell Metab.2008;8:318-324.

30. Ebato C, Uchida T, Arakawa M, et al. Autophagy חשוב בהומאוסטזיס של איים ועלייה מפצה של מסת תאי בטא בתגובה לתזונה עתירת שומן, Cell Metab.2008;8:325-332. 31, ל

Lenoir O, Jasiek M, Henrique C, et al. Autophagy של תאי אנדותל ופודוציטים מגנים באופן סינרגיסטי מפני גלומרולוסקלרוזיס הנגרמת על ידי סוכרת. אוטופגיה. 2015;11:1130-1145.

32. Hartleben B, Godel M, Meyer-Schwesinger C, et al. Autophagy משפיעה על רגישות למחלות גלומרולריות ושומרת על הומאוסטזיס פודוציטים בעכברים מזדקנים. J Gin Invest. 2010;120:1084-1096.

33. Sato S, Kitamura H, Adachi A, et al. שני סוגים של אוטופגיה בפודוציטים בדגימות ביופסיה של הכליה: מחקר אולטרה-סטרוקטורלי.J Submiarosc Cytol Pathol, 2006;38:167-174,

34. Asanuma K Tanida l, Shirato l, et al. MAP-LC3, סמן אוטופגוזומלי מבטיח, מעובד במהלך ההתמיינות וההתאוששות של פודוציטים מ-PAN nephrosis. FASEBJ.2003;17:1165-1167. 35. Mizushima N, Levine B, Cuervo AM, et al. Autophagy נלחם במחלות באמצעות עיכול עצמי תאי. Nature.2008;451:1069-1075.

36. Yang LLP, Fu S, et al. אוטופגיה כבדית פגומה בהשמנת יתר מעודדת מתח ER וגורמת לתנגודת לאינסולין. Cell Metab.2010;11:467-478. 37.שי זי, תקליטן קליונסקי. היווצרות אוטופגוזומים: מכונות ליבה והתאמות. Nat Cell Biol.2007;9:1102-1109.

38. Kume S, Thomas MC, Koya D. חישת תזונה, אוטופגיה ונפרופתיה סוכרתית. סוכרת. 2012;61:23-29.

39. Kume S, Uzu T, Maegawa H, et al. Autophagy: יעד טיפולי חדשני למחלות כליה. Clin Exp Nephrol.2012;16:827-832.

40. Huber TB. Edelstein CL, Hartleben B, et al. תפקיד מתעורר של אוטופגיה בתפקוד הכליות, מחלות והזדקנות, Autophagy. 2012:8:1009-1031.

41. Weide T, Huber TB. השלכות אוטופגיה על הזדקנות גלומרולרית ומחלות. Cell Tissue Res. 2011;343:467-473.

42. Bork T, Liang W, Yamahara K, et al. פודוציטים שומרים על רמות בסיסיות גבוהות של אוטופגיה ללא תלות באיתות mTOR.Autophagy.2020;16:1932-1948.

43. Peltier J, Bellocg A, Perez, et al. הפעלת קלפין והפרשה מקדמים פגיעה גלומרולרית בגלומרולונפריטיס ניסיוני: עדויות מעכברים מהונדסים מסוג קלפסטטין.JAm Soc Nephrol, 2006:17:3415-3423. 44. Moeller M, Sanden SK, Soofi A, et al.ביטוי ספציפי ל-Podocyte של Cre-recombinase בעכברים מהונדסים. Genesis.2003;35:39-42.

45. Hara T, Nakamura K, Matsui M, et al. דיכוי אוטופגיה בסיסית בתאי עצב גורם למחלה ניוונית בעכברים. Nature.2006;441:885-889.

46. ​​Lazareth H, Henrique C, Lenoir O, et al. The tetraspanin CD9 שולט בנדידה ובשגשוג של תאי אפיתל פריאטליים והתקדמות מחלה גלומרולרית. נאט קומון. 2019:10:3303.

47. Bolle G, Flamant M, Schordan S, et al. קולטן לגורם גדילה אפידרמיס מקדם פגיעה גלומרולרית ואי ספיקת כליות בגלומרולונפריטיס מתקדמת במהירות. נאט מד. 2011;17:1242-1250.

48. Lenoir O, Milon M, Virsolvy A, et al. פעולה ישירה של אנדותלין-1 על פודוציטים מקדמת גלומרולוסקלרוזיס סוכרתית. J Am Soc Nephrol. 2014;25:1050-1062.

49. Henrique C, Bollee G, Lenoir O, et al. גורם גרעיני אריתרואיד 2-קשור לגורם 2 מניע ביטוי ספציפי לפודוציטים של קולטן Y המופעל על פרוקסיזום פרוליפרטור החיוני לעמידות בפני GN.J Am Soc Nephrol, סהרוני. 2016:27:172-188.

50. Perez, Dansou B, Herve R.et al Calpains ששוחררו על ידי לימפוציטים מסוג T מבקעים TLR2 כדי לשלוט בביטוי IL-17. J Immunol. 2016;196;168-181. 51. Raimbourg Q, Perez J, Vandermeersch S, et al. הקלפין/קלפסטטין

למערכת יש תפקידים מנוגדים בגדילה ובהפצה גרורתית של מלנומה. PLoS One.2013:8;e60469.

52. Letavernier B, Zafrani L, Nassar D, et al. קלפיינס תורם לתיקון כלי הדם בצורה המתקדמת במהירות של גלומרולונפריטיס: תפקיד פוטנציאלי של החצנה שלהם. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2012:32:335-342.

26.Durvasula RV, Petermann AT, Hiromura K, et al. הפעלה של מקומי

53. Weber J, Pereira Sena P, Singer E, et al. הרג שתי ציפורים זועמות עם מערכת אנגיוטנסין רקמה אחת בפודוציטים על ידי זן מכני. כליות אינט. 2004;65:30-39.stone: הפעלת autophagy על ידי עיכוב calpains במחלות נוירודגנרטיביות והלאה.Biomed Res Int. 2019;2019:4741252.