איש קשר:joanna.jia@wecistanche.com/ וואטסאפ: 008618081934791

Pls לחץ כאן לחלק 1

ביטוי של CD30 ו-OX40 הוא הכרחי להפצתם של תאי CD4+ T המתווכים במחלות CD90.2 תאי CD30OX40 הראו ירידה משמעותית בהתפשטות (איור 4p ו-q) ובהפעלה (איור 4r ו-s). ההתפשטות של תאי CD30OX40- CD440- CD4+ T שעוררו עם Concanavalin A(איור 6a ו-b)או phytohemagglutinin (הנתונים לא מוצגים) הופחתה באותה מידה ב-50% בהשוואה לתאי CD4+T מ-WTmice, אם כי הבדל זה לא הגיע למובהקות סטטיסטית בגלל כמה חריגות. החיוביות ל-caspase3 נבקע בבלוטות הלימפה הייתה דומה בתאי CD4+ T של WT בריא ונפריטי ו-CD30OX40~-עכברים (איור 6c). Ki-67 היה דליל בעכברי CD4+ T; עם זאת, התאים שלהם של WT בריא ו-CD30OX40-r בוטאו כחיוביות של Ki-67 בבלוטות לימפה של עכברי WT נפריטיים (איור 6d). לבלוטות הלימפה של עכברי CD30OX40-/ נפריטיים הייתה תבנית צביעה דומה לעכברים בריאים (איור 6d). CD30OX40-/- עכברים נפריטיים הראו אחוזים נמוכים יותר של תאי זיכרון מרכזיים של Ki-67+ המתרבים, תאי T משפיעים וטרגים (איור 6e) בבלוטת הלימפה.

Cistanche יכול לעזור לטפל במחלת כליות

טיפול בנוגדני αCD30LcOX40L מחזק את מדדי ה-NTS

הפוטנציאל הטיפולי של מיקוד CD30 ו- OX40 הוערך על ידי טיפול בעכברים עם נוגדנים aCD30LxOX40L, aCD30L או aOX40L החל משלושה ימים לפני אינדוקציית NTS. חלה ירידה באלבומינוריה (איור 7a), ב-PASscores, בציוני הסהר וביציקות צינוריות (איור 7b,c ו-e) בעכברים שטופלו בנוגדני xCD30LaOX40L בהשוואה לעכברים שטופלו באיזוטיפ (איור 7a ו-b). מצאנו ירידה משמעותית בציון התרומבי האינטרלומינלי (איור 7d) ובציון הפגיעה הצינורית החריפה (איור 7f) בעכברים שטופלו מראש בנוגדני xCD30LaOX40L בהשוואה לעכברים שטופלו באיזוטיפ, בעוד שלא נצפתה השפעה לאחר חסימה אחת של הליגנדות.כליה-חדירה לתאי T CD4+ ונייטרופילים (איור 7g, h ו-j) ירדה באופן משמעותי בעכברים שטופלו בנוגדנים aCD30LxOX40L. אין שינויים במספרים שלכליהזוהו חדירה לתאי CD8+ T ול-CD68+מקרופאגים (איור 7i ו-k).

אם הטיפול בנוגדני xCD30LxOX40L החל 3 ימים לאחר מחלה מבוססת, ציוני האלבומינוריה וה-PAS הגלומרולרי נטו לרדת, אך לא זוהה הבדל ב-BUN בסרום (איור משלים 7A-C). כאן חלה ירידה משמעותית גם בהסתננות של תאי T וכליות CD4+ T וניוטרופילים (איור משלים S7F). לא היה הבדל במספרים הכוללים של תאי T מסוג CD4+ בדם ההיקפי של עכברים שטופלו בנוגדנים לבקרת איזוטיפ או בנוגדנים aCD30LaOX40L (איור משלים 7G) או בביטוי של CD44 ו-CD62L בתאי CD4+T בבלוטות הלימפה (איור משלים 6H). כמו כן, Tregs נמצאו במספרים דומים בשתי הקבוצות (הנתונים לא מוצגים). סמני Th1, Th17 ו-Treg ברמת ה-mRNA היו דומים בבלוטות הלימפה של עכברים שטופלו בנוגדן לבקרת איזוטיפ או באנטי-גופים xCD30LaOX40L (איור משלים S7I). עם זאת, כאשר תאי הטחול של עכברים נפריטיים שטופלו בנוגדני aCD30LxOX40L עברו רסטימולציה מחדש עם IgG ארנב, נמצאה יכולת שגשוג מופחתת באופן משמעותי של תאי CD4+ T בהשוואה לעכברים שטופלו באיזוטיפ, מבלי שאפופטוזיס נפגע (איור 7). לא זוהו הבדלים בטיטרים של C3 ב-כליהשקופיות, ולא זוהה הבדל ב-IgG נגד ארנב של עכברים בסרום של עכברים שטופלו ב-xCD30LoOX4OL החל מ-3 ימים לאחר אינדוקציה של NTS בהשוואה לעכברים שטופלו בבקרת איזוטיפ (איור משלים S7D ו-E).

דיון

במחקר זה, אנו מדגימים תרומה משמעותית של איתות קוסטימולטורי באמצעות חברי משפחת העל TNF CD30 ו-OX40 ל-CD4+ קומפלקס של מורין תלוי-תאי T, גלומרולונפריטיס. אנו מראים כי חסימה מונעת של ליגנדות CD30 ו- OX40 מפחיתה באופן משמעותי את המחלה על ידי אינדוקציה של סבילות היקפית באמצעות הפחתה בולטת של התפשטות תאי T משפיעי CD4+ והגירה פגומה בתיווך CCR6 של תאי Th17 לתאי Th17כליה.

בהתבסס על הידע הנוכחי על המעורבות של CD30 ו- OX40 באוטואימוניות,° בחנו אם קולטנים אלה מעורבים בפתוגנזה של NTS. CD30 ו-OX40 מווסתים על תאי T במפגש עם אנטיגן. הביטוי הן של CD30 והן של OX40, כמו גם של CD30L ו-OX40L, הוגדל בתאי CD4+ T במודל ה-NTS שלנו, שנמצא בעבר גם בחולי SLE.16-20 CD30 ו-OX40 עלו באופן משמעותי ביותר על תאי Th17 ו-Tregs, בעוד ש-CD30L הוגדל ב-Tregs וב-OX40L הראה ביטוי מוגבר בשניהם. באופן מעניין, הליגנדות CD30L ו-OX40L הופחתו על תאים דנדריטיים, נויטרופילים ומונוציטים במהלך מאוחר יותר של NTS. אנו משערים כי הפחתה זו מתרחשת באופן לא פעיל לאחר הפעלה ממושכת.

נמצא כי CD30OX40-/עכברים מוגנים לחלוטין מפני המחלה, בעוד שפנוטיפ NTS ב-CD30~ו-OX40 היה דומה לבקרות WT. לא עכברי CD30OX40-/- בריאים ולא עכברי נוקאאוט בודדים הראו שינויים בפנוטיפ הלויקוציטים או שינויים במספרי התאים היחסיים באיברים לימפואידיים משניים.

תת-אוכלוסיות שונות של תאי T מסוג CD4+, כגון תאי Th1 ו-Th17, הוכחו כמשפיעות באופן קריטי על NTS באמצעות גיוס מקרופאגים ונייטרופילים.28,5

תרשים 4| CD30OX40-/עכברים מראים פגם בסחר בתאי תלפר 17 (Th17). לאחר העברה מאמצת של CD4* Tcells מעכברים מסוג בר CD90.1 (W) ו-CD90.2 CD30OX407mice ביחס של 1:1 ב-Rag1mice (n =5 עכברים), עכברים היו נתונים לנפריטיס נפרוטוקסי בסרום נפרוטוקסי ובמעקב במשך 4 ימים. (א-ג) האחוזים של תא Thelper 1 (Th1), (d-f) תא עוזר T 2 (Th2), ו-(g-iTh17 תאים של CD90.1 WT או CD90.2 CD30OX40-/עכברים הוערכו בטחולים (a,b,de,g,g,h) (c,f,i) ו-הכליות. ביטוי של קולטני כימוקין (k) CXC כימוקין(המשך)

איור 5| מחסור ב-CD30OX40 אינו משפיע על התמיינות תאי T מסוג CD4+. (א) חלקות נקודה מייצגות ו-(ב) פרופורציות של תאי CD4+T עם תא עוזר T 17 (Th17) פנוטיפ לאחר גירוי של תאי CD4* T מסוג פראי (WT) ו-CD30OX40~7mice בתנאי קיטוב Th17 (n=5 עכברים לכל קבוצה). (ג) תרשימי נקודה מייצגים ו-(ד) פרופורציות של תאי CD4*T עם פנוטיפ של תא עוזר T 1 (Th1) לאחר גירוי של תאי CD4+ T מ-WT ו-CD30OX40~-עכברים בתנאי קיטוב Th1 (n=5 עכברים לכל קבוצה). כל הנתונים מראים ממוצע ± SEM משני ניסויים עצמאיים. Ifn, interferon;Il, interleukin.

הראינו שהגנה מפני מחלות תלויה בתאי T מסוג CD4+ על ידי גרימת NTS בעכברים מסוג Rag1-/משוחזרים עם תאי T מסוג CD4+. מספרים דומים של תאי CD4+ בטחולים של שתי הקבוצות בשלב מוקדם לאחר העברת תאי T לא כללו שחזור פגום של תאי CD30OX40- במהלך המחלה, מספר תאי ה-T של CD4+ הצטמצם באופן משמעותי בטחולים של עכברי Rag1 שקיבלו תאי T מסוג CD4+ מ-CD30OX40~-עכברים. Rag1-/עכברים הראו מחלה קלה יותר באופן משמעותי לאחר 14 יום כאשר נוצרו מחדש עם תאי CD30OX40~- CD4+ T בהשוואה לתאי WT CD4+ T בהשוואה לתאי WT CD4+ T. תאי CD30OX40-/- CD4+ T (כלומר, תאי זיכרון, תאי T CD4+ משפיעים וטרגים) נמצאו כבעלי יכולת התפשטות מופחתת הן במבחנה והן ב-in vivo בבלוטות הלימפה.

תגובות חיסוניות נאותות על מפגש עם אנטיגן דורשות התפשטות מהירה, התמיינות ונדידה של תאי T. התפשטות תאי T באיברים לימפואידיים משניים אינה קשורה רק לתגובות המכוונות נגד אנטיגן, אלא עשויה גם להעדיף אוטואימוניות כאשר מתרחשת התפשטות הומאוסטטית.7 למרות שמספרם שלכליה-חדירה לתאי T, מקרופאגים וניוטרופילים הופחתו ב-CD30OX40-/עכברים שהיו נתונים ל-NTS, התאים הכוללים בבלוטות הלימפה היו יציבים. עם זאת, הפחתה של תאי T התומכים בחילוף בבלוטות לימפה של עכברי CD30OX40 נפריטיים מסוג CD30OX40 מופחתת לרמה של עכברי WT בריאים, מה שמרמז על הפחתה פוטנציאלית של שיבוטים פתוגניים של תאי T תוך כדי הגשה מוקדמת של תנאי מצב יציב. לפיכך, פגם ברפרטואר תאי T כגורם לצמצוםכליהחדירה לתאי CD4+ לא נכללה.

אף על פי שאיתות באמצעות CD30 ו-OX40 חובר להתמיינות תאי T, 8loss של CD30 ו-OX40 – בידינו – לא השפיעו לרעה על הפוטנציאל של תאי CD4+T להתמיין לכיוון פנוטיפ Th1 או Th17 בתנאים מקוטבים במבחנה. עם זאת,

נתונים על תפקידו של OX40 לקידום Th17 נראים דיכוטומיים.38,40

בהתאם לנתוני ה-in vitro שלנו, תאי CD90.2 CD30OX40 שהועברו באופן מאמץ הראו אחוזים גבוהים יותר של תאי Th1, Th2 ו-Th17 בטחול בהשוואה לתאי CD90.1 WT. הממצא שלנו עשוי להיות מוסבר על ידי ויסות מפצה של איתות CD28 תחת תנאי ההעברה החוץ גופית והמאמץ הלא פיזיולוגיים, שבהם CD30 ו- OX40 אינם זמינים בתאי CD4+. בהתאם לכך, תאי T מסוג CD4+ המבטאים CD28 נמצאו במספרים מוגברים באופן משמעותי בבלוטות הלימפה של עכברי CD30OX407/- נפריטיים בהשוואה לעכברי WT בהשוואה לעכברי WT. בתאי CD30OX40-//תאים עם קוטרנספרציה היו אחוזים מוגברים של תאי Th1 ו-Th2 ב-הכליותבהשוואה לתאי WT, המחקים את הפנוטיפ המוגבר של Th1 ו-Th2 של תאי CD4 CD30OX40~בטחול. ממצאים אלה תואמים לביטוי מוגבר של CXCR3 בתאי CD30OX40-- בטחול מכיוון שידוע כי CXCR3 מתווך את נדידת Th1 ל-kid-ney.1 CCR6 מתווך את ההגירה של Th17 לכליה.2 כאן, הירידה המשמעותית בביטוי CCR6 ב-CD30OX40-- clls גורמת להגירה מופחתת של תאי CD30OX40-Th17 לכליה ולבסוף מפחיתה את הפגיעה ברקמות. ובכל זאת, עלינו לזכור שמספרים מוחלטים של חדירה לתאי CD4+ T לתוךכליההופחתו באופן מסיבי כאשר הועברו תאי CD30OX40~/- מה שמסביר את ההגנה על אותם עכברים אפילו

תרשים 7 | טיפול מונע בנוגדני aCD30LoOX40L מפחית את הנזק ההיסטולוגי ואת מדדי המחלה בנפריטיס נפרוטוקסי בסרום נפרוטוקסי (NTS). הטיפול בנוגדני xCD30LaOX40L החל 3 ימים לפני אינדוקציה של NTS. (א) אלבומינוריה הוערכה בעכברים שטופלו באיזוטיפ, aCD30LxOX40L, αCD30L, או xOX40L לאחר 14 ימים של NTS (n =5 עכברים לכל קבוצה),(b) ציון חומצה תקופתית גלומרולרית-שיף (PAS), (ג) ציון סהר, (ד) ציון תרומבי אינטרלומינלי נימי, (ה) הטלות צינוריות ו-(ו) ציון פגיעה צינורית חריפה הוערכו. הוערכו מספרים של תאי T (g,h)CD4+, (i) תאי CD8+T, (i)נויטרופילים ו-(k) מקרופאגים מסוג CD68+. () ספלנוציטים של עכברים נפריטיים שטופלו בנוגדני aCD30L ו-aOX40L (n =4 עכברים לכל קבוצה) או בנוגדן איזוטיפ (n =4)החל מ-3 ימים לאחר מחלה מבוססת אותגרו עם LGG ארנב במשך 24 שעות. ניתנים אחוזים של תאי CD4+ אפופטוטיים מאוחרים (annexin V propidium iodide [PI) ותאי CD4* מתרבים (Ki-67). הנתונים מראים (a,l) ממוצע± SEM;(b-g,i-k) החציון מסומן על-ידי קו אופקי. הנתונים מייצגים 2 ניסויים בלתי תלויים.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">כליה-international.org.

אם כי התאים החודרים המעטים הראו פנוטיפ בולט של Th1.

Tregs להגביל NTS בבלוטות לימפה ניקוז אזוריות,7,30 אבל גם בתוךכליהבשלב הממושך של המחלה. Odobasic et al. הניחו כי OX40L משפר את תפקוד Treg ב- NTS. עם זאת, נתונים קודמים הראו עוד כי גם בהיעדר Tregs, ביטול משולב של אותות CD30 ו-OX40 הציל עכברים ממחלה אוטואימונית קטלנית. בידינו, לא נמצאו שינויים באחוזים של Tregs ב- CD30OX40mice נפריטי בהשוואה לעכברי WT, אך תאי T משפיעים וזיכרון, כמו גם Tregs, התרבו פחות בעכברים CD30OX40 -- . לפיכך, נראה כי סובלנות היקפית, המושרה על ידי חסימת איתות CD30 ו- OX40, מושרית על ידי חסימת שיבוטים פתוגניים של תאי T במקום הגדלת מספרי Treg. ובכל זאת, נדרשים ניסויים נוספים כדי לבחון אם תפקוד Treg מושפע מהסביבה שלנו.

יישום משולב מונע של נוגדנים חוסמי xCD30L ו-xOX40L בעכברים עם NTS הראה כי CD30 ו-OX40 חוסמים מסלולים קוסטימולטוריים חוסמים את הפרשת אלבומין הכליות, והכי חשוב, אינדקסים היסטופתולוגיים, כמו גם חדירת תאים של תאי T CD4+ ונייטרופילים לתוךכליה. כאשר חסימה משולבת של נוגדנים החלה 3 ימים לאחר הופעת המחלה, מדדי המחלה הופחתו גם כן, אם כי ההשפעות לא היו בולטות כל כך. סך תאי ה-T של CD4blood ובלוטת הלימפה לא היו שונים במספרם, ושיעורי תאי ה-T המשפיעים, תאי T של הזיכרון המרכזי, תאי T של הזיכרון המשפיע ותאי T הנאיביים היו דומים בין עכברים שטופלו לבין עכברים שלא טופלו. זה חשוב ליישום קליני עתידי אפשרי מכיוון שהוא מראה שהתגובה החיסונית המערכתית אינה משתנה. לפיכך, המצור הקוסטימולטורי הוא אופציה טיפולית אטרקטיבית במחלות אוטואימוניות בתיווך תאי T. לגישה טיפולית זו יש יתרון בכך שהיא חוסמת באופן סלקטיבי את ההתרחבות והנדידה של תאי T ספציפיים לאנטיגן, ובכך מובילה לסובלנות נגד אנטיגנים זרים ואנטיגנים עצמיים. 4-45"

חסימה נפרדת של CD30L או OX40L באמצעות נוגדנים מקדימים במיקרופון נפריטי לא הראתה חיזוק משמעותי, כפי שניתן לראות במצור כפול של CD30L ו-OX40L. באשר לתפקידו של OX40, תוצאות מתפצלות נמצאו במודלים ניסיוניים של נפריטיס. למרות שבהתאם לממצאים שלנו, נוגדנים חד-שבטיים אגוניסטיים של OX40 החריפו את מחלת הכליות במודל עכברי של SLE", השפעה מגנה של OX40L דווחה לאחרונה בדלקת גלומרולונפריטיס סהרנית. באנלוגיה לממצאים קודמים, נראה כי CD30 ו-OX40 פועלים בסינרגיה במודל ה-NTS שלנו. ובכל זאת, גם התקנה ניסיונית ובחירה של מודלים, כגון המארח האנטי-סרום, התזמון וכמות היישום של הנוגדנים, עשויים לתרום לתוצאות שונות.

מחקר זה מציע את הפוטנציאל של חסימה משולבת של המסלולים הקוסטימולטוריים CD30 ו- OX40 כאסטרטגיה טיפולית חדשנית להשגת סבילות היקפית באוטואימוניות על ידי הפחתת התפשטות יתר פתוגנית באיברים לימפואידיים משניים והגירה של תאי Th17 מקדמי מחלות. בנוסף, סביר להניח כי מצור משולב של CD30 ו-OX40 יגרום לפחות זיהומים מסכני חיים מאשר טיפולים מדכאי חיסון מסורתיים.

גילוי

כל המחברים הצהירו שאין להם אינטרסים מתחרים.

תודות

עבודה זו נתמכה על ידי קרנות המדע האוסטריות ל- PE (P27537-B26) והבנק הלאומי האוסטרי OeNB (מספר 17212 ל- KE) כמו גם תוכניות הדוקטורט MOL MED ו- MOLIN (W1241) של האוניברסיטה הרפואית של גראץ, הנתמכות על ידי קרנות המדע האוסטריות. KS ממומן על ידי מענק מחקר שיזם חוקר על ידי בקסטר. מופשט חזותי נוצר עם BioRender.com.

תרומת הכותבים

KA, AHK, PE, ARR, ALl, HY, JPL ו-KE תכננו את המחקר; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS ו- KE ביצעו ניסויים; KA, AHK, DJC ו-KE ניתחו את הנתונים; KA עשה את הנתונים; KA ו-KE ניסחו ותיקנו את המאמר; כל המחברים אישרו את הגרסה הסופית של המאמר.

קובץ משלים חומר משלים (PDF)

איור S1. ביטוי של CD30, CD30L, OX40 ו-OX40L בטחול, בלוטות לימפה והכליות.

איור S2. פנוטיפ לויקוציטים של CD30 בריא-/-, OX40-/, ו-CD30OX40-/-

איור S3. Tregs בבלוטות הלימפה של WT ו- CD30OX40-/עכברים. איור S4. טוהר תאי T מבודדים מסוג CD4+.

איור S5. עכברי Rag1 משוחזרים ביעילות עם CD4+Tcells מ-WT ו-CD30OX40-/- עכברים.

איור S6. אסטרטגיות גידור עבור ציטומטריית זרימה Th1 ו-Th17, איור S7. הטיפול מתחיל בנוגדני xCD30LxOX40L לאחר מחלה מבוססת ameliorates חדירת תאי הכליה ב- NTS. שיטות משלימות.

הפניות

1. חן ל' זבובים DB. מנגנונים מולקולריים של גירוי משותף של תאי T ועיכוב. נאט ריי אימונול, 2013:13:227-242.

2. אדמס AB, פורד ML, לארסן CP. חסימת קוסטימולציה באוטואימוניות והשתלה: CD28pathway.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H, et al. TNF superfamily במחלות דלקתיות: תרגום תובנות בסיסיות. טרנדים אימונול. 2012;33:144-152.

4. גספאל F, בקיריס V, קים M-Y, ואחרים. סינרגיה קריטית של אותות CD30 ו-OX40 בהומאוסטזיס של תאי CD4 T וחסינות Th1 לסלמונלה. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, קים M-Y, מקונל FM, ואחרים. עכברים עם מחסור באותות OX40 ו-CD30 חסרים תגובות נוגדנים בזיכרון בגלל מחסור בזיכרון תאי T CD4 T. ג'יי אימונול. 2005;174:3891-3896.

6. גספאל FM, ווית'רס ד', סאיני מ' ואחרים. ביטול האותות CD30 ו-OX40 מונע מחלה אוטואימונית בעכברים עם מחסור ב-FoxP3. J Exp Med. 2011;208:1579-1584.

7. Z.Croft M.תפקידם של חברי משפחת העל TNE בתפקוד תאי T ובמחלות. נט רב אימונול. 2009;9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. CD30 מפעיל הן את המסלולים הקאנוניים והן את המסלולים החלופיים של NF-kappaB בתאי לימפומה אנאפלסטיים של תאים גדולים. J Biol Chem. 2007;282:10252-10262.

9. צ'קרברטי ס', נגאטה מ', יאסודה ח' ואחרים. תפקידים קריטיים של אינטראקציות CD30/CD3OL בסוכרת אוטואימונית מורין. Cin Exp Immunol. 2003;133:318-325.

10. Sun X, Yamada H, Shibata K, et al. CD30 ligand הוא מטרה לטיפול ביולוגי חדשני נגד קוליטיס הקשורה לתגובות Th17. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. שינודה K, שמש X, Oyamada A, et al. דרישה לביטוי CD30 על תאי T CD4 בפתוגנזה של אנצפלומיאליטיס אוטואימונית ניסיונית. J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. וו X, רוזנבאום JT, אדמוס G, ואחרים. הפעלה של OX40 מאריכה ומחמירה אובאיטיס ניסויית אוטואימונית. להשקיע אופתלמול נגד Sci. 2011;52:8520-8526.

13. אריסטידס RSS, He H, Westlake RM, et al. המולקולה הקוסטימולטורית OX40Lis חיונית הן לתגובות Th1 והן לתגובות Th2 בדלקת אלרגית. יורו ג'יי אימונול. 2002;32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R, et al. דיכוי דלקת מפרקים אוטואימונית בעכברים הסובלים ממחסור אינטרלוקין-1, שבהם הפעלת תאי T נפגעת עקב רמות נמוכות של ליגנד CD40 וביטוי OX40 בתאי T. דלקת פרקים Rheum. 2002;46:533-544.

15. Odobasic D, Ruth A, Oudin V, et al. OX40 ligand הוא מעכב במהלך השלב המשפיע של גלומרולונפריטיס סהר. השתלת חוגת נפרול. 2019;34:429-441.

16. קליגאריס-קאפיו F, ברטרו MT, קונברסו M, et al. רמות במחזור הדם של CD30 מסיס, סמן של תאים המייצרים ציטוקינים מסוג Th2, מוגברות בחולים עם זאבת אריתמטוסוס מערכתית ומתואמות עם פעילות המחלה. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F, et al. ביטוי מוגבר של גנגליוזיד GM1 בתאי CD4+ T היקפיים מתאם צורה מסיסה של CD30 בחולי זאבת אריתמטוסוס מערכתיים. J ביומד ביוטכנולוגיה.2010;2010:569053. 18. גרהם DSC, גרהם RR, מנקו H, ואחרים. פולימורפיזם בגן משפחת העל TNF TNFSF4 מעניק רגישות לזאבת אריתמטוסוס מערכתית. נאט ג'נט. 2008;40:83-89.

19. דולף S, Quandt D, Wilde B, et al. ביטוי מוגבר של סמנים קוסטימולטוריים CD134 ו- CD80 על תאי אינטרלוקין-17 המייצרים תאי T בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית. דלקת פרקים Res Ther.2010;12:R150. 20.Aten J, Roos A, Claessen N, et al. לוקליזציה גלומרולרית חזקה וסלקטיבית של ליגנד CD134 וקולטן TNF-1 בזאבת נפריטיס מתרבה. J Am Soc Nephrol.2000;11:1426-1438.

21. ג'אוויד ב', קוויג אר-ג'יי. טיפול בגלומרולונפריטיס: האם אי פעם יהיו לנו אפשרויות אחרות מלבד סטרואידים וציטוטוקסים?כליהInt.2005;67:1692-1703. 22. ג'פרסון ג'יי. סיבוכים של דיכוי חיסוני במחלה גלומרולרית, Clin JAm Soc Nephrol,2018:13:1264-1275.

23. לכלר ר', חי י"ג, מרלי-ברג פ' ואחרים. התרומות של אנרגיית תאי T לסובלנות של תאי T היקפיים. אימונולוגיה.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. מצור מגרה משותף של תאי T בכליההשתלה: בחזרה לספסל.כליהInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet L-P, Cockcroft DW, et al. חסימה של OX40L ותגובות דרכי הנשימה הנגרמות על ידי אלרגנים אצל נבדקים עם אסתמה קלה. Clin Exp אלרגיה.2014;44:29-37.

26. נוואף MG, אולבמר MH, ווית'רס DR, ואחרים. במקביל OX40, ו- CD30 ליגנד המצור מבטל את האוטואימוניות המונעת על ידי CD4 הקשורה לחסימת CTLA4 ו- PD1 תוך שמירה על חסינות מצוינת נגד גידולים נגד CD8. J Immunol.2017;199:974-981.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M, et al. מחסור ב- CCR7 מחריף את הפגיעה בנפריטיס חריפה עקב לוקליזציה חריגה של תאי T רגולטוריים.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. קורטס C, Panzer U, Anders H-J, et al. מערכת החיסון וכליהמחלה: מושגים בסיסיים והשלכות קליניות. נט רב אימונול. 2013;13:738-753.

29. רוזנקרנץ AR, מנדריק DL, Cothran RS, et al. מחסור ב-P-selectin מחריף את הגלומרולונפריטיס הניסויי: תפקיד מגן ל-P-selectin אנדותליאלי בדלקת. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. וולף ד', הוצ'אגר ק', וולף א' ואחרים. תאי T רגולטוריים CD4+ CD25+ מעכבים דלקת ניסיונית של ממברנת מרתף אנטי-גלומרולולרית גלומרולונפריטיס בעכברים. J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. קיצ'ינג AR, הולדסוורת' SR, פלופליס VA, ואחרים. פלסמינוגן ו

מפעילי פלסמינוגן מגנים מפני פגיעה כלייתית בדלקת גלומרולונפריטיס סהר. J Exp Med. 1997;185:963-968.