חלק 2 השפעות דמויות תרופות נוגדות דיכאון של תמצית Cistanche Tubulosa על חולדות מתח כרוני בלתי צפוי באמצעות שחזור הומאוסטזיס של מיקרוביוטה במעיים

לחץ כאן לחלק 1

למידע נוסף אנא צור קשר:Joanna.jia@wecistanche.com

דִיוּן

זיהוי פעילות אנטי-דיכאון של CTE ויתרונותיה הקליניים

Cistancheהוא נוגד חמצון ויש לונוירו-פרוטקטיביאפקטים

מחקר זה העריך את הפעילות נוגדת הדיכאון של CTE בחולדות CUS, אישר את היעילות של מודלים in vivo כגון FST, SPT, OFT ו-NSFT, ואישר את הפעילות האנטי-דיכאונית שלC. tubulosaבחולדות CUS המשמשת לעתים קרובות לטיפול במחסור בכליות, אימפוטנציה ועקרות נשית ב-TCM. נכון לעכשיו, התרופות נוגדות הדיכאון הנפוצות ביותר הן מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין ונוראפינפרין (SNRI) venlafaxine, ואחריה מעכב ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיבי (SSRI) FLX (Thase et al., 2001; Mcintyre, 2017). עם זאת, תרופות נוגדות דיכאון אלו הוכחו כבעלות תופעות לוואי חמורות כולל רעילות לבבית, לחץ דם, הפרעות בתפקוד המיני והפרעות שינה (Ferguson, 2001; Jin et al., 2015). מבין כל הקבוצות של תרופות נוגדות דיכאון, SSRI ו-SNRI נמצאים בקורלציה עם השכיחות הגבוהה ביותר של הפרעות בתפקוד המיני (Montejogonzalez et al., 1997; Clayton et al., 2014). ראוי לציין במיוחד את השכיחות הכוללת של הפרעות בתפקוד המיני, שעומדת על 59.1 אחוז (604/1,022) כאשר כל התרופות נוגדות הדיכאון נחשבות כמכלול; וכ-40 אחוז מהחולים מראים סבילות נמוכה לתפקוד מיני, ולכן היענות לתרופות נפגעת קשות (Clayton, 2001). לאור החסרונות של הטיפול הנוכחי בדיכאון,Cistanchesהרבה מראה פוטנציאל גדול ליישום קליני, לא רק בגלל פעילותו החזקה כמו נוגדת דיכאון אלא גם בגללCistanchesהשתמשו ב-Herba באופן מסורתי לטיפול באין-אונות, שאמור להעלים לפחות חשש אחד מתופעות הלוואי השכיחות ביותר הנגרמות על ידי תרופות נוגדות דיכאון אחרות (Fu et al., 2017). בנוסף, Cistanches Herba אינו מראה סימנים של רעילות ושינויים הקשורים לטיפול בחולדות, מה שגורם לנו להאמין שיש לו פחות תופעות לוואי מזיקות והוא בטוח מאוד בשימוש טיפולי (Gao et al., 2016).

CTE מווסת נוירוטרנסמיטורים ונוירוטרופינים

תוצאות ממחקר זה מצביעות על כך שמתן CTE יכול להגביר באופן משמעותי את 5-רמת ההיפוקמפוס המושרה על ידי CUS וביטוי BDNF, יחד עם 5-רמת ה-HT במעי הגס. זה בהחלט יכול להסביר את הפעילויות נוגדות הדיכאון ש-CTE מפעיל. יותר מ-90 אחוז מה-5-HT בגוף מסונתז על ידי תאים אנדוקריניים מיוחדים במעיים הנקראים תאי enterochromaffin (Gershon and Tack, 2007; Yano et al., 2015). מחקרים קודמים הראו שחיידקים יוצרי נבגים במיקרוביוטה של ​​עכברים ובני אדם קידמו 5-ביוסינתזה של HT מתאי אנטרוכרומאפין המעי הגס, המספקים 5-HT לרירית, לומן ולטסיות הדם לאחסון 5- ויסות HT (Yano et al., 2015). אז זה יהיה קריטי להבהיר את הקשר בין מבנה מיקרוביוטה של ​​המעי לשינוי 5-ריכוז HT במעי הגס לאחר מתן אוראלי של CTE, מה שישפוך אור על מנגנון הפעולה התרופתי לפעילות דמוית תרופות נוגדות דיכאון של CTE. למרות שמתן CTE הוביל לשינויים משמעותיים במיקרוביוטה של ​​המעי ולעלייה בכמות 5-HT במעי הגס, לא נמצאה מתאם בין מיקרוביוטת המעי שהשתנתה לבין רמת 5-HT המשתנה במעי הגס על סמך מקדמי המתאם של פירסון. לכן, עדיין לא ברור אם ההומאוסטזיס של מיקרוביוטה במעיים הוביל ל5-ביוסינתזה של HT במעי הגס לאחר מתן CTE של חולדות CUS. הניסוי המתמשך שלנו של השתלת מיקרוביוטה בעכברים נטולי חיידקים הוא לחקור זאת עוד יותר.

דווח כי התמצית המימית שלC. tubulosaהפגין אפקט נוגד דיכאון במודל העכבר, אפנון של מערכת המונואמין וציר HPA תורם שניהם להשפעה נוגדת דיכאון שלC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). במחקר הנוכחי שלנו, CTE שיפר באופן משמעותי התנהגויות דמויות דיכאון אצל חולדות תחת CUS על ידי ויסות נוירוטרנסמיטורים ונוירוטרופינים בהיפוקמפוס. תמצית מוגדרת היטב זו, המורכבת מ-48.6% PhGs, 6.9% גליקוזידים אירידואידים, ו-20.0% סך סכרידים, מעידה על כך שתערובת זו עשויה להפעיל את ההשפעה נוגדת הדיכאון במספר דרכים. לדוגמה, PhGs יכולים להגביר את רמות DA בסטריאטום (Tian and Pu, 2005; Geng et al., 2007), אירידואידים יכולים לשחזר חוסר תפקוד של ציר HPA ולהגביר את ביטוי BDNF (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015 ). עם זאת, היעד המדויק להשפעה נוגדת הדיכאון של CTE ברמה המולקולרית, והתרומות מהמרכיבים העיקריים בתמצית נותרו לא ידועים, יש צורך במחקר נוסף כדי להבהיר את מנגנון נוגד הדיכאון המקיף של CTE.

Cistancheיכול להתנגדאפופטוזיס

CTE משחזר את הרכב המיקרוביוטה של ​​המעיים וייצור SCFAs

במחקר זה, הומאוסטזיס של הרכב המיקרוביוטה של ​​המעי שוחזר על ידי CTE במודל CUS. שפע של Bacteroides, אנאירובים קפדניים בעלי חשיבות גבוהה במעיים מהחיים המוקדמים (Arboleya et al., 2015), עלה לאחר מתן CTE. מחקרים קודמים מצביעים על כך ש-Bacteroides fragilis יכול להפוך התנהגויות דמויות אוטיזם בעכברים (Hsiao et al., 2013). התוצאות שלנו מראות כי Bacteroides היה קשור באופן חיובי ל-5-HT בהיפוקמפוס, וקשור שלילי ל-SCFAs, אשר נמצא בקורלציה עם ההשפעה האנטי-דיכאונית הנצפית של CTE. יתרה מכך, שינויים בהרכב החיידקים נקשרו לאחרונה לחסינות המארח (Round and Mazmanian, 2009). לדוגמה, Bacteroides spp. יכול להרחיב את אוכלוסיית תאי Treg, להטות את הפנוטיפ TH1/TH2, או לדכא תגובות דלקתיות של המארח על ידי SCFAs (Samuelson et al., 2015). מערכת החיסון מספקת קשר נוסף בין מיקרוביוטה במעיים ודיכאון (Miller et al., 2009). לפיכך, האם CTE משפיע על אוכלוסיית Bacteroides, מווסת עוד יותר את מערכת החיסון, ולאחר מכן מפעיל את ההשפעות האנטי-דיכאוניות שלה על המארח, צריך להיחקר בעתיד. פרסום קודם הצביע על מתן פרה-ביוטיקה הביא לעלייה משמעותית בשפע של Bacteroides ו- Parabacteroides, ולירידה בשפע של Ruminococcus (Burokas et al., 2017). מתן CTE הוביל גם לעלייה דומה של Bacteroides ו- Parabacteroides, כמו גם לירידה של Ruminococcus. זה כנראה בגלל שהאוליגוסכרידים והפוליסכרידים ב-CTE הם מקורות פוטנציאליים לפרה-ביוטיקה. שפע נמוך של Deinococcus זוהה רק בקבוצת המודלים המושרים על ידי CUS, אך לא זוהה בקבוצת הביקורת וה-CTE. זה מצביע על כך שאין להתעלם מתפקידם של חיידקים לא דומיננטיים אלה בדיכאון.

Deinococcus התגלה לראשונה בשנת 1956 וידוע בעמידותו המדהימה בפני נזקים הנגרמים ממגוון גורמים 一 קרינה מייננת, ייבוש, קרינת UV וחומרי חמצון (Gerber et al., 2015). בנוסף, ל-Deinococcus יש את היכולת לפרק ולבצע חילוף חומרים של סוכרים בשל נוכחותם של גנים המקודדים לאנזימים המטבולים סוכר (Gerber et al., 2015). במחקר זה, נצפתה עלייה דרמטית בשפע היחסי של Deinococcus בקבוצת ה-CUS, ובעקבות מתן CTE רמת Deinococcus ירדה באופן משמעותי לרמת קבוצת הביקורת. זה מרמז ש-CUS עשוי להוביל לרמת מטבוליזם סוכר מופרע במיקרוביוטה של ​​המעיים, ועלייה ב-Deinococcus עשויה לייחס לתגובת הלחץ בחולדות CUS. לאחר טיפול ארוך טווח ב-CTE, רמות חילוף החומרים של הסוכר של חולדת CUS עשויות להפוך לנורמליות, ואז הצמיחה הלא תקינה של דיינוקוקוס תיעלם. בהתבסס על כך, חיידקים לא דומיננטיים כגון הסוג Deinococcus יכולים לשמש כסמן אבחנתי להופעת דיכאון ולהדגים את יכולת המעשיות לחקר ויסות המיקרוביוטה של ​​המעיים כמטרה טיפולית.

מינים רבים מהסוג Weissella בודדו ושימשו כחיידקי חומצת חלב פרוביוטיים (LAB) בשל השפעותיהם האנטי-דלקתיות, האימונומודולטוריות והנוגדות חמצון (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al. אל., 2017). אין עד כה פרסום המתמקד בקשר בין הסוג וייסלה לדיכאון. התוצאות שלנו מראות שהליך מאמץ של 28 ימים גרם להפחתה משמעותית בשפע היחסי של וייסלה בקבוצת מודל CUS בהשוואה לחולדות הביקורת ללא לחץ, ומתן אוראלי יומי של CTE גרם לעלייה משמעותית בשפע היחסי של וייסלה בהשוואה ל חולדות CUS. מעניין ש-W. beninensis ברמת המין הראה תוצאות עקביות כפי ש-Weissella הראה ברמת הסוג. זה מאשר קשר מהותי בין וייסלה לבין היישום של CTE לטיפול בדיכאון. לפיכך, השימוש המשולב בפרוביוטיקה של וייסלה ו-CTE יועיל אפילו יותר עבור חולי דיכאון.

חומצות שומן קצרות שרשרת הן מולקולות המפתח המווסתות את התבגרות ותפקוד המיקרוגליות, כמו גם דיכאון (Erny et al., 2015; Dinan and Cryan, 2017). במחקר זה, נמצא ש-CTE יכול להפוך את הריכוז המופרע של אצטט וחומצה הקסנואית לרמה סבירה. מחקרים קודמים הראו כי אצטט מקיים אינטראקציה ישירה עם מנגנוני ההיפותלמוס במוח (Frost et al., 2014), מה שמרמז ש-CTE יכול לווסת אצטט מופרע וציר HPA עבור אנטי דיכאון. עם זאת, לא פורסם מחקר המתמקד בקשר בין חומצה הקסנואית להתפתחות דיכאון, אותו נחקור עוד בעתיד.

ל- Cistanche deserticola השפעות רבות

סיכום

לסיכום, CTE הפעיל פעילויות נוגדות דיכאון חזקות באמצעות שחזור רמת ה-5-HT, BDNF ו-SCFAs, ושינוי השפע היחסי של מיקרוביוטה במעיים ברמת הסוג בחולדות CUS. ניתוח מתאם גילה שסוגי מיקרוביוטה במעיים השתנו גם הם עם שינויים עצביים, נוירוטרופינים ורמות SCFAs. לכן, CTE זוהה כסוכן טיפולי פוטנציאלי לדיכאון המכוון לציר המיקרוביוטה-מעי-מוח.

ארכיון תחת מספר ההצטרפות SRP128788. המחברים מצהירים כי כל הנתונים האחרים התומכים בממצאי מחקר זה זמינים במאמר ובחומר המשלים שלו, או זמינים מהמחבר המקביל לפי בקשה ללא הגבלות.

תרומות מחבר

YL, YP, PT ו-XL תכננו את הניסויים. YL, PM, HY ו-HX ביצעו את הניסויים. YL, YP, MW, CP ו-LX ניתחו את הנתונים. YL, YP ו-XL כתבו את כתב היד.

מימון

עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מתוכנית המפתח הלאומית למחקר ופיתוח של סין (SQ2017YFC170458) ומעבדת מפתח של שנחאי להפרעות פסיכוטיות (16-K02).

חומר משלים

ניתן למצוא את החומר המשלים למאמר זה באינטרנט בכתובת: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/מלא#משלים- חומר

Cistancheהוא נוגד חמצון ויש לונוירו-פרוטקטיביאפקטים

הפניות

Arboleya, S., Sanchez, B., Milani, C., Duranti, S., Solis, G., Fernandez, N., et al. (2015). התפתחות מיקרוביוטה במעיים בפגים והשפעת אנטיביוטיקה סב-לידתית. J. Pediatr. 166, 538-544. doi: 10.1016/j.jpeds.2014.09.041

Bharwani, A., Mian, MF, Surette, MG, Bienenstock, J., and Forsythe, P. (2017). טיפול דרך הפה ב-Lactobacillus rhamnosus מחליש ליקויים התנהגותיים ושינויים חיסוניים במתח חברתי כרוני. BMC Med. 15:7. doi: 10.1186/ s12916-016-0771-7

Bravo, JA, Forsythe, P., Chew, MV, Escaravage, E., Savignac, HM, Dinan, TG, et al. (2011). בליעה של זן לקטובצילוס מסדירה התנהגות רגשית וביטוי מרכזי של קולטן GABA בעכבר דרך עצב הוואגוס. פרוק. נאטל. אקד. Sci. ארה"ב 108, 16050-16055. doi: 10.1073/pnas.1102999108

Burokas, A., Arboleya, S., Moloney, RD, Peterson, VL, Murphy, K., Clarke, G., et al. (2017). מיקוד לציר המיקרוביוטה-מעי-מוח: לפרה-ביוטיקה יש השפעות חרדה ונוגדות דיכאון והופכת את ההשפעה של מתח כרוני בעכברים. ביול. פסיכיאטריה 82, 472-487. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.12.031

Cai, L., Li, R., Tang, WJ, Meng, G., Hu, XY, and Wu, TN (2015). השפעה דמוית תרופות נוגדות דיכאון של גניפוזיד על חולדות דיכאוניות קלות כרוניות בלתי צפויות הנגרמות על ידי מתח על ידי ויסות ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל. יורו נוירופסיכופרמקול. 25, 1332-1341. doi: 10.1016/j.euroneuro.2015. 04.009

Chang, CJ, Lin, CS, Lu, CC, Martel, J., Ko, YF, Ojcius, DM, et al. (2017). Ganoderma lucidum מפחית השמנת יתר בעכברים על ידי אפנון הרכב המיקרוביוטה של ​​המעי. נאט. Commun. 8:16130. doi: 10.1038/ncomms16130

Chow, PS, and Landhauser, SM (2004). שיטה למדידות שגרתיות של תכולת הסוכר והעמילן הכוללת ברקמות צמחים עצי. עץ פיזיול. 24, 1129-1136. doi: 10.1093/treephys/24.10.1129

קלייטון, AH (2001). הכרה והערכה של הפרעות בתפקוד המיני הקשורים לדיכאון. ג'יי קלין. פסיכיאטריה 62, 10-21.

Clayton, AH, El, HS, Iluonakhamhe, JP, Ponce, MC, and Schuck, AE (2014). הפרעות בתפקוד המיני הקשורים להפרעת דיכאון מג'ורי וארכיון תחת מספר ההצטרפות SRP128788. המחברים מצהירים כי כל הנתונים האחרים התומכים בממצאי מחקר זה זמינים במאמר ובחומר המשלים שלו, או זמינים מהמחבר המקביל לפי בקשה ללא הגבלות.