חלק 2 Heme Oxygenase 1: מתווך הגנתי במחלות כליה

חלק 2

אן גרוננוולד¹, לובקה ט רומנינה¹ומארי פרימת^2,3,*

^{לחץ כאן לחלק 1}

^{איש קשר: ali.ma@wecistanche.com}

לחץ כדי לראות יתרונות ותופעות לוואי למחלת כליות

4. HO-1 במחלות כליה

HO-1 והאינדוקציה שלו במגווןכִּליָהפתולוגיות ומצבים פיזיולוגיים עוררו עניין לפני עשרים שנה, במיוחד בהקשר של שחרורים מסיביים של heme חופשי, כמו זה הקשור למחלות המוליטיות ורבדומיוליזה [100]. עם זאת, HO-1 הפגין תפקיד מגן בפתולוגיות רבות אחרות שאינן נחשבות באופן קלאסי כנפרופתיות המתווכות בהם. זה כולל פגיעות כליות של איסכמיה/פרפוזיה ונפרופתיות צינוריות (שעשויות להיות רעילות), נפרופתיות ספטי וחסימתי, ויותר מכך, נפרופתיה גלומרולרית. סיווג זה של מחלות מייצג ספקטרום של תרומות שונות מגורמי לחץ מעוררי HO-1 (איור 3). ואכן, איסכמיה ואחריה רפרפוזיה יכולה להיות חלק מהמנגנון של פגיעות כליות בפתולוגיות המוליטיות [101] ורבדומיוליזה [102]. מצד שני, לאחרונה דווח על שחרור heme מקומי באיסכמיה-רפרפוזיה ניסיוני [103], ואולי גורם תורם בפתולוגיות הקשורות לאיסכמיה/חזרה, כגון השתלת כליה, אם כי מבלי שהוא הגורם המזיק העיקרי [104]. יתר על כן, רמות גבוהות של heme חופשי נמדדו בחלק מהפתולוגיות שאינן נחשבות באופן קלאסי כקשורות heme, כגון אלח דם [105]. לאחר שאמרנו זאת, נשקול את שני החלקים הקיצוניים של הספקטרום כדי להמחיש את התפקיד המגן של HO-1 הן בנוכחות והן בהיעדר עומס heme תוך-כליתי.

4.1. מחלות הקשורות לשחרור מסיבי של Heme חינם

שתי קטגוריות רחבות של פתולוגיה קשורות לשחרור מסיבי של heme, כלומר, מחלות המוליטיות ורבדומיוליזה. במחלות המוליטיות, ההם משתחרר מהמוגלובין לאחר קרע של תאי הדם האדומים. החמצון של Hb ושחרור heme יכולים להתרחש במחזור הדם או בצינוריות, לאחר סינון של דימרי Hb בגלומרולי. במהלך הרבדומיוליזה, נכנס מיוגלובין מסיבי שריר השלד הפגועים

את מחזור הדם, אבל heme לא משתחרר שם בגלל הזיקה הגבוהה שלו לחלבון זה בהשוואה ל-Hb. במקום זאת, מיוגלובין מסונן על ידי גלומרולי, והמים משתחרר באינטרסטיטיום, במיוחד לאחר צריכת חלבון זה על ידי הצינוריות הפרוקסימליות. בשני המקרים, HO-1 מווסת באופן מסיבי ב-כִּליָה. בעזרת מספר דוגמאות, נמחיש וננתח את התפקיד של HO-1 במחלות הקשורות לשחרור מסיבי של heme.

4.1.1. מחלות המוליטיות

המוליזה היא מצב פתולוגי הכולל אטיולוגיות שונות שיכולות להתרחש תוך או חוץ-וסקולרי. המוליזה תוך-וסקולרית היא הרס של תאי דם אדומים (RBCs) במחזור הדם, אשר עשוי להיות סיבוך של המוליזה חוץ-וסקולרית, או להתרחש באופן מכני כגון במיקרואנגיופתיה טרומבוטית, יתר לחץ דם ממאיר או משתלים מכניים של מסתמי לב [28]. המוליזה חוץ-וסקולרית היא סילוק ה-RBCs בטחול, בכבד או במח העצם על ידי פגוציטים. זה קשור בעיקר לפגמים שעלולים להיות מהותיים (כולל מחלות גנטיות כגון אנמיה חרמשית או מחלות נרכשות כגון המוגלובינוריה לילית התקפית (PNH)) או חיצוניים (כגון אנמיה המוליטית אוטואימונית, שחמת כבד). בשני המקרים, RBCs עם lysed משחררים המוגלובין, שהחמצון האוטומטי שלו משחרר heme חופשי בעל תכונות פרו-אוקסידטיביות ופרו-דלקתיות. הפטוגלובין והמופקסין במחזור הדם מוציאים את ההמוגלובין וההם, בהתאמה, ומניעים את חיסולם. עם זאת, מנגנוני הגנה אלו מותשים במהירות ואינם יכולים למנוע מהמוגלובין והמה לגרום נזק במהלך משבר המוליטי מסיבי. ואכן, הוכח כי רמות heme חופשיות מוגברות בפלזמה של חולי מחלת חרמש (SCD) (4-50 umol) [106-108] ובמודל עכבר של SCD (75-120 uM) [109]. ההשפעות הפרו-דלקתיות של ההם החופשי הנותר וההמוגלובין החופשי עלולות לעורר נזק לאיברים, כוללכִּליָה[110]. יש לציין כי נפרופתיה בגבס המוגלובין דווחה בכִּליָהביופסיות של חולים עם המוליזה עם אטיולוגיות שונות, כגון PNH, אנמיה המוליטית אוטואימונית, המוגלובינופתיות ותאונות עירוי [111]. לגבי heme חופשי שנמלט מטיפוס ההמופקסין, רק HO יכול לפרק אותו ושלב ניקוי רעלים זה הוא קריטי במהלך המוליזה, כפי שמוצג במהלך עירוי המוגלובין בעכברים חסרי HO שהפגינו אי ספיקת כליות חריפה ותמותה ניכרת [112]. עם זאת, לפני שנתאר את המעורבות של HO-1 בפתולוגיות המוליטיות ספציפיות, נבחן תחילה את התוצאות העיקריות ממודל עכבר מאומת ונפוץ של המוליזה תוך-וסקולרית, דהיינו טיפול בפנילהידרזין (PHZ). לאחר מכן, נתמקד באטיולוגיות המוליזה העיקריות הקשורות אליהןכִּליָהפציעות ושונות בביטוי HO-1, כלומר: אנמיה חרמשית, תסמונת אורמית המוליטית, מלריה ו-PNH.

מודל המוליזה המושרה על ידי PHZ

המודל הנפוץ ביותר ב-vivo להמוליזה תוך-וסקולרית משתמש בהזרקה של התרופה המוליטית PHZ. זה גורם להרס מסיבי של RBC באמצעות חמצון שומנים בממברנה [113] וערעור יציבות של המוגלובין. הוצע כטיפול באמצע המאה ה-20 לחולים עם פוליציטמיה (ללא הצלחה רבה), הוא שימש ביותר מ-200 מאמרים לחקר המוליזה בחיות ניסוי. עכברים שטופלו ב-PHZ מציגים ביטוי צינורי מוגבר של HO -1 [114,115], אשר ניתן למנוע על ידי מתן אבץ פרוטופורין (ZnPP) [116]. הוויסות ההעלאה הזה נחשב תלוי ב-Nrf2 שכן עכברים חסרי Nrf2- מציגים פנוטיפ AKI חמור יותר, המוליזה המוליזה, סמני פציעה צינוריים משופרים (KIM-1 ו-NGAL), ומוות תאי, כמו גם HO-1 תחתון ופריטין [117]. עם זאת, מחקרים אחרים מצביעים על כך שלמרות ביטוי מוגבר של HO-1, שינויים בכליות במודל זה אינם תלויים לפחות בחלקם בהמה, מכיוון שהזרקת heme חופשית לא הצליחה לשחזר אותם, ומתן ההמפוקסין השואב את ההם לא יכול למנוע אותם. בדגם PHZ [115]. אם הפעלת יתר של משלים בהמוליזה הנגרמת על ידי PHZ מעורבת בנזק לרקמות [118], נראה שביטוי HO-1 אינו תלוי בו, למרותכִּליָהפנוטיפ פציעה, מכיוון שביטוי של HO-1 היה דומה בעכברים שטופלו מראש ב-PHZ [118] ועכברים שטופלו מראש בסוג פראי (WT) ו-C3-/-, ועכברים שטופלו ב-PHZ [119]. לכן, נראה שביטוי HO-1 תלוי במצב המוליטי ולא בפגיעה צינורית מתווכת [119], והמופקסין מנע הפעלת משלים במודל PHZ מבלי להשפיע על ביטוי HO-1 [120]. לפיכך HO-1 במודל PHZ מגן על הכליה מפני שינויים כלייתיים תלויי heme, כנראה מבלי להשפיע על הפעלת משלים או פציעות אחרות שאינן תלויות heme.

אנמיה חרמשית

אנמיה חרמשית (SCA) היא מחלה מונוגנית, המאופיינת בגן Hb שעבר מוטציה (HbS), אשר יכול להתפלמר ובכך לעוות את אריתרוציטים, ולצמצם את תוחלת חייהם [101]. היפוקסיה מקומית באזור מוגבל, למשל, במהלך משבר וסגר כלי דם, מגבירה את יכולת הפילמור וחוסר היציבות שלהם ומעוררת המוליזה מסיבית תוך-וסקולרית שיכולה לשנות את מבנה הכליה ותפקודם [121,122]. גם SCA וגם המצב ההטרוזיגוטי שלו (תכונת תאי חרמש, עם פנוטיפ מוחלש), קשורים לסיכון מוגבר ל-CKD [123]. בנוסף לרגישות של תאי חרמש להמוליזה, HbS אינו יציב ונוטה לחמצון אוטומטי ולשחרור של הקו-פקטור ההם שלו.כִּליָהפציעות ב-SCA מתוארות כתוצאה של וסקולופתיה אנדותלית מערכתית המובילה להמודינמיקה כלייתית לקויה ומלווה בפילטרציה היפר-גלומרולרית ותפקוד יתר של האבובות הפרוקסימליות. מאפיינים אלה קשורים לפציעות גלומרולריות כגון Glomerulosclerosis מוקדית (FSGS) ודלקת כרונית אינטרסטיציאלית (משנית להיפופרפוזיה מדולרית), שתיהן אחראיות ל-CKD [121]. ביטוי HO-1 מוגבר באבובות הכליות, בתאי אינטרסטיציאליים, ובכלי הדם של ביופסיות מחולי SCA בהשוואה לכליות תקינות [124]. עם זאת, HO-1 אינו מווסת למעלה בתאים mesangials, למרות שגשוג תאי mesangial תכוף ב-SCA [125], מה שמרמז על כך שניתן לתיווך אותו ישירות על ידי heme כפי שנדון לעיל [76]. מעניין לציין שחזרות ארוכות של GT, האחראיות לירידה באינדוקטיביות של ביטוי HO-1 [126], היו קשורות באופן בלתי תלוי להתרחשות של AKI בקבוצת חולי SCA מונוצנטרית [127], מה שהעלה את האפשרות להשפעה מגנה של HO. -1 ביטוי בחולים; ביטוי HO-1 מושרה גם בכליות של דגמי עכברי SCA שונים [124,128,129]. נראה שהביטוי העכברי הזה הוא ספציפי יחסית לאיברים: בהשוואה לעכברי הביקורת (Townes-AA), ביטוי HO-1 בכליות ובכבד היו פי 10- בעכברי Townes SS (מודל SCD מאומת), אלא רק 3- כדי 4-להתגדל בלב ובטחול [128]. בנוסף, בניתוח תמלול גלובלי של חולי SCA, HO-1 ותוצרי הלוואי שלו הווסרו במחזוריות של תאים חד-גרעיניים בדם יחד עם גנים המעורבים במטבוליזם של heme, ויסות מחזור התא, תגובות נוגדי חמצון ולחץ, דלקות ו אנגיוגנזה [130], מה שמציע שתאים חד-גרעיניים במחזור יכולים להשתתף בפיצוי על פגיעה בכלי הדם של תאי חרמש. חולי SCD הציגו אוכלוסייה מוגברת של מונוציטים במחזור המבטאים רמות גבוהות של HO-1 עם תכונות אנטי-דלקתיות (37 אחוז לעומת 7 אחוז בביקורת) ויכולים להיות מעורבים בהסרת תאי אנדותל שניזוקו בהמוליזה, ובכך לאשר את המפתח תפקידם של תאים במחזור המבטאים HO-1 [131]. מעניין לציין כי CO (אחד מתוצרי הלוואי של פירוק heme על ידי HO-1) הוצע כמעורב בהיפר-פרפוזיה והיפר-פילטרציה (שניהם נצפו ב-כִּליָהשל חולי SCA [121,132,133]), ובכך עשוי לאזן את ההשפעות המכווצות של כלי הדם של דלדול ה-NO על ידי ניקוי המוגלובין [108], כמו גם הידרדרות של vasa recta במדולה [134].

מיקרו-חלקיקים (MPs - מועשרים בהמה ב-SCA) מעורבים גם בפתולוגיה של הכליות על ידי גרימת פגיעה באנדותל והקלת אירועים חריפים, חוסמי כלי דם בעכברי SAD מהונדסים [129]; הם גם הוכחו כמגבירים את ביטוי HO-1 ב-EC אנושי [135]. לבסוף, מחקרים אחרונים זיהו תפקיד מפתח להפעלת יתר של משלים בנזק לרקמות שנראה ב-SCD [115,136,137], אך כפי שנדון ביחס למודל PHZ, נראה כי ביטוי HO-1 אינו תלוי בהפעלת המשלים. מודל אחר של SCD עכבר הראה ירידה בגודש כלי הדם ובוויסות מטה של ​​גנים הקשורים לפציעה בהשוואה לעכברים לא מטופלים (במודל ה-SCD הוחלף -גלובין בטרנסגנים לגלובינים S ו-S-Antilles אנושיים על רקע C57Bl6, והוא טופל באופן כרוני עם SnPP, מעכב HO-1 לטווח קצר אשר גם גורם לביטוי HO-1 בטווח הארוך יותר [138]). זה משקף את חוסר הספציפיות של SnPP, שכבר הוצע לשימוש נגד פרוטופורפירין אחר [139,140]. לסיכום, יש ראיות להשפעה מגנה מקומית ומערכתית (דרך תאים במחזור הדם) של HO-1 על שניהםכִּליָההמודינמיקה ורמות של לחץ פרו-אוקסידנט בפציעות כליות הקשורות ל-SCA.

לפיכך, HO-1 היה מעורב ב-SCA ביחס לשימור המודינמיקה של הכליות המקומית והגנה על תאי אנדותל וצינוריות מפני עקה חמצונית.

תסמונת המוליטית - אורמית

תסמונת אורמית המוליטית (HUS) היא נדירה,כִּליָה-מיקרואנגיופתיה טרומבוטית (TMA) דומיננטית הקשורה לחוסר ויסות של המסלול האלטרנטיבי המשלים (AP—"atypical" או aHUS) ו/או נוכחות של רעלן דמוי שיגה, המופרש על ידי פתוגן ("טיפוסי" או STEC-HUS ) [141]. היווצרות קרישי פיברין-טסיות בכלי הגלומרולרי, מקודמת על ידי הפעלה פרו-דלקתית של האנדותל, מובילה להמוליזה מכנית תוך-כלית. חוסר ויסות גנטי או משלים נרכש ב-aHUS, או ביטוי של רעלן דמוי שיגה על ידי פתוגן ב-STEC-HUS, עם זאת, אינם מסבירים במלואם את התרחשותן של פתולוגיות אלו שכן חדירתו אינה שלמה בשני המקרים והעניין ב-heme כגורם נוסף בנזק האנדותל גדל [60]. צביעת HO -1 צינורית על ידי אימונוהיסטוכימיה דווחה בכִּליָהביופסיות משני חולי aHUS, ברמה פרופורציונלית לדרגת המוליזה; לא נצפה צביעה HO-1 אנדותל גלומרולרי, בעוד שצבע חיובי זוהה בפודוציטים [27]. עד לאחרונה ב-HUS טיפוסי, למרות המוליזה בפתולוגיה זו המצביעה על מעורבות של heme ו-HO-1, הנתונים היו נדירים. רק מאמר אחד הציע כי רעלן דמוי שיגה (Stx), המופרש על ידי E. Coli, יכול לעכב ביטוי HO-1 בתאי אפיתל כליות [142]. עם זאת, מאמר שפורסם לאחרונה דיווח על רמות גבוהות משמעותית של heme פלזמה בחולי STEC-HUS בהשוואה לביקורות, בקורלציה הפוכה לרמות נמוכות של המופקסין בפלזמה אך קשורות באופן משמעותי לרמות גבוהות של HO -1 [64] בפלזמה. יתרה מכך, EC glomerular מיקרו-וסקולרי דגרה עם ביטוי HO-1 מווסת מוגברת ללא תלות בנוכחות STx.

היכולת של EC גלומרולרי להגביר את ה-HO-1 חלשה יותר מסוגי EC אחרים [27]; עם זאת, הירידה בהשראה של HO-1 ב-EC glomerular יכולה להסביר את הרגישות הספציפית שלהם ב-HUS.

מָלַרִיָה

זיהום בטפיל פלסמודיום אחראי להמוליזה נרחבת עם המוגלובין ושחרור heme חופשי. חַדכִּליָהפציעה היא סימן היכר קליני של חומרת המחלה ומלריה קשורה גם לגלומרולופתיה מתמוטטת [143]. ריכוזי heme Labile מוגברים בפלזמה של חולים ובמודלים של עכברים; באופן מעניין, רמות heme לאביל באחרון עלו חזק יותר בשתן בהשוואה לפלזמה [144]. ביטוי HO-1 הוכח כמגן במודל של עכברי מלריה מוחית של P. berghei ANKA באמצעות יצירת CO אשר, מכיוון שהוא נקשר להמוגלובין, מונע את החמצון שלו ויצירת heme חופשי [145]. מלריה הייתה קשורה לוויסות עלייה של HO-1 בתאי אפיתל צינוריים פרוקסימליים באותו מודל, כמו גם במודל עכברי Plasmodium chabaudi chabaudi [144,146]. במודל האחרון, לעכברי HO-1-/- היה נמק צינורי פרוקסימלי נרחב עם יציקות המוגלובין וההשפעות המיטיבות של ביטוי HO-1 להישרדות היו תלויות במיקום הצינורי הפרוקסימלי הספציפי שלו (בניגוד לכבד, ביטוי אנדותל או מוחי) והיו תלויים [144].HO-1 ב-Nrf2-העלאת ויסות בתאי אפיתל צינוריים, לפיכך נראה כמגן מחדש בהקשר של מלריה.

המוגלובינוריה נוקטורית התקפית

Paroxysmal nocturne hemoglobinuria (PNH) is an acquired clonal defect of phosphatidylinositol glycan anchor synthesis, responsible for enhanced RBC susceptibility to hemolysis [147]. PNH has been associated not only with AKI [148–152] but also with CKD (risk increased >פי 6) [153]. מעניין, עיכוב משלים על ידי Eculizumab

משפר את תפקוד הכליות בכל שלבי CKD (תוך 6 חודשים). המנגנון שהוצע לשיפור כזה היה שחזור זמינות NO ושינויים לאחר מכן בטונוס כלי הדם הכליות. ביטוי מוגבר של HO-1 דווח בקליפת המוח ובמדולה החיצונית צינורית EC ובמקרופאגים (בולטים באזורים עשירים בהמוסידרין) [154,155]; במבחנה, ביטוי מוגבר של HO-1 נצפה כאשר תאי אפיתל צינורי כליה נחשפו לשתן של חולי PNH [155]. עם זאת, תפקידו של ביטוי HO-1 משופר זה בחולי PNHכליותדורש מחקר נוסף, בעיקר, למשל, בקורלציה עם נתונים קליניים לגביכִּליָהתפקוד והשפעות של עיכוב משלים.

4.1.2. רבדומיוליזה

רבדומיוליזה היא פגיעה מסיבית בשרירי השלד עם אטיולוגיה מגוונת, בעיקר טראומה ("תסמונת ריסוק"), היפוקסיה בשרירים, פגמים גנטיים, תרופות או שימוש לרעה בסמים [102]. הרס זה אחראי לשחרור מוגזם למחזור הדם של התוכן התוך תאי של סיבי השריר, כולל אלקטרוליטים, מיוגלובין וחלבונים סרקופלזמיים אחרים (קריאטין קינאז, אלדולאז וכו'). מיוגלובין ונשא החמצן שלו, heme, מעורבים במיוחד בסיבוך מסכן החיים ביותר של rhabdomyolysis, חריףכִּליָהפציעה (RIAKI), אחראית לתמותה משמעותית בתחלואה ביחידות לטיפול נמרץ [156]. המנגנון לפציעות כליות מתואר באופן קלאסי כקשר של כיווץ כלי דם בכליות [157], תוקפנות צינורית פרוקסימלית (על ידי עקה חמצונית, חמצון שומנים [158,159], והפעלת מקרופאגים [160,161]), ומשקעים תוך-צינוריים של מיוגלובין. לאחרונה, דווח כי המשלים ממלא תפקיד תורם - באופן חלקי תלוי-heme - ב-RIAKI [30,162].

אינדוקציה של ביטוי HO-1 התגלתה לפני כמעט 30 שנה במודל חולדה של רבדומיוליזה המושרה על ידי גליצרול [34]. במודל זה, עירוי בודד של המוגלובין לפני אתגר הגליצרול הגביר את ביטוי HO-1 במידה מספקת כדי למנועכִּליָהכישלון, והתמותה הופחתה באופן דרסטי (מ-100 אחוז ל-14 אחוז). להיפך, נראה שעיכוב תחרותי של HO-1 מגביר את ה-AKI: באותו מודל של עכברי גליצרול, לעכברי HO-1 -/- היו אי ספיקת כליות מתמשכת ובלתי הפיכה ו-100 אחוז תמותה [112]. ביטוי HO-1 עלה למקסימום של 48 שעות לאחר הזרקת גליצרול ולאחר מכן ירד, ולאחר מכן נצפתה ירידה במקביל בהשפעות אנטי דלקתיות מגנות [163]. ביטוי HO-1 ב-כִּליָהבתגובה לאתגר גליצרול בולט במיוחד בהשוואה למודלים אחרים של AKI (כגון חסימת השופכה, ציספלטין, פגיעה איסכמית/פרפוזיה חוזרת), שכן ריכוז פלזמה וחלבון HO-1 תוך-כליתי ו-mRNA הגיעו לרמות מקסימליות במודל זה [ 164,165]. וויסות עלייה של ביטוי HO-1 על ידי פירובט (סולק מי חמצן) לפני הזרקת גליצרול היה קשור להגנה כלייתית מפני RIAKI [166], אך גם עלייה בריכוזי גלוקוז בכליות ו-MRNA של IL-10, תוך הפחתת מונוציטים chemoattractant protein 1(MCP-1) ו-tumor necrosis factor (TNF-a) [167]. זה מרמז על תפקיד מווסת חיסון של HO-1 ב-RIAKI. עם זאת, התפקיד הציטו-פרוטקטיבי עבור HO-1 ב-כִּליָהאינו מספיק להגנה מפני RIAKI; לדוגמה, למרות ביטוי גבוה משמעותית של HO-1, לעכברים חסרי פריטין עם שרשרת כבדה היה פנוטיפ חמור יותר לאחר הזרקת גליצרול [168]. לפיכך, HO-1 יכול למלא תפקיד פסיבי, צופה מהצד, מאחר שהוכח כי ביטוי HO-1 מווסת בו-זמנית עם פריטין [34]. מצד שני, HO-1 אינו לבד במתן cytoprotection ב-RIAKI המושרה על ידי גליצרול, שכן טיפול ב-N-אצטילציסטאין (נולל רדיקלים חופשיים) הראה גם השפעות מועילות [169].

בנוסף, הוצעה יצירת אינדוקציה מונעת של HO-1, יחד עם אינדוקציה של חלבוני סטרס אנטי-דלקתיים וציטו-פרוקטטיביים אחרים כגון פריטין, הפטוגלובין, המופקסין, אלפא 1 אנטי-טריפסין ו-IL-10. השפעות הגנה, בעיקר במודל RIAKI המושרה על ידי גליצרול. זה מכונה לעתים קרובות "טיפול תנאי מוקדם" בספרות. לדוגמה, עירוי של מיוגלובין חנקתי או SnPP מילא תפקיד סינרגטי בהשראת HO-1, ובכך שימר את תפקוד הכליות [170]. הסוכן האנטי-כולינרגי Penehyclidine hydrochloride (PHC) [171], אך גם כורכומין (פוליפנול בעל תכונות נוגדות חמצון, אנטי אפופטוטיות ואנטי דלקתיות) [172,173], הוכחו שניהם

להפעיל השפעה מונעת על AKI המושרה על ידי גליצרול תוך הפחתת אפופטוזיס של תאים ברקמת הכליה, לשפר את הפעלת Nrf2 ואינדוקציה של HO-1.

מעניין לציין שקולטן ההמה TLR4 לא יכול להיות מעורב בהשפעות שנצפו, מכיוון שעכברי TLR4-/- לא היו מוגנים מפני RIAKI המושרה על ידי גליצרול, ומעכב TLR4 TAK-242 לא הצליח לשמרכִּליָהתפקוד למרות שימור זרימת הדם [174]. יתר על כן, ביטוי HO-1 בתאים צינוריים במבחנה לא עוכב על ידי TAK-242; זה מצביע על כך שקולטני heme אחרים מעורבים בהשראת HO-1. רצפטור למוצרי קצה של גליקציה מתקדמים (RAGE) אושר גם כקולטן להם [175] והוא מתבטא בתאים צינוריים [176] - יהיה מעניין לחקור את תפקידו ב-RIAKI. דווח על ביטוי של HO-1 כבלתי תלוי בהפעלת מערכת המשלים ב-RIAKI, מכיוון ש-HO-1 היה מווסת בצורה שווה בעכברים מסוג פרא וגם בעכברי C3-/- שהוזרקו גליצרול, למרות מופחתכִּליָהנגעים בעכברי C3-/- [30].

לבסוף, ל-HO-1 יש תפקיד מגן בעיקר על ידי שיפור המיקרו-סירקולציה הכלייתית, הפחתת מתח חמצוני, וכנראה גם על ידי ויסות התגובה החיסונית המושרה ב-RIAKI. עם זאת, תפקיד מגן זה אינו מספיק כשלעצמו כדי להגן לחלוטין עלכִּליָהמנגעי RIAKI.

4.2. מחלות ללא שחרור Heme מאסיבי ללא תאים

קטגוריה זו כוללת מספר פתולוגיות המשפיעות עלכִּליָהשאינם קשורים באופן קלאסי לשחרור heme מסיבי, ובהתאם למטרה של סקירה זו, נציג את הפתולוגיות הרבות שבהן תפקידו של HO-1 עורר עניין מחקרי. המטרה שלנו היא לבחון באופן מקיף כיצד ביטוי HO-1 קשור בפיזיופאתולוגיה של מחלות עם מעט מהמשותף מלבד נזק לכליות, במקום להיות ממצה. אכן, HO-1 היה מעורב ברעילות (גנטמיצין, ציספלטין, מעכב קלציניורין, חומר ניגודיות רדיו, כספית כלוריד), ספיגה, מכאנית (חסימה), המודינמית (יתר לחץ דם, איסכמיה-פרפוזיה), מטבולית (סוכרת), גנטית. (פוליציסטיכִּליָהמחלות (PKD)) ופתולוגיות אימונולוגיות ספציפיות לכליות (נפרופתיות קרומיות, אנטי-GBM) ומערכתיות (לופוס נפרופתיה) (טבלה 1). יתר על כן, מחלות אלו משפיעות על תאי פודוציטים, תאי אפיתל צינוריים, אנדותל ואינטרסטיציאליים במגוון דרכים, ובכך מאשרות את ההשפעות הפליוטרופיות של HO -1 הן בפיזיולוגיה והן במחלות. לבסוף, HO-1 היה מעורב בשלב החריף של פגיעה בכליות, אך גם בשלבים הכרוניים של נזק לכליות. בחרנו להתמקד בפענוח התפקידים של HO-1 בפתולוגיות שהן נושא לגוף ספרות משמעותי או מושא לניסוי(ים) קליניים לגבי HO-1 (למעט רעלת הריון ו-PKD, שהנתונים לגביהם נותרו נדירים). תפקודי ההגנה של HO-1 בפתולוגיות אחרות, אשר מהספרות עשויות להיות חשובות באותה מידה כמו אלו שהן נושאות כיום ניסויים קליניים, יסוכמו בטבלה 1 והסיכויים טיפוליים עתידיים לגבי אלה יידונו בהמשך. סָעִיף.

לשפר את הפרקטיקה הקלינית, במיוחד עבור התערבויות שמתוזמנות (לפחות בחלקן), כגון ניתוח לב וכלי דם או השתלה.

4.2.2. אֶלַח הַדָם

AKI הקשור לאלח דם (S-AKI) הוא סיבוך שכיח בחולים קשים וקשור לתחלואה ותמותה [291]. לאלח דם יש פתופיזיולוגיה מורכבת וייחודית, שלא מובנת לחלוטין, שמבדילה אותה מפנוטיפים אחרים של AKI. אם S-AKI נחשב בעבר רק לאבולוציה הטבעית מירידה בזלוף הכלייתי למוות תאי אפיתל צינורי (או נמק צינורי חריף), הפרשנות המודרנית הרחבה יותר כוללת חוסר תפקוד מיקרו-וסקולרי, דלקת ותכנות מחדש מטבולי [291,292]. התנגדות וסובלנות הוצעו כשני מנגנונים שונים המשמריםכִּליָהלתפקד ולקיים ריפוי פצעים במהלך אלח דם [293]. ליפופוליסכריד (LPS) ידוע כגורם לביטוי HO-1 במשך כמעט 50 שנה [294]. משתמע ש-HO-1 מעניק ספציפיכִּליָהעמידות נגד LPS מכיוון שעכברי HO-1-/- הפגינו ירידה גדולה יותר ב-GFR ובזרימת הדם הכלייתית, ביטוי מוגבר של ציטוקינים בכליות והפעלה מוגברת של NF-kB לאחר הזרקת LPS [279]. במודל של אלח דם פולי-מיקרוביאלי (קשירת צוק וניקור), עכברים חסרי HO-1- הראו שיעור תמותה גבוה יותר [280] אך גם הגדילו את רמות החנקן אוריאה בדם (BUN) ונמק אפיתל צינורי [105]. רמות של heme פלזמטי, ללא תאים עלו לאחר זיהום בדרגה גבוהה, בעוד שטיפול בהמופקסין הפחית את התמותה והשתפרכִּליָהתפקוד (שיפר במיוחד את רמות BUN), ובכך מציע מנגנון תלוי heme שאחראי לתוצאות שנצפו [105]. ביטוי משופר של HO-1, ובמיוחד יכולתו להיווצרות CO במקרופאגים, דווח כחיוני לפינוי פתוגנים וכתורם להגנה הכלייתית מפני AKI [281].

ביחד, ביטוי HO-1, המוגבר על ידי אנדוטוקסינים וככל הנראה על ידי רמות גבוהות של heme במהלך אלח דם, הוא קריטי בעמידות הכלייתית לנמק אפיתל צינורי המושרה על ידי פתוגן, אך גם באופן כללי יותר לפינוי פתוגנים בכלל- רמת הגוף.

4.2.3. נפרופתיה יתר לחץ דם

יתר לחץ דם הוא הגורם הראשוני הראשון או השני ל-CKD מתקדם (תלוי במיקום הגיאוגרפי) והוא אחד הגורמים החשובים והשכיחים ביותר לסיבוכים כליות. במהלך יתר לחץ דם, תפקידו של אנגיוטנסין II (Ang II) הוא מרכזי, מלבד תפקידו ההמודינמי, והוא נקשר במודלים של בעלי חיים לאובדן פודוציטים [295], הגברת ייצור המטריצה ​​על ידי תאים מזנגיאליים [296], וגלומרולוסקלרוזיס, אך גם עם שינויים בביטוי הטרנספורטר באבובית [297] ופיברוזיס בין תאי [298], כמו גם עקה חמצונית ודלקת [299].

בבעלי חיים, לפי הדיווחים, לעכברי HO-1-/- היה אותו לחץ דם כמו בבקרות המצביעות על כך ש-HO-1 אינו מעורב בשמירה על לחץ הדם בתנאים פיזיולוגיים [261]; בכל זאת, חד צדדיכִּליָההידוק בבעלי חיים HO-1-/- גרמה ליתר לחץ דם חמור יותר והיפרטרופיה לבבית מאשר בעכברים הטרוזיגוטיים או HO-1 פלוס/פלוס, עם פגיעה איסכמית נרחבת בצומת הקורטיקומדולרי [261]. עירוי של אנגיוטנסין II (Ang II) העלה את רמות ה- HO-1 mRNA ואת הביטוי שלו בתאי אדוונטציאל ואנדותל באבי העורקים של חולדה המושרה על ידי Ang II, עם יתר לחץ דם, אך טיפולי לוסארטן או הידראלזין מנעו הן השראת Ang II של יתר לחץ דם והן וויסות עלייה של ביטוי HO-1 [262]. הוכח כי ביטוי יתר של HO-1, ובעקבותיו יצור מוגבר של CO, מפחיתים את ההשפעות של Ang II על לחץ הדם [263]. לעכברי HO-1 -/- היה גם לחץ דם מוגבר בהשוואה ל-HO plus/plus לאחר עירוי Ang II, וזה היה קשור לדלקת אנדותל in vivo, ועם התנפלות אבי העורקים של מונוציטים פרו-דלקתיים ונויטרופילים [264]. ההשפעה של Ang II על HO-1 הוצעה לתווך על ידי ה-Angiotensin Receptor 1 (AT1) [265].

מתן Heme, המגביר את ביטוי HO-1 הכלייתי, הוריד את לחץ הדם בחולדות בעלות יתר לחץ דם ספונטני, הן בשילוב עם מתן ארגינין [266] או בפני עצמו [267]. ההשפעות של heme על לחץ הדם היו מאוזנות על ידי מתן מעכב HO-1 ZnPP [267].

הביטוי המדולרי של HO-1 נחקר באופן איטרטיבי: אכן, עירוי אינטרסטיציאלי מדולרי של מעכב HO-1 אבץ deuteroporphyrin 2,4-bis גליקול (ZnDPBG - על ידי בדיקה תוך-מדולרית) זרימת דם מדולרית והציעה תפקיד חשוב ל-HO-1 בתחזוקתו [25]. מצד שני, עירוי מדולרי של CoPP, משרן HO-1 חזק, שימר עכברים חד-נפרקטומיים מיתר לחץ דם תלוי Ang II [268]. פותחו מספר מודלים של ביטוי יתר HO-1-ספציפי ב-TALH והצביעו על תפקיד ספציפי עבור HO-1 בנוגע להגנה על תאי TALH מפני Ang II (בעיקר ירידה ברמות הפרוסטגלנדין E2 (PGE2) ו-Ang II- הנזק שנגרם ל-DNA) [269] ובהורדת לחץ הדם, אך גם בהפחתת הביטוי והרגישות של הטרנספורטר המדולרי Na-K-Cl cotransporter 2 (NKCC2) ורגישות ל-furosemide [270], ובכך מווסת את ה-natriuresis כפי שהוצע בעבר [271].

לסיכום, אם HO-1 אינו חיוני לשימור לחץ דם עורקי במצבים פיזיולוגיים, בכל זאת יש לו תפקיד קריטי בהפחתת לחץ הדם בתנאים פתולוגיים, בעיקר בעלייה ב-Ang II. יתר על כן, נראה כי ביטוי מדולרי ובמיוחד TALH של HO-1 משפיעים על גורמים רבים המעורבים בנפרופתיה כרונית של כלי דם, כגון ירידה בזרימת הדם ונטריאוזיס, ובכך הופכים אותו כשיר מאוד כיעד לטיפולים עתידיים.

4.2.4. נפרופתיה סוכרתית

נפרופתיה סוכרתית (DN), שהיא סיבוך מיקרואנגיופתי עיקרי של סוכרת, מתוארת כתוצאה מהיפרגליקמיה כרונית והצטברות של מוצרים מסוכררים מתקדמים כתוצאה מכך [300], אובדן פודוציטים [301], מתח חמצוני מוגבר [302] ופגיעה מיקרוסירקולציה [303], מתוזמרת בעיקר על ידי חסינות מולדת [304] המובילה לפיברוזיס, שקיעת מטריקס ופגיעה כלייתית מתקדמת [305].

ביטוי גלומרולרי HO-1, שהוא חלש ברוב מחלות הכליה, דווח באופן בלתי צפוי כמוגבר במודלים שונים של סוכרת בבעלי חיים כגון סוכרת הנגרמת על ידי סטרפטוזוטוצין (STZ) [72,187,188], ובמודל גנטי של עכברי dB/db סוכרתיים [189]. אפילו מחסור גנטי חלקי ב-HO-1 מספיק לרגישות לעכברים להתפתחות של נגעים מיקרו-וסקולריים גלומרולריים סוכרתיים [190]. במבחנה, ריכוזי גלוקוז גבוהים הגבירו את ביטוי ה-HO-1 בפודוציטים, וגם את האפופטוזיס שלהם. עיכוב HO-1 (על ידי ZnPP או HO-1 siRNA) מגדיל את מספר הפודוציטים האפופטוטיים הן במבחנה והן ב-in vivo, דבר המצביע שוב על תפקיד הגנה על HO-1 [72]. ההשפעות של השראת HO-1 על ידי CoPP על אפופטוזיס ופציעה גלומרולרית אושרו במודל של חולדות שטופלו ב-STZ, עם יתר לחץ דם ספונטני (SHR), שהפגינו ירידה בדלקת הנגרמת על ידי NF-kB ולחץ חמצוני [191].

התפקיד המגן של HO-1 ב-DN משפיע לא רק על פודוציטים אלא גם על תאים mesangial, באמצעות ההשפעה של Nrf2 [192]. תאי עכבר המבטאים יתר על המידה Nrf2 ונחשפו לגלוקוז גבוה הראו ביטוי מווסת של HO-1, כמו גם ירידה בייצור ROS ושגשוג תאים. תצפיות אלו אושרו על ידי ניסויים עם עכברי נוקאאוט Nrf2- שבהם דווח ההפך.

ביטוי משופר של HO-1 ממלא גם תפקיד בהמודינמיקה הכלייתית, כפי שמוצג בחולדות שטופלו ב-STZ שקיבלו CoPP, באמצעות וויסות עלייה של סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) חוץ-תאי וסינתז החנקן-אוקסיד האנדותלי (NOS) המוביל להרפיה של האנדותל ולירידה ייצור ROS [193]. יתר על כן, עיכוב HO-1 על ידי SnMP הגביר את התנגודת כלי הדם הכלייתית ושינה את זרימת הדם הכלייתית ו-GFR, והשפעה זו התהפכה על ידי מתן משותף של מחקה SOD או מולקולה משחררת CO [194].

לבסוף, HO-1 ממלא גם תפקיד ברגישות לאינסולין: שיפורו עשוי להפחית את נפח רקמת השומן ולגרום לעיצוב מחדש של רקמת השומן במודל של חולדה סוכרתית של תנגודת אינסולין הנגרמת על ידי השמנת יתר [195]. בחולי סוכרת מסוג 2 עם שליטה גליקמית לקויה, T(-413)A SNP במקדם HO-1 היה קשור באופן מובהק להתפתחות אלבומינוריה [196], אך נדרשים מחקרים גדולים יותר כדי לאשר תוצאות אלו.

בקרב מעוררי HO-1, המין נבדק מקרוב במתן משותף עם STZ והיה קשור לביטוי מוגבר דרסטי של HO-1, במיוחד בצינוריות, שבאופן מעניין היה קשור לשיפור תפקוד הכליות, ירידה ב-NOS המושרה (iNOS), רמות גלוקוז בדם, מיקרו-אלבומינוריה, גלומרולוסקלרוזיס ופיברוזיס לאחר 60 יום [197]. תצפיות אלו מצביעות עוד על דיבור צולב בין גלומרולי וצינוריות לגבי HO-1. ההמין הוצע לפעול באמצעות שיפור סלקטיבי של פנוטיפ מקרופאג-M2 אנטי-דלקתי ו-IL-10, בעקבות מחקר המעכב את הפנוטיפ של מקרופאג-M1 פרו-דלקתי ודיכוי המטריצה ​​החוץ-תאית/גורמים מקצוענים האחראים לנגעים בכליות ו סינון מקרופאגים אינטרסטיציאלי בחולדות STZ ND [198]. ההמין יכול גם להפעיל פונקציות הגנה על האנדותל באמצעות סינתזה של בילירובין, כפי שהוצע במודל העכבר הגנטי db/db של סוכרת, שבו לפי הדיווחים הוגברו ההמין והבילירובין, בדומה להרפיה בתיווך האנדותל של אבי העורקים [189]. מספר מעוררי HO-1 אחרים, כלומר חומצה סינאפית [199], ארטמיסינין [200], ופוארארין [201], לפי הדיווחים.כִּליָהפציעות במכרסמים שטופלו ב-STZ, מה שמציע אפשרות לגישות טיפוליות חדשות.

כפי שהוזכר לעיל, HO-1 אינו ה-HO היחיד המעורב בהגנה מפני נפרופתיה סוכרתית, ומחסור ב-HO-2 הוכח כמגביר את הפרעות בתפקוד הכליות והפציעה הנגרמת על ידי STZ, בעוד ש-HO{{3} } הרגולציה מעלה מנעה את ההשפעות השליליות הללו של DN [306].

לסיכום, HO-1 ממלא תפקיד רב-צדדי ובלתי צפוי ב-DN על ידי הגבלת אפופטוזיס של פודוציטים ושגשוג מזנגיאלי, מווסת המודינמיקה הכלייתית וחיזוק הרגישות לאינסולין, אך הוא עשוי גם להשפיע על הצלבה גלומרולו-צינורית באופן תלוי-heme .

4.2.5. מחלת כליות כרונית

בעוד של-HO-1 יש תפקידים פליאוטרופיים בנפרופתיות ספציפיות, אלו אינם מסתכמים במכלול הידועותכִּליָהפתולוגיות. ואכן, כל אחת מהפתולוגיות שתוארו קודם לכן בסעיף זה, כמו גם רבות אחרות שלא הוזכרו כאן, יכולות להוביל למוות מתקדם וקבוע של רקמת הכליה ולהחלפת נפרונים תפקודיים עם פיברוזיס אינטרסטיציאלי האופייני למחלה כרונית.כִּליָהמחלה (CKD). חסימת שופכה חד-צדדית (UUO) היא מודל המכרסמים המוזהב לחקר פיברוזיס אינטרסטיציאלי מהיר ומתקדם [272]. ביטוי מוקדם של HO-1 נצפה באינטרסטיטיום הפרי-גלומרולרי והפריטובולרי [273]. מעניין, שיפור מניעתי של ביטוי HO-1 על ידי המין 48 שעות לפני UUO החליש את הפיברוזיס בחולדות על ידי וויסות מטה של ​​גנים דלקתיים ופרו-פיברוטים, והפחתת מסלולים פרו-אפופטוטיים (קספאז{10}} והפעלה), פרוטאינוריה. תפקוד לקוי של הכליות [274,275]; ZnPP (מעכב HO-1) מנע את ההשפעות המגנות הללו. המאשר את התפקיד המגן הזה, עכברי HO-1 -/- עם UUO הפגינו פיברוזיס מוגבר, ביטוי צינורי TGF-ß1 ודלקת, ובעלי מעבר אפיתל למזנכימלי משופר עם הסתנפות מוגברת של מקרופאגים [276], כמו גם ביטוי מוגבר. של סמני M2 ופריטין H בעל שרשרת כבדה [277]. דיווח יתר של HO-1 בעכברים מהונדסים דווח כמפחית באופן משמעותי פיברוזיס אינטרסטיציאלי בכליות, מעכב אובדן של נימים פריטובולריים, מדכא את ההפעלה והשגשוג של מיופיברובלסטים, מגביל את ההסתננות הצינורית-בין-סטיציאלית של המקרופאגים המווסתים את ההפרשה של המאקרופגים ב-UO. עכברים [278]. יחד, מחקרים אלה מצביעים על תפקיד פליאוטרופי ל-HO-1 בפיברוזיס מואצת, המושרה על ידי חסימה, הגבלת הסתננות מקרופאגים תוך הקניית פנוטיפ רגולטורי, קידום תחזוקת מיקרו-סירקולציה ועיכוב תהליכים פרו-פיברוטיים. לכן, אין זה מפתיע שיש עניין גובר בתרופות ממוקדות HO-1- לטיפול בפיברוזיס מואץ.

בין גורמי התחזוקה המרכזיים החשובים במהלך CKD הם הפסולת המטבולית והרעלים, שאותם הנפרונים הנותרים אינם מסוגלים בסופו של דבר לסלק. ביניהם, אינדוקסיל סולפט, רעלן אורמי, הוכח כמפחית את הביטוי הכלייתי של Nrf2 באמצעות הפעלה של NF-kB, ובכך מווסת את ה-HO-1 ואת NQO1 ומגביר את הייצור של ROS [307]. אכן, וויסות HO-1 לא יעיל תואר במודל עכבר של דלקת פוסט-איסכמית מתקדמת [308], בעוד שירידה בביטוי Nrf2 (גורם שעתוק HO-1) דווחה גם במודל עכבר אחר של CKD [309,310] בעקבות ויסות-על של מדכא Nrf2 Keap1. הרגולציה הלא יעילה הזו של HO-1 דווחה גם בחולים, עם דיכוי משמעותי של העלאת ויסות HO-1 פלזמטית לאחר מתן ריכוזים נמוכים של SNPP בחולי CKD לעומת מתנדבים בריאים [311].

מעניין לציין שבקרב חולים עם מחלת עורקים כליליים, מספר רב יותר של חזרות דינוקלאוטיד GT במקדם הגן HMOX1, המפחית את הביטוי שלו, נקשר לסיכון מוגבר ל-CKD [312]. לפיכך, כישלון הוויסות של אנזימים אנטי דלקתיים כגון HO -1 עלול לעורר מתח חמצוני ודלקת, אשר בתורם עלולים לתרום למצב המקיים את עצמו, מקדם פציעה [308]. למרות הפרעה באספקת חמצן ב-CKD, HIF מווסת למטה ודווח כמעורב ב-HO-1 הורדת ויסות: אינדוקציה של HIF במודל עכבר של CKD שחזר ביטוי HO-1, יחד עם VEGF ואנגיוגנזה [313]. לבסוף, HO-1 באבובית הפרוקסימלית עשוי להפחית את הייצור מגורה אלבומין של ציטוקינים כגון MCP-1 [314]. לפיכך, נראה כי דיכוי של ביטוי HO-1 על ידי Nrf2 או HIF משתתף בהתקדמות CKD על ידי השפעה שלילית על אנגיוגנזה ופרוטאינוריה.

לסיכום, חוסרים בוויסות העל של HO-1 במהלך CKD עלולים להעדיף פיברוזיס, בעיקר על ידי הפחתת אנגיוגנזה וביסוס ושימור של מצב פרו-דלקתי במיוחד ביחס לפנוטיפ המקרופאג'ים.

5. אפנון של ציר HO-1: אסטרטגיות עבר, נוכחי ועתיד

עדות להשפעה הבריאותית של HO-1 ומעורבותו בכִּליָהמחלות מצטברות והניעו חוקרים רבים לחקור אותה כיעד טיפולי. למרות שזה הוביל לכמה הצעות טיפול, עדיין לא תורגמו תרופות המתמקדות במערכת ה-HO לתרגול מרפאתי. המורכבות של תהליכי המחלה שנחקרו, ולעיתים תוצאות סותרות ממודלים של בעלי חיים, תורמים לקשיים ביישום הקליני שלה. בסעיף זה, נתאר בקצרה ניסויים קליניים עדכניים ומתמשכים בבני אדם, לפני שנדון בכמה נושאים שבהם HO-1 עשויה להיות דרך טיפולית מבטיחה.

5.1. ניסויים קליניים קודמים ונוכחיים בבני אדם

בהקשר של חשיפה חריפה החורגת ממערכות הוויסות, heme free מזיק. עם זאת, heme הוא גם אחד הגורמים העיקריים של HO-1. לכן, הגברת HO-1 על ידי מתן מבוקר של מינונים נמוכים של heme (או מעורר אחר של HO-1) עשויה לגרום לתגובה ביולוגית חיובית באמצעות ייצור של מטבוליטים נוגדי חמצון ומטבוליטים cytoprotective. מתן heme כגורם HO-1 נחשב כגישה טיפולית וכמתואר לעיל, טיפול מקדים עם מינונים נמוכים של heme במודלים שונים של בעלי חיים.כִּליָהמחלה קשורה לירידה בדלקת, מתח חמצוני ונזק לרקמות [315-317]. בבני אדם, הן heme והן heme arginate (חומר טיפולי לפורפיריה) גרמו לביטוי HO-1 אצל מתנדבים בריאים [318,319], בעוד heme arginate שיפר נגעים ניסיוניים של איסכמיה-פרפוזיה באנשים בריאים [320]. נתונים אלו עוררו תקוות ליישום הטיפולי של אינדוקציה של HO-1 באמצעות heme. עם זאת, הטיפול בהמין (הצורה המחומצנת של heme) אינו חף מהשפעות שליליות: לאחר מתן תוך ורידי של המין אצל מתנדבים בריאים, טרומבופלביטיס התרחשה ב-45 אחוז מהמקרים (4/9 חולים) [321]. סיבוכים טרומבוטיים תוארו גם בחולים עם פורפיריה חריפה לסירוגין שטופלו בעירוי המין. קיימים מעט מחקרים על יעילות ותוצאותיהם אינן חד משמעיות. במחקר על חולים עם תסמונת מטבולית, Heme Arginate לא שיפר את תפקוד האנדותל או את הרגישות לאינסולין, אך הפחית באופן משמעותי את התגובה המרחיבה כלי הדם לניטרוגליצרין [322]. תוצאות שליליות אלו מנוגדות בולט לנתונים הפרה-קליניים, אולי בשל משך הטיפול הקצר והאינדוקציה המוגבלת של HO-1, כמו גם הפרעה של רמות גבוהות משמעותית של heme פלזמה [322]. מחקרים עתידיים צריכים להתמקד לא רק בקביעה מדויקת של מינון יעיל ותזמון שלו, אלא גם בתיאור מלא של התנאים הספציפיים שבהם מתבצעת הנורמליזציה של רמות ההם בפלזמה. מולקולות אחרות, כגון סטטינים [323,324] ו-5-חומצה אמינוסליצילית [325], מובילות לוויסות חיובי של HO-1. ניסוי קליני באוכלוסיית SCD כדי להעריך את ההשפעה של atorvastatin על תפקוד האנדותל וסמני מתח דלקתי וחמצוני, כולל פעילות HO-1, מתבצע כעת (טבלה 2).

מיעוט הניסויים הקליניים המכוונים ל-HO-1 בבני אדם ראוי לציון וטבלה 2 מפרטת את הניסויים שאליהם מתייחסים כעת באתר ClinicalTrials.gov. חיפוש באמצעות מילות המפתח "heme-oxygenase-1" ו- "כִּליָה"זיהה רק 15 ניסויים קליניים, שלשלושה מהם לא עודכן הסטטוס שלהם במשך יותר משנתיים, למרות שתאריך השלמתם חלף ולכן לא נכללו בטבלה 2.

5.2. אתגרים טיפוליים

חוסר האיזון הנראה בין היקף העניין המחקרי בהשראת HO-1 - הן במבחנה והן במבחנה - לבין מעט הניסויים הקליניים המתמשכים יחסית. ואכן, נותרו אזורים אפורים רבים בנוגע להשלכות של אינדוקציה של HO-1, המעכבים את המעבר מניסויים in vivo לניסויים קליניים. ההשפעות ארוכות הטווח של אינדוקציה של HO-1 ברקמות ובתאים לא מובנות ויכולות להיות להן השפעות מזיקות לגבי, למשל, גידולים, יעילות הטיפולים בסרטן, או, באופן נרחב יותר, רגישות לזיהום.

ואכן, בניגוד לכל השפעות ההגנה המתוארות בכִּליָהפתולוגיות, תכונות פרו-הישרדות של HO-1 מעודדות התקדמות סרטן [326]. אכן, ביטוי משופר של HO-1 נמצא בקורלציה עם צמיחת גידול, אגרסיביות, פוטנציאל גרורתי ואנגיוגני, עמידות לטיפול, בריחת גידול ופרוגנוזה גרועה [327]. יתר על כן, עיכוב HO-1 הראה יתרונות במספר מודלים של סרטן [328]. גם אם התפקיד של HO-1 בסרטן הוא כנראה כפול (גם מגן וגם מזיק), אינדוקציה כרונית של HO-1 יכולה למלא תפקיד בהתקדמות הגידול על ידי סיוע לגידולים לברוח ממערכת החיסון המארחת, אשר נותר ללמוד כראוי.

אינדוקציה של HO-1 יכולה גם להשפיע על היעילות של טיפולי סרטן, שיש לעקוב אחריהם במחקרים עתידיים אפשריים. לדוגמה, אינדוקציה של HO-1 נחקרה ביסודיות כדי למנוע רעילות של ציספלטין [8,23,94,202-204], אשר עדיין מובילה לעיתים קרובות לחריפהכִּליָהפגיעה באמצעות נזק גלומרולרי, כלי דם וצינוריות [329]. מולקולות שונות המגבירות ביטוי HO-1 נחקרו כדי למנוע אפופטוזיס ודלקת הנגרמת על ידי ציספלטין בכליות של מודלים של עכברים או חולדות: microRNA-140-5p [206], JQ1 [207], Ferrero L [ 208], ננו-חלקיקי תחמוצת אבץ [209], גורם גדילה אנושי [210], ברדוקסולון מתיל [205] וקפסאיצין (מרכיב פעיל של פלפל צ'ילי) [211] כולם נחקרו בהקשר זה. לרוע המזל, רק מעטים מהמאמרים הללו דיווחו על השפעתן של מולקולות אלו על הפעולה הפרואפופטוטית והאנטי-גידולית של ציספלטין על תאי גידול [207], שהיא אבן הנגף העיקרית לשימוש בהן בקיזוז נזק כלייתי יאטרוגני בחולי סרטן.

לבסוף, השפעות אימונו-רגולטוריות של HO-1 במונוציטים ומקרופאגים הנמצאים במחזור והסביבה עלולות להשפיע על רגישות לזיהום. ואכן, כל הפתולוגיות המתוארות כאן, בין אם מתווכות על ידי heme ובין אם לא, קשורות לשכיחות מוגברת של זיהומים: בהשתלות או במחלות אוטואימוניות, זה בחלקו תוצאה של דיכוי חיסוני; בפתולוגיות כרוניות הקשורות ל-heme כגון PNH (כולל לפני טיפול על ידי Eculizumab [330]), SCD וכו', זיהומים חוזרים הם סימן היכר של המחלה. HO-1 נחשב חיוני למניעת נזק לרקמות במהלך זיהום; עם זאת, תפקיד זה הוא כפול - בעיקר על פי סוג הפתוגן, כפי שתואר עבור פתוגנים תוך תאיים [331] - והתכונות הטלרוגניות שלו עשויות להפחית את פינוי הפתוגנים [332]. בדיקה באיזו מידה התפקודים האימונו-רגולטוריים של HO-1 יכולים להיות מדכאים חיסוניים (אולי רק באופן מתון), במיוחד במהלך השראת HO-1 לטווח ארוך, יש להעריך במחקרים עתידיים כדי להבטיח את הבטיחות של יישומים.

לפיכך, בעוד ב-in vitro וב-in vivo הנתונים מראים תוצאות מבטיחות במספרכִּליָהפתולוגיות, נדרשים נתונים נוספים על ההשפעות הפוטנציאליות של עוברי אורח של אינדוקציה ארוכת טווח של HO-1 כדי לשפר את ההבנה שלנו כיצד ניתן למקד את HO-1, וכדי להגדיל את קשת הניסויים הקליניים בנוגע ל-HO{{ 3}} אינדוקציה לפתולוגיות אחרות. העניין המחקרי בעשור האחרון באסטרטגיות אחרות, כגון מתן תוצרי פירוק heme, משקף את הצורך של חוקרים לעקוף את הדואליות של השפעות heme ו-HO-1. הגדלת רמות CO, באמצעות מתן מולקולות משחררות CO, הראתה במיוחד תוצאות מבטיחות ב-AKI ובשיפור הצלחת ההשתלה [333-335].

6. מסקנות

ל-HO-1 יש פונקציות חיוניות בשימור ה-כִּליָהנגד פציעה, לא רק בפתולוגיות המתווכות בהם אלא גם במגוון רחב של מחלות המשפיעות באופן דיפרנציאלי על גלומרולי, כלי דם וצינוריות בצורה חריפה או כרונית. בעוד שצפויים יתרונות עיקריים של השראתו, העושר של ספרות HO-1 במבחנה וב-in vivo מנוגד למספר הקטן של ניסויים קליניים שהתבצעו עד כה. זה מצביע על צורך בנתונים לגבי תופעות הלוואי של אינדוקציה של HO-1, אבל גם במחקרים מפורטים יותר שמטרתם לפתח כלים טיפוליים להשראת HO-1 ספציפית במבנים/סוגי תאים שונים.

תרומות מחבר:AG, LTR ו-MF היו מעורבים כולם בתכנון וכתיבת סקירה זו. כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון:עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מהאגודה הפרנקופונית לנפרולוגיה, דיאליזה והשתלות - ASTELLAS 2020 ל-MF ול-Fondation pour la Recherche Médicale ל-AG

תודות:המחברים אסירי תודה למייק האוסאם על הגהה באנגלית. ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. Jager, KJ; קובסדי, סי; לנגהם, ר.; רוזנברג, מ.; Jha, V.; Zoccali, C. מספר יחיד להסברה ותקשורת - ברחבי העולם יש ליותר מ-850 מיליון אנשיםכִּליָהמחלות. כליות אינט. 2019, 96, 1048–1050.

2. פורמן, ק"ג; מרקז, נ.; דולגרט, א.; פוקוטקי, ק.; פולמן, נ.; מקגוהיי, מ.; פלצ'ר, מ.א.; Smith, AE; טאנג, ק.; Yuan, C.-W.; et al. חיזוי תוחלת חיים, שנות חיים אבודות ותמותה ספציפית מכל הסיבות והסיבות עבור 250 סיבות מוות: התייחסות ותרחישים חלופיים עבור 2016–40 עבור 195 מדינות וטריטוריות. Lancet 2018, 392, 2052–2090.

3. Luyckx, VA; אל-עלי, ז; בלו, AK; Bellorin-Font, E.; קרליני, RG; פביאן, ג'; גרסיה-גרסיה, ג.; איינגר, א. סקארי, מ.; ואן בייזן, וו.; et al. יעדי פיתוח בר קיימא רלוונטיים לכִּליָהבריאות: עדכון על התקדמות. נאט. הכומר נפרול. 2020.

4. קסיס, פ.; זויה, ג; פריקו, ל.; Remuzzi, G. סקירה פרה-קלינית של מטרות טיפוליות מתעוררות עבור מחלות גלומרולריות. חוות דעת מומחה. ת'ר. יעדים 2019, 23, 593–606.

5. רואיז-אורטגה, מ.; Rayego-Mateos, S.; לאמס, ש; אורטיז, א.; רודריגס-דיז, RR מכוונת להתקדמות הכרוניתכִּליָהמַחֲלָה. נאט. הכומר נפרול. 2020, 16, 269–288.

6. טהונן, ר.; Marver, HS; Schmid, R. Microsomal Heme Oxygenase אפיון האנזים. ג'יי ביול. Chem. 1969, 244, 6388–6394.

7. מיין, MD; Gibbs, PEM 30 כמה שנים של Heme Oxygenase: מ"כדור הרס מולקולרי" לטריגר "מהפנט" של אירועים סלולריים. Biochem. ביופיס. מילון Commun 2005, 338, 568–577.

8. בוליסטי, ש.; זרז'ו, א.; Agarwal, A. Heme Oxygenase 1 כמטרה טיפולית במצב אקוטיכִּליָהפציעה. אמ. י.כִּליָהDis. 2017, 69, 531–545.

9. מנוף, JM; בודו, ר.; ג'ורג', JF; Agarwal, A. Heme Oxygenase-1 בכִּליָהבריאות ומחלות. נוגד חמצון. אות חיזור. 2016, 25, 165–183.

10. דראמונד, GS; באום, ג'; גרינברג, מ.; לואיס, ד.; אברהם, NG HO-1 ביטוי יתר ותת ביטוי: השלכות קליניות. קֶשֶׁת. Biochem. ביופיס. 2019, 673, 108073.

11. קישימוטו, י.; קונדו, ק.; Momiyama, Y. התפקיד המגן של Heme Oxygenase-1 במחלות טרשת עורקים. Int. י.מול. Sci. 2019, 20, 628.

12. Layton, AT ההתקדמות האחרונה בהיפוקסיה בכליות: תובנות מניסויי ספסל וסימולציות ממוחשבות. אמ. J. Physiol. רן. פיזיול. 2016, 311, F162–F165.

13. וור, לב; ג'ונסון, ACM; Zager, RA אינדוקציית אלבומין קליפת המוח הכלייתית והפרשת אלבומין בשתן בתגובה לאקוטיתכִּליָהפציעה. אמ. J. Physiol. רן. פיזיול. 2011, 300, F628–F638.

14. זגר, ר"ע; Vijayan, A.; ג'ונסון, ACM הפעלת גן הפטוגלובין צינורית פרוקסימלית היא מרכיב אינטגרלי של החריףכִּליָהפציעה "תגובת לחץ.". אמ. J. Physiol. רן. פיזיול. 2012, 303, F139–F148.

15. גאזין, ש.; Vitek, L.; Watchko, J.; שפירו, ש.מ; Tiribelli, C. פרספקטיבה רומן על הביולוגיה של בילירובין בבריאות ובמחלות. טרנדים מול. Med. 2016, 22, 758–768.

16. נת, ק"א; גארוביץ', VD; Grande, JP; קרואט, AJ; אקרמן, AW; פאררוג'ה, ג'; Katusic, ZS; בלכר, JD; Vercellotti, GM Heme Oxygenase-2 מגן מפני איסכמי אקוטיכִּליָהפציעה: השפעת הגיל והמין. אמ. J. Physiol. רן. פיזיול. 2019, 317, F695–F704.

17. קוואשימה, א.; אודה, י.; יאצ'י, א.; קואיזומי, ש.; Nakanishi, I. Heme Oxygenase-1 Deficience: The First Autopsy Case. זִמזוּם. פאתול. 2002, 33, 125–130.

18. Radhakrishnan, N.; ידב, SP; סחדבה, א.; פרותי, פ"ק; סווני, ש.; פיפלני, ט.; וואדה, ט.; Yachie, A. Human Heme Oxygenase-1 מחסור המוצג עם המוליזה, נפריטיס ואספניה. J. Pediatr. המטול. אונקול. 2011, 33, 74–78. [CrossRef]

19. פוס, ק"ד; Tonegawa, S. Reduced Stress Defense in Heme Oxygenase 1-Deficient Cells. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 1997, 94, 10925–10930.

20. אטסבס, ו'; דציקה, מ"ג; פולאקי, ע.; Gakiopoulou, H.; ליאנוס, EA אפיון פנוטיפי של מודל דלדול HO-1 חדש בחולדה. Transgenic Res. 2017, 26, 51–64.