חלק 2: שיפוע דופמין שולט בגישה לזיכרון עבודה מבוזר בקליפת הקופים בקנה מידה גדול

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

לחץ כאן לחלק 1

לחץ כאן לחלק 3

דופמין עובר בין מצבי פעילות שקטה לפעילות מתמשכת של זיכרון עבודה

תוצאות ניסויים ומידול עדכניות מראות שניתן לפתור כמה משימות עיכוב עם מעט או ללא פעילות מתמשכת (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Watanabe and Funahashi, 2014; Wolff et al., 2017). זה עורר ויכוח על האם פעילות מתמשכת או מנגנוני ''שקט פעילות'' עומדים בבסיס העבודהזיכרון(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018). האם אפנון דופמין בכל הקורטקס רלוונטי לדיון הזה? הענקנו למודל פלסטיות לטווח קצר כדי להעריך את האפשרות של עבודה שקטה בפעילותזיכרוןברשת רחבת היקף. פלסטיות לטווח קצר יושמה בכל הסינפסות בין תאים מעוררים (באמצעות אותם פרמטרים Mongillo et al., 2008) ומתאי מעוררים לתאי CB/SST. חקרנו ייצוגים שקטים של פעילות על ידי ''פינג'' למערכת בגירוי ניטרלי והקראת הפעילות שנוצרה בתגובה, בדומה לפרוטוקול הניסוי ב-Wolff et al. (2017) (איור 4א, א). עבור רמות אמצע אופטימליות של שחרור דופמין (איור 4A, ii), המודל יצר פעילות מתמשכת שהיתה דומה מאוד לרשת ללא פלסטיות לטווח קצר. ההפעלה החזקה והמבוזרת של הקורטקס הקדמי והפריאטלי מזכירה את תגובת ההצתה לגירויים שנצפו במודע (van Vugt et al., 2018).

Cistanche יכול לשפר את הזיכרון

עבור רמות נמוכות וגבוהות של שחרור דופמין, לא הייתה פעילות מתמשכת (איור 4A, iii). עם זאת, כאשר נגענו למערכת בגירוי ניטרלי, פעילות הקשורה לרמז המטרה נוצרה באופן חולף ברחבי הרשת הפרונטופריאטלית (איור 4A, iii), מה שמצביע על כך ש-זיכרוןשל גירוי המטרה אוחסן באופן פנימי. במהלך תקופת ההשהיה, היעילות הסינפטית עלתה בקשרים בין נוירונים המקודדים לגירוי המטרה. מודלים קודמים של פעילות שקטה לטווח קצרזיכרוןהתמקדו בשינויים סינפטיים מקומיים בקורטקס הפרה-פרונטלי (Mongillo et al., 2008). במודל שלנו, רוב העלייה ביעילות הסינפטית הייתה בחיבורים סינפטיים מנוירונים באזורים תחושתיים (איור 4A, iii). לאחר מכן הגבלנו את הפלסטיות הסינפטית לטווח קצר לנוירונים פרה-סינפטיים מחוץ לרשת הפרונטופריאטלית. פינג למערכת זו שוב הביא להפעלה של הפעילות הקשורה למטרה בכל הרשת הקדמית (איור S6). לאחר מכן, ביצענו את המניפולציה ההפוכה והגבלנו את הפלסטיות הסינפטית לטווח קצר לנוירונים פרה-סינפטיים ברשת הקדמית. פינג למערכת לא הוביל להפעלה של הרשת הקדמית (איור S6). זה מצביע על כך שפלסטיות סינפטית בחיבורים של נוירונים קדם-פרונטליים בקליפת המוח (פרה-סינפטית) אינה נדרשת לפעילות שקטהזיכרון. לבסוף, הגבלנו את הפלסטיות לטווח קצר לחיבורים מקומיים. באותה רשת, גם אחזור זיכרון שקט בפעילות נכשל (איור S6). זה מצביע על כך שהנחיה לטווח קצר בחיבורי הזנה בין-אזוריים מאזורים תחושתיים מוקדמים לקליפת המוח הקדמית והפריאטלית היא מצע פוטנציאלי ל''פעילות-שקטה''זיכרוןבהיעדר תגובה קדם-חזיתית ראשונית חזקה לגירוי.

מדוע למוח יש שתי מערכות מקבילות להחזקת פריטים לטווח קצרזיכרון? כדי לחקור שאלה זו, סימנו את המודל באמצעות פרוטוקול ping (Wolff et al., 2017) עםמסיח דעת. לאחר רמז רלוונטי מבחינה התנהגותית ובמהלך תקופת ההשהיה, הצגנו מסיח הדעת שצריך לסנן על ידי הרשת, ואחריו גירוי פינג ניטרלי (איור 4B, i). עבור שחרור דופמין ברמה בינונית, קידוד פעילות מתמשכת עבור גירוי המטרה מתבצע ומתוחזק באמצעות המסיח והפינג (איור 4B, ii). המסיח מיוצג באופן חולף בקורטקס התוך-פריאטלי התחתון (IT) והצדדי (LIP) (ובכך משכפל את תוצאות הניסוי ב- Suzuki and Gottlieb, 2013) אך אינו מגיע לרוב הרשת הפרונטופריאטלית. במקרים בעלי דופמין נמוך וגבוה, במהלך הפינג, מנגנון השקט בפעילות מחדש את הפעילות הקשורה לגירוי המקודד האחרון, המסיח, בקליפת המוח הקדמית והפריאטלית (איור 4B, iii). לפיכך, פינג מתרחיש מצב שקט בפעילות תמיד קורא מחדש לפריט האחרון אך אינו יכול להתעלם ממסיח דעת. לכן, שחרור דופמין עשוי לשמש לקידוד פריטים בולטים בעבודהזיכרוןולהגן עליהם מפני הסחת דעת.

דופמין מגביר את ההתנגדות למסיחים על ידי הסטת המטרה התת-תאית של עיכוב

כיצד דופמין מגן על העבודהזיכרוןמהסחת דעת? כדי לבחון שאלה זו, ניתחנו פעילות בתוך נוירונים CR/VIP ו-CB/SST במהלך עבודהזיכרוןמשימה עם מסיחים (איור 5א). נוירונים CB/SST ו-CR/VIP נמצאים בתחרות מכיוון שהם מעכבים זה את זה. כאשר יריית תאי CB/SST גבוהה יותר, הדנדריטים של תאים פירמידליים מעוכבים יחסית. לעומת זאת, כאשר ירי תאי CR/VIP גבוה יותר, הדנדריטים של תאים פירמידליים מבוטלים. כל אזור קליפת המוח במודל מכיל שתי אוכלוסיות סלקטיביות של תאים פירמידליים, CB/SST ו-CR/VIP. תחילה ניתחנו ניסויים שבהם המודל מתעלם בהצלחה מהמסיח. באוכלוסיות סלקטיביות המטרה, נוירוני CR/VIP יורים בקצב גבוה בהרבה מאשר נוירוני CB/SST (איורים 5B ו-5C). לפיכך, הדנדריטים של תאים פירמידליים סלקטיביים למטרה אינם מעכבים, מה שמאפשר לפעילות הקשורה למטרה בין-אזורית לזרום בין אזורי קליפת המוח. באוכלוסיות הסלקטיביות של מסיחים, ברחבי הרשת הפרונטו-פריאטלית, נוירוני CB/SST יורים בקצב מעט גבוה יותר מתאי CR/VIP. לפיכך, פעילות מאזורים אחרים בקליפת המוח חסומה מלהיכנס לדנדריטים של תאי פירמידה סלקטיביים מסיחים בקורטקס הפרונטאלי והפריאטלי. כדי לבדוק את החשיבות של אפקט זה, עכבנו באופן זמני תאי CB/SST2 ברשת הפרונטופריאטלית במהלך הצגת המסיח (CB/SST2; איור 5D). עיכוב חולף זה של תאי CB/SST2 הספיק כדי להעביר את הרשת למצב שניתן להסיח את דעתו, כאשר הגירוי המסיח מוחזק בעבודהזיכרוןעד סוף הניסיון (איור 5D).

מכיוון שדופמין מגביר את עוצמת העיכוב לדנדריטים ומפחית את העיכוב לסומטה, ייתכן שהיבט זה של אפנון דופמין משפר את התנגדות המסיחים של המערכת. הסרנו את ההשפעה הזו של אפנון דופמין תוך השארת ההשפעות של דופמין על NMDA וזרמי הסתגלות כמו קודם (איור 5E). חזרנו על משימת זיכרון העבודה בנוכחות המסיח עם רמה בינונית של דופמין, מה שבדרך כלל מביא לזיכרון עבודה עמיד למסיחים. ללא המעבר התלוי בדופמין של עיכוב מהסומה לדנדריט, המערכת הופכת לניתנת להסחת דעת (איורים 5F ו-5G). עבודת דוגמנות קודמת הראתה שפעילות מתמשכת יכולה להיות תלויה בחיבורים מעוררים מקומיים חוזרים או שילוב של לולאות מקומיות ואינטר-אזוריות (Mejias and Wang, 2021; Murray et al., 2017). חיפשנו במרחב הפרמטרים את חוזקם של קשרים מעוררים-מעוררים מקומיים ובין-אזוריים ומצאנו שכאשר תת-קבוצה של אזורי קליפת המוח המקומיים ניחנה בגירוי חוזר מספיק כדי ליצור פעילות מתמשכת בבידוד (למשל, gE(se)E (LF)=0:33nA, mE E=1:25), עיכוב סומטי גבוה ועיכוב דנדריטי נמוך

היו קשורים בדרך כלל עם הסחת דעת (איור 5H; איור S7). עיכוב סומטי נמוך ועיכוב דנדריטי גבוה היו קשורים להתנהגות עמידה למסיחים (איור 5H; איור S7). לכן, פעולת הדופמין בהעברת עיכוב מהסומה לדנדריט (Gao et al., 2003), באמצעות השפעתו החזקה על תאי CB/SST (Mueller et al., 2020), מונעת את הפעילות הקשורה למסיח הדעת מתחושתית. אזורים משיבוש פעילות מתמשכת ברשת הפרונטאופאריאטלית.

למידה לתזמן בצורה מיטבית את שחרור הדופמין באמצעות חיזוק

בחיים האמיתיים, אנו חווים זרימה מתמדת של תשומות חושיות, והעבודה שלנוזיכרוןהמערכת חייבת להיות גמישה בקביעת התזמון של מידע רלוונטי לעומת מידע לא רלוונטי. נוירוני דופמין יורים בתגובה לגירויים רלוונטיים למשימה (Schultz et al., 1993) אך לא אמורים לירות בתגובה לגירויים מסיחים שאינם רלוונטיים למשימה, ללא קשר לתזמון. שיערנו שניתן ללמוד את העיתוי הנכון של שחרור דופמין באמצעות מנגנונים פשוטים של לימוד תגמול.

יצרנו מודל מפושט של אזור הטגמנטלי הגחון (VTA) עם נוירונים GABAergic ודופמינרגיים וחיברנו את זה למודל הקורטיקלי בקנה מידה גדול שלנו (איור 6A) (השווה Braver and Cohen, 2000). תאים פירמידליים בקליפת המוח מכוונים לתאים GABAergic ודופמינרגיים ב-VTA (Soden et al.,2020; Watabe-Uchida et al., 2012). תאים דופמינרגיים מעוכבים מאוד גם על ידי תאים מקומיים VTA GABAergic (Soden et al., 2020). הדופמין במודל משתחרר בקליפת המוח בתגובה לירי נוירון דופמינרגי VTA, ורמות הדופמין בקליפת המוח חוזרות לאט לקו הבסיס לאחר הפסקת יריית הנוירון הדופמינרגי (Muller et al., 2014). במודל, העוצמות הסינפטיות של תשומות קליפת המוח מהאוכלוסיות שנבחרו לאוכלוסיות VTA גדלות בעקבות תגמול ונחלשות בעקבות תגובה לא נכונה (Harnett et al., 2009; Soltani and Wang, 2006).

בדקנו את המודל על גרסה של משימת מטרה-מסיח-פינג שהוצגה קודם לכן (איורים 4B, i, ו-6B). עבור הניסויים הראשונים, הגירוי הראשון (רמז 1, אדום) זכה לתגמול (כלל 1). עבור 30 הניסויים הבאים, הגירוי השני (סימן 2, כחול) זכה לתגמול (כלל 2). ב-30 הניסויים האחרונים, החזירו את תור 1 (איור 6B). בניסוי השביעי של הבלוק הראשון, הופיעה פעילות מתמשכת עמידה למסיחים, והרמז הראשון נזכר נכון. התנהגות זו נמשכה עד הבלוק הבא. לאחר כמה ניסויים של הבלוק השני, שחרור דופמין בתגובה לגירוי הראשון הופחת, ואוכלוסיות עצביות בכל קליפת המוח ייצגו רק באופן חולף את הגירוי הראשון (שלא רלוונטי כעת). עם זאת, תגובת הדופמין לגירוי השני גדלה כך שנכנסה לפעילות מתמשכת המייצגת את הגירוי השני. לאחר החלפת הכלל השני, המערכת חזרה שוב לפעילות מתמשכת בתגובה לרמז הראשון. בנוסף, מספר הניסויים להפעלת פעילות מתמשכת מתאימה ירד בהדרגה עם כל מעבר. עוד בדקנו את המודל על גרסה של המשימה שבה ניתן היה להציג את הרמז האדום הרלוונטי ראשון או שני בתוך בלוק לפני שהרמז הכחול הפך לרלוונטי בבלוק השני. המודל הצליח גם ללמוד את המשימה הזו, אם כי נדרשו יותר ניסויים (10-15) כדי ללמוד את המתג (עבור הבלוקים הראשונים). לפיכך, באמצעות מנגנוני לימוד פשוטים של תגמול, ניתן ללמוד את העיתוי האופטימלי של שחרור דופמין, המאפשר מעורבות גמישה של פעילות מתמשכת מבוזרת בעבודה.זיכרון.

דִיוּן

חשפנו שיפוע מקרוסקופי של צפיפות קולטן דופמין D1 לאורך ההיררכיה בקליפת המוח. על ידי בניית מודל חדשני מוגבל מבחינה אנטומית של קליפת הקוף, הראינו כיצד דופמין יכול להפעיל מנגנוני פעילות מתמשכת מבוזרים ולהגן על זיכרונות של גירויים רלוונטיים מבחינה התנהגותית מפני הסחת דעת. עבודה זו מובילה לתחזיות חדשות שלא היו מתאפשרות עם מודלים של מעגלים מקומיים. לדוגמה, המודל מראה ששיפור העיכוב של דופמין מתאי המבטאים CB/SST לדנדריטים של תאים פירמידליים חוסם מידע חושי מסיח את הדעת מלהיכנס לעבודה החזית-אופאריאטליתזיכרוןרֶשֶׁת. שנית, כאשר גירוי ראשוני לא מצליח להפעיל בחוזקה את קליפת המוח הקדם-מצחית, מצאנו כיזיכרוןניתן לזכור את הגירוי המקורי באמצעות מנגנון סינפטי שקט בפעילות בקשרים בין-אזוריים מהקורטקס הסנסורי לקליפת המוח הקדמית. לבסוף, המודל שלנו חוזה שדופמין יכול לעבור בין מנגנוני פעילות מתמשכת-שקטה לפעילות מבוזרת, וניתן ללמוד את העיתוי של שחרור הדופמין באמצעות חיזוק. זה מצביע על כך שפעילות מתמשכת מבוזרת עשויה להיות מעורבת לגירויים רלוונטיים מבחינה התנהגותית שיש לזכור ולהגן מפני מסיחים.

שיפוע של קולטני D1 לאורך ההיררכיה הקורטיקלית

השתמשנו באופן כמותי באוטורדיוגרפיה של קולטן במבחנה כדי ליצור מפה ברזולוציה גבוהה ובנאמנות גבוהה של ארכיטקטורת קולטני דופמין בקליפת המוח. ניתן גם לצלם את מערכת הדופמין in vivo באמצעות סריקות טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים (PET) וסריקות ממוחשבת לפליטת פוטון בודדת (SPECT). סריקות אלו יכולות לספק מידע לגבי הבדלים אישיים וקבוצתיים אך מוגבלות ברזולוציה מרחבית וביחס אות לרעש (Abi-Dargham et al., 2002; Froudist-Walsh et al., 2017a; Roffman et al., 2016; Slifstein. et al., 2015) ולעתים קרובות אינם אמינים למדידות קליפת המוח (Egerton et al., 2010; Farde et al., 1988). כעת ניתן למפות את הביטוי של גנים המקודדים לקולטני דופמין על פני המוח. לשיטות ביטוי גנים יש יתרונות מסוימים, במיוחד רצף RNA, שיכול לספק נתונים ספציפיים לתא. עם זאת, ביטוי mRNA לא תמיד קשור באופן הדוק או אפילו מתאם חיובי עם צפיפות הקולטנים בקרום התא (Arnatkeviciute et al., 2019; Beliveau et al., 2017). צפיפות הקולטנים בממברנה היא הכמות החשובה מבחינה תפקודית והיא נמדדת כאן ישירות. המפה של צפיפות קולטני D1 כאן מרחיבה מאוד תיאורים קודמים של צפיפות קולטן D1 ​​(Goldman-Rakic ​​et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richfield et al. , 1989). אנו מראים שצפיפות קולטן D1 ​​עולה לאורך ההיררכיה של קליפת המוח, ומגיעה לשיא בקליפת הקודקוד הפרה-פרונטלית והאחורית. מחקר קודם של 12 אזורים בקליפת המוח הציע גרדיאנט אחורי-קדמי של ביטוי קולטן D1 ​​(Lidow et al., 1991). כאן אנו מעריכים את צפיפות הקולטן של D1 ב-109 אזורים בקליפת המוח, לוקחים בחשבון שונות בצפיפות הנוירונים על פני קליפת המוח ומראים ששיפוע הקולטן D1 ​​עוקב יותר מקרוב אחר ההיררכיה בקליפת המוח מאשר שיפוע אחורי-קדמי קפדני. ההבחנה ברורה, עם רמות גבוהות יותר של צפיפות קולטן D1 ​​לכל נוירון באזורים של הקורטקס הפריאטלי האחורי מאשר הקורטקס הסומטוסנסורי והמוטורי הראשוני. נדרשת עבודה עתידית כדי לבדוק את המידה שבה שיפועים של ביטוי גנים לוכדים במדויק את שיפוע הקולטן (Beliveau et al., 2017; Hurd et al., 2001). השיפוע של קולטני דופמין D1 דומה לשיפועים של תכונות אנטומיות ותפקודיות אחרות המתוארות על פני קליפת המוח, שרבים מהם עולים או יורדים לאורך ההיררכיה (Burt et al., 2018; Fulcher et al., 2019; Goulas et al., 2018; Margulies et al., 2016; Sanides 1962; Shafiei et al., 2020; Wang 2020). צפינו בכמה תבניות מעניינות של צפיפות D1R לכל נוירון (איור 1F), כגון עלייה הדרגתית של זרבובית בתוך קליפת המוח הקדם-מצחית, הדומה לשיפועים שדווחו בעבר של פלסטיות, קישוריות למינרית והפשטה (Badre and D'Esposito 2009; Riley et al. ., 2018; Vezoli et al., 2021). בגלל המספר הקטן של בעלי חיים ורמות ביטוי D1R דומות יחסית במספר אזורים של הקורטקס הקדמי והפריאטלי, ההשוואה של צפיפות D1R בין זוגות אזורים היא קשה. כפי שמוצג במקור ב-Markov et al. (2014a), ההיררכיה עצמה תלולה עבור אזורים חושיים מוקדמים והופכת רדודה יותר עבור אזורים בעלי אסוציאציה גבוהה יותר. לכן, המיקומים המדויקים של אזורים כמו LIP או 10 אינם ניתנים להבחנה איתנה כמו אלה של V1, V2 ו-V4. עם זאת, אנו מצפים שהדפוס הכללי של עלייה בצפיפות D1R לכל נוירון לאורך ההיררכיה של קליפת המוח יחזיק. למרות שתיוג D1R לכל נוירון, כמו גם עירור סינפטי ועיכוב מציגים שיפוע חלק, וריאציות כמותיות של מאפייני המעגל, יכולים להוליד דפוס לא חלק של פעילות מתמשכת לאורך ההיררכיה של קליפת המוח באמצעות תופעה הדומה להתפצלות המתוארת על ידי תיאוריה של מערכות דינמיות לא-לינאריות (Mejias and Wang, 2021; Wang, 2020). מעבר פתאומי שכזה נצפה בניסוי בקוף שבו פעילות מתמשכת מוגברת הקשורה לעבודהזיכרוןנעדר באזור הטמפורלי האמצעי (MT) אך באופן משמעותי הציג סינפסה אחת משם באזור הסמוך המדיאלי העליון הטמפורלי (MST) (Men-doza-Halliday et al., 2014). הקלטה סימולטנית מאזורים מחולקים רבים באמצעות כלים חדשים, כגון Neuropixels (Jun et al., 2017), מבעלי חיים מתנהגים יכולה לבחון באופן שיטתי את חיזוי המודל שלנו בניסויים עתידיים. השיפוע הגובר הזה של קולטני דופמין לאורך ההיררכיה של קליפת המוח הוא בסיס אנטומי מרכזי שבאמצעותו דופמין יכול לווסת עיבוד קוגניטיבי גבוה יותר.

קשר U הפוך בין דופמין ופעילות זיכרון עבודה מבוזרת

מחקרים ניסויים ומודלים קודמים הראו קשר U הפוך בין גירוי קולטן D1 ​​ופעילות מתמשכת בקליפת המוח הקדם-מצחית בקופים המבצעים משימות זיכרון עבודה (Brunel and Wang, 2001; Vijayraghavan et al., 2007; Wang et al., 2019). פעילות הדופמין ב-VTA נמוכה יחסית במהלך תקופת העיכוב, אך עדיין יש לה קשר הפוך בצורת U עם קצר טווחזיכרוןביצועים בחולדה (Choi et al., 2020). במודל שלנו, זה עשוי להתפרש כ-VTA ממשיך לספק דופמין ברמה נמוכה לקליפת המוח כדי לשמור על רמות דופמין בקליפת המוח בגבולות המתאימים לפעילות מתמשכת מבוזרת. מצאנו תיוג קולטני D1 ו-D2 צפוף בסטריאטום. עם זאת, מיקדנו את עבודתנוזיכרוןדוגמנות על הקורטקס ו-VTA. יש לציין שלמניפולציה אופטוגנטית של נוירוני דופמין substantia nigra pars compacta (המכוונים בעיקר לסטריאטום) אין השפעות ספציפיות של זיכרון לטווח קצר (Choi et al., 2020). זה מצביע על כך ששחרור דופמין בקליפת המוח ולא סטריאטלי עשוי להיות חשוב יותר לזיכרון לטווח קצר. על ידי בניית מודל חדשני בקנה מידה גדול המבוסס על מפת קולטני D1 ונתוני מעקב אחר דרכי התנועה, מצאנו שקשר U הפוך בין גירוי קולטן D1 ​​ופעילות מתמשכת מתקיים על פני הקורטקס הפרונטאלי והפריאטלי במהלך זיכרון העבודה. דפוס פעילות זיכרון העבודה היה דומה להפליא לזה שנראה בניסוי, על פי מטה-אנליזה של 90 מחקרים אלקטרופיזיולוגיים של פעילות תקופת עיכוב בקליפת הקוף (Leavitt et al., 2017). ניתוח המודל הראה שדפוס הקשרים הבין-אזוריים היה הקובע החזק ביותר לדפוס פעילות זיכרון העבודה.

Noudoost and Moore (2011) מצאו שהזרקת אנטגוניסט D1 ל-FEF הובילה לעלייה בשיעורי הירי ב-V4. באופן דומה, במודל שלנו, כאשר רמות הדופמין בקליפת המוח קרובות לטווח האופטימלי עבור זיכרון עבודה (כלומר, שיא ה-U ההפוך), אז הפחתת גירוי קולטן D1 ​​באמצעות אנטגוניסט תוביל לעלייה בפעילות V4 במהלך השיא השני. של התגובה לגירוי חזותי (איור S3). עם זאת, המודל שלנו התמקד בעבודה מבוזרתזיכרוןבמערכת קליפת המוח בקנה מידה גדול ולא נבנתה כדי לחשוף מנגנוני קשב או קבלת החלטות. מחקרי אלקטרופיזיולוגיה ומודלים עדכניים של קשב פרימטים לא אנושי העלו כי ההשפעה נטו הדומיננטית של קשב על פעילות עצבית בקליפת המוח החושית היא עיכוב (Huang et al., 2019; Yoo et al., 2021). זה עשוי להיות עקבי עם שיפור עדין של ירי עבור נוירונים ששדה הקליטה שלהם נמצא במוקד תשומת הלב, בשילוב עם עיכוב גדול יותר של נוירונים עם שדות קליטה קרובים. הראינו שעבודה סומטוסנסורית וויזו-מרחביתזיכרוןמשימות עוסקות במידה רבה באזורים קליפת המוח הגבוהים יותר חופפים במהלך תקופת העיכוב. סביר להניח שברמה העצבית, רשתות אלו עשויות לחפוף באופן חלקי בלבד. לדמות את ההשפעות המעכבות והמעוררות המעורבות הללו של קשב ולזהות את המידה שבה סוגים שונים של עבודהזיכרוןלעסוק באותם נוירונים, מודלים עתידיים ידרשו יותר אוכלוסיות עצביות לכל אזור, אולי עם קישוריות מובנית, כגון טבעת (Ardid et al., 2007). מידול מעגלים מקומי הראה בעבר שמעגל המיועד לזיכרון עבודה מתאים לקבלת החלטות (Wang 2002). המודל שלנו עשוי להתאים גם לשקול תהליכי החלטה המפוזרים על פני אזורי קליפת המוח.

תרומות פרה-פרונטליות ופריאטליות לזיכרון עבודה מבוזר

יותר ויותר אפשרי לחשוף את מנגנוני המעגלים העומדים בבסיס תפקודים קוגניטיביים מבוזרים בגלל התקדמות בטכנולוגיית ההקלטה (Jun et al., 2017) ומודלים קליפת המוח בקנה מידה גדול (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al. al., 2007; Joglekar et al., 2018; Mejias et al., 2016; Mejias and Wang, 2021; Schmidt et al., 2018; Shine et al., 2018). רוב המודלים הקודמים של קליפת המוח בקנה מידה גדול התמקדו בשכפול קישוריות תפקודית במצב מנוחה (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2007) או התפשטות של פעילות עצבית לאורך ההיררכיה (Chaudhuri et al. ., 2015; Joglekar et al., 2018; Schmidt et al., 2018), למעט מודל עדכני אחד שדימה עבודה מבוזרתזיכרוןברשת של 30 אזורים בקליפת המוח (Mejias and Wang, 2021). בהשוואה למאמצים קודמים, המודל שלנו כולל בנוסף (1) שיפוע קולטן D1; (2) סוגי תאים מעכבים מרובים ותאי תאים פירמידליים מובהקים; (3) לפחות 33 אחוז יותר אזורי קליפת המוח המחוברים באמצעות נתוני קישוריות מדורגים ומכוונים כמותיים, ולגבי מספר דמויות, (4) פלסטיות סינפטית לטווח קצר; ו (5) מודול VTA עם מנגנוני למידת חיזוק. אופיו בקנה מידה גדול של המודל אפשר לנו לחקור את התרומות של אזורי מוח שונים לעבודה מבוזרתזיכרוןפעילות.

כמה מחקרים ניסיוניים נועדו לנתק את התרומה של הקורטקס הקדם-פרונטלי והפריאטלי לעבודהזיכרוןבאמצעות השבתות זמניות. לדוגמה, Chafee and Goldman-Rakic ​​(2000) בחנו את ההשפעות של קירור הפיך של קליפת המוח הקדם-מצחית או הפריאטלית על פעילות באזור האחר וההתנהגות במהלך עבודה ויזו-מרחבית.זיכרוןמשימה ללא מסיח. התקררות השפיעה על ה-FEF (אזור 8) ועל קליפת המוח הקדם-מצחית הסמוכה, כולל הסולקוס הראשי (אזורים 46 ו-9). קירור של קליפת הקודקודית כללה LIP וכן חלקים מאזורי DP (גבי גב), 7A ו-5. קירור הקורטקס הפריאטלי הוביל להפחתה משמעותית בשיעורי הירי הפרה-פרונטליים עם השפעה מינורית בלבד על הביצועים. קירור קליפת המוח הקדם-מצחית הוביל להפחתה משמעותית בשיעורי הירי הפריאטלי ולעלייה גדולה בשגיאות התנהגותיות (Chafee and Goldman-Rakic ​​2000). זה עולה בקנה אחד עם תוצאות הסימולציה שלנו המראות שלאי-אקטיבציה קדם-מצחית ופריאטלית יכולה להיות השפעה חזקה על הפחתת פעילות העיכוב האמנמונית, אך שלאי-אקטיבציה קדם-מצחית יש השפעות גדולות בהרבה על הביצועים (איורים 3E ו-3F). סוזוקי וגוטליב (2013) השביתו אזורים LIP וקורטקס קדם-פרונטלי דורסולטרלי (dlPFC) תוך שימוש באגוניסט הקולטן GABA-A muscimol והעריכו ביצועים בעבודה חזותית-מרחבית דומהזיכרוןמשימה עם ובלי גירויים מסיחים. בניסויים אלה, לא השבתת LIP או dlPFC גרמה לשגיאות בניסויים ללא מסיחים (Suzuki and Gottlieb, 2013). עם זאת, ביטול של dlPFC, אך לא LIP, הוביל לעלייה דרמטית בטעויות בניסויים עם מסיחים (סוזוקי וגוטליב, 2013). זה עולה בקנה אחד עם תוצאות הסימולציה שלנו המראות שנגעים מדויקים ל-dlPFC משפיעים על התנהגות בעבודה מאתגרתזיכרוןניסויים עם גירויים מסיחים, אך נדרשים נגעים גדולים יותר כדי לשבש ביצועים בניסויים פשוטים בזיכרון עבודה ללא מסיחים, ולנגעים ל-LIP יש רק השפעות עדינות על הביצועים. זה מתיישב עם מודלים עדכניים של זיכרון עבודה מבוזר המצביעים על כך שלקליפת המוח הקדם-מצחית עשוי להיות תפקיד חשוב במיוחד בשמירה על פעילות מתמשכת מבוזרת (Mejias and Wang, 2021; Murray et al., 2017). ההשפעות של נגעים על ביצועי המודל תואמות דיווחים עדכניים המראים שיש הבחנה בין אזורים פעילים במהלך התנהגות רגילה לבין אלו שחיוניים לחישוב (Pinto et al., 2019; Zatka- Haas et al., 2021 ) וכי לנגעים בקליפת המוח יש השפעות גדולות יותר על הביצועים במשימות מאתגרות יותר (Pinto et al., 2019).

נגעים באזורים עם צפיפות קולטן D1 ​​גבוהה משבשים את זיכרון העבודה

פעילות זיכרון העבודה הופרעה בעיקר על ידי נגעים באזורים עם צפיפות קולטן D1 ​​גבוהה, חיזוי שניתן לבדוק בניסוי. לבני אדם עם פגיעה מוחית טראומטית יש לעתים קרובות ליקויים בזיכרון העבודה (Dunning et al., 2016). טיפול תרופתי בחסרים אלה, כולל בתרופות דופמינרגיות, זכה להצלחה מעורבת (Froudist-Walsh et al., 2017b). הדמיות המודל שלנו מצביעות על כך שאגוניסטים או אנטגוניסטים של D1 יכולים להיות יעילים בשיקום תפקוד תקין של זיכרון העבודה בעקבות נגעים לאזורים מסוימים בקליפת המוח, אך הטיפול הנכון עשוי להיות תלוי ברמות הדופמין הקורטיקליות הבסיסיות של האדם. תרופות דופמינרגיות הוצעו גם כטיפול עבור אנשים עם סכיזופרניה עם ליקויים בזיכרון העבודה (Yang and Chen 2005). אצל אנשים עם סכיזופרניה, ביטוי הגנים PV ו-SST מופחת על פני אזורים מרובים של רשת זיכרון העבודה בקליפת המוח (Tsubomoto et al., 2019). שיבוש של נוירונים מעכבים אלה עשוי לתרום לליקויים בזיכרון העבודה. התאמות עתידיות של המודל שלנו עשויות לאפשר סימולציה של ליקויים בזיכרון העבודה ולהניע טיפולים פוטנציאליים עבור אנשים בהתבסס על האנטומיה המסוימת, ביטוי הגנים ודפוסי שחרור הדופמין בקליפת המוח או צפיפות הקולטנים (Abi-Dargham et al., 2002; Slifstein et al. , 2015).

מעבר דופמין בין מצב שקט בפעילות לפעילות מתמשכת

עבור רמות נמוכות או גבוהות מאוד של גירוי קולטן D1, ניתן היה לשמור על מידע גירוי בהיעדר פעילות מתמשכת באמצעות מנגנונים סינפטיים. דפוס זה של זכירת זיכרון מוצלחת ללא פעילות תקופת עיכוב פרונטו-פריאטלית מזכיר עקבות זיכרון פסיבית לטווח קצר הנחשבת להסתמך על מנגנונים סינפטיים "שקט פעילות" (Rose et al., 2016; Trbutschek et al., 2017; Wolff et al., 2017) שעלול להתרחש ללא הצתה של קליפת המוח הקדמית (Trbutschek et al., 2017, 2019). מודלים קודמים עם פלסטיות סינפטית לטווח קצר התמקדו בפעילות מקומית בקליפת המוח הקדם-מצחית (Mongillo et al., 2008) ולפיכך, משתמע מכך שהגירוי הראשוני חייב לעסוק באופן משמעותי בפעילות עצבית קדם-מצחית ולאחסן את עקבות הזיכרון לטווח קצר. פלסטיות בקשרים קדם-חזיתיים מקומיים. עם זאת, גירויים מסוימים עשויים להיזכר ללא תגובה קדם-מצחית חזקה. מצאנו כי פלסטיות סינפטית לטווח קצר בקשרים בין-אזוריים מאזורים תחושתיים לאזורים חזיתיים הייתה החשובה ביותר לשמירה על עקבות הזיכרון השקט. בפרט, זהו מנגנון פוטנציאלי לזיכרון קצר טווח שקט בפעילות בהעדר תגובה קדם-מצחית ראשונית חזקה לגירוי. הוצע כי זרמים מעוררים או מעכבים לא ספציפיים יכולים להסביר מעברים בין מצבים פעילים לשקטים (Barbosa et al., 2020). המודל שלנו מציע שדופמין יכול, למעשה, להסביר את המעבר מהמצב השקט למצב הפעיל. ואכן, בגלל הקשר U הפוך בין דופמין לירי מתמשך, תגובת דופמין לתגמול בסוף ניסוי יכולה גם להפסיק את הפעילות המתמשכת. הצעה נוספת שנעשתה לאחרונה מציעה כי פעילות שקטה לטווח קצרזיכרוןניתן לבצע באמצעות מנגנוני זיכרון אפיזודיים אפיזודיים של היפוקמפוס-פרה-פרונטלי, אולי בשילוב עם שינויים סינפטיים קצרי טווח בקורטקס (Beukers et al., 2021). מחקרים עתידיים צריכים לשאוף להפריד בין התרומות של שינויים סינפטיים מהירים בקליפת המוח הקדם-מצחית (Mongillo et al., 2008), בחיבורים בין-אזוריים מאזורים תחושתיים (מאמר זה), או בהיפוקמפוס (Beukers et al., 2021) לשקט פעילות לטווח קצרזיכרוןבפרימאט. מצאנו שבמצב שקט של פעילות, הגירוי שקודד לאחרונה היה מקודד בצורה הכי חזקה, אפילו כשהיה מסיח את הדעת. זה עשוי לשקף את הקידוד הבלתי רצוני של גירויים לא רלוונטיים במעקב זיכרון סינפטי לטווח קצר (Barbosa et al., 2021, 2020). תחזית זו אמורה להתקיים ככל שמספר המסיחים גדל. ייתכן שהמערכת השקטה בפעילות עדיין תוכל לזכור גירויים מוקדמים יותר לזמן מוגבל כאשר קלט אחר מטה את הרשת לכיוון דפוס הפעילות המשמש במהלך הקידוד של הגירוי הקודם כדי להפעיל השלמת דפוס והיזכרות שלזיכרון(Manohar et al., 2019) או באמצעות שכחה אקטיבית של הגירויים המסיחים (Wolff et al., 2021). לחלופין, זיכרונות מתחרים מרובים עשויים להיות מיוצגים בפעילות עצבית (Barbosa et al., 2021; Panichello and Buschman, 2021), אשר תסתמך על מנגנון בחירה לא מוגדר ועשויה להתרחש במקביל לשינויים סינפטיים קצרי טווח. במודל שלנו, גירויים שנאגרו בפעילות מתמשכת (ולכן תלויים בשחרור דופמין ברמה בינונית) היו חזקים יותר נגד הסחות דעת, בהתאם למחקרי תרופות בבני אדם (Fallon et al., 2017a, 2017b). לפיכך, שחרור דופמין עשוי לעסוק בפעילות מתמשכת מבוזרת כדי להגן על זיכרונות של גירויים חשובים מפני הסחת דעת.

דופמין מגביר את ההתנגדות למסיחים על ידי הסטת המטרה התת-תאית של עיכוב

החוסן של העובדים הפעילהזיכרוןהמצב במודל היה תלוי בתאי CB/SST החוסמים תשומות המסיחות את הדעת מאזורים תחושתיים לדנדריטים של תאים פירמידליים בקורטקס הפרונטאלי והפריאטלי. עבודת דוגמנות קודמת על מעגלים קליפת המוח המקומיים העלתה שעיכוב דנדריטי גדול יותר ופחות סומטי יכול להגביר את ההתנגדות למסיחים (Wang et al., 2004a) וכי מניעת עיכוב סלקטיבית של הדנדריט (באמצעות תאי CR/VIP) עשויה לאפשר העברת מידע ספציפי דרכו. הרשת (Yang et al., 2016). במודל בקנה מידה גדול שלנו, תאי CR/VIP נטרלו באופן סלקטיבי את הדנדריטים של תאים סלקטיביים למטרה, ואפשרו לפעילות הקשורה למטרה לזרום דרך רשת קליפת המוח. קולטני D1 בקליפת הקוף באים לידי ביטוי חזק יותר על נוירוני CB/SST מאשר סוגי אינטרנוירונים אחרים (Mueller et al., 2020). בהתאם לממצאים אנטומיים אלה, יישום של דופמין על פרוסת קליפת מוח קדמית מגביר את העיכוב לדנדריטים ומפחית את העיכוב לסומטה של ​​תאים פירמידליים (Gao et al., 2003). מצאנו כי כל עוד אזורי קליפת המוח המקומיים (או לולאות קורטיקו-תת-קורטיקליות פוטנציאליות) מסוגלים לשמור על פעילות מתמשכת, אז העברת מאזן העיכוב מהסומה לדנדריט יכולה לאפשר שמירה על ייצוג פעיל של גירוי בפעילות מתמשכת. תוך הגנה עליו מפני קלט מסיח מאזורים תחושתיים. היכולת של אזורי קליפת המוח לשמור על פעילות מתמשכת בעצמה תלויה בשיפור הדופמינרגי של עירור תלוי NMDA. בעכברים, עיכוב של נוירוני SST בקורטקס הפרה-פרונטלי המדיאלי במהלך תקופת המדגם של עבודה מרחביתזיכרוןהמשימה פוגעת בביצועים ומגבירה את הייצוג של מידע לא רלוונטי בפעילות קדם-פרונטלית (Abbas et al., 2018). בהתאם למודל שלנו, זה מצביע על כך שנוירוני SST משערים כניסת מידע לזיכרון העבודה ושהעיכוב של נוירוני SST באזורים פרונט-אופאריאטליים מאפשרת כניסה של מידע מסיח את הדעת. למידה לעסוק בפעילות מתמשכת מבוזרת באמצעות חיזוק

התנגדות המסיחים בתגובה לכל הגירויים עלולה לגרום לעבודהזיכרוןהמערכת לא גמישה ואינה מגיבה לתשומות חדשות, שעלולות להיות חשובות. מחקרים קודמים הראו כי פגיעה בקליפת המוח הקדם-מצחית פוגעת ביכולת להחליף קשב בין גירויים בניסויים (Rossi et al., 2007). המודל שלנו מנבא שהקליפת המוח הקדם-מצחית חיונית יותר לפעילות מתמשכת מאשר זיכרון לטווח קצר שקט בפעילות, שיכול להסתמך על שינויים סינפטיים קצרי טווח מחוץ לקליפת המוח הקדם-מצחית. אנו מראים כי על ידי שימוש במנגנון למידה פשוט מבוסס תגמול, מודל VTA קליפת המוח (השווה. Braver & Cohen, 2000; Frank 2005) יכול לבצע בהצלחה משימה עם היפוכים בין רמז הזיכרון לבין גירויים מסיחים לאורך ניסויים. במודל שלנו, ניתן ללמוד את התזמון של שחרור הדופמין בקליפת המוח כדי לעסוק בפעילות מתמשכת מבוזרת ברחבי הרשת הפרונטו-פריאטלית רק בתגובה לרמזים מנבאים תגמול. נוירוני דופמין מתפוצצים כ-130-150 אלפיות השנייה לאחר גירויים המצופים תגמול, במקביל לעלייה בפעילות בנוירונים בקליפת המוח הקדמית (דה לאפואנטה ורומו, 2012). בגלל הדינמיקה האיטית של דופמין קליפת המוח (Muller et al., 2014), אנו מציעים כי עלייה חולפת בשחרור דופמין בתגובה לגירוי המטרה (Choi et al., 2020; Schultz et al., 1993) עשויה להיות מספקת. לשמור על פעילות מתמשכת מבוזרת למשך מספר שניות. מנגנון זה עשוי להיות שמור לגירויים חשובים מבחינה התנהגותית שחייבים להיות מוגנים מפני הסחת דעת גם כאשר הגירויים הרלוונטיים להתנהגות משתנים מניסוי לניסוי. לעומת זאת, גירויים לא רלוונטיים או פחות בולטים מביאים לשחרור דופמין נמוך יותר ועשויים להיזכר באמצעות מנגנונים שקטים או להישכח. חקרנו את ביצועי המודל במשימה של למידה של היפוך עם ניסויים חוזרים זהים בתוך בלוק. בחיים הטבעיים, אין שני מצבים זהים לחלוטין. סביר להניח שהמוח מכליל על פני מצבים דומים כדי לאפשר למידת חיזוק לשמש בפועל. יכולת זו להכליל עשויה לנבוע מפלסטיקה תלוית דופמין בקליפת המוח הקדם-מצחית (Wang et al., 2018). ההשערה הקלאסית של תגמול-ניבוי-שגיאה מתייחסת לדופמין כאל אות שגיאת חיזוי תגמול סקלרי עולמי, שהוא אחיד מבחינה מרחבית-זמנית (Schultz 1998). כאן אנו שואפים להדגיש צורה אחת של הטרוגניות מרחבית ולהציע ששחרור דופמין רחב ישפיע על כל אזור בקליפת המוח בהתאם לצפיפות הקולטן D1 ​​לכל נוירון. עבודות אחרונות מצביעות על כך שקיימת הטרוגניות זמנית בשחרור דופמין, המשתחרר בגלים בסטריאטום של העכבר (Hamid et al., 2021). האם גלי דופמין כאלה מתרחשים גם בקליפת המוח או בפרימטים נותר לראות. גם אם דופמין משתחרר בגלים על פני קליפת המוח, השפעתו על אזורי קליפת המוח תהיה תלויה בשיפוע הקולטן D1 ​​המוצג כאן.

תפקידים של מערכות נוירומודולטוריות ותת-קורטיקליות אחרות

בנוסף לדופמין, נוירומודולטורים אחרים, כגון אצטיל-כולין (Croxson et al., 2011; Sun et al., 2017; Yang et al., 2013) ונוראדרנלין (Arnsten et al., 2012), משפיעים על תקופת ההשהיה הקדם-מצחית. ירי וביצועים בעבודה חזותית-מרחביתזיכרוןמשימות. מנגנונים כולינרגיים עשויים להשלים את המנגנונים הדופמינרגיים. לדוגמה, קולטני אלפא-7ניקוטיניים מפיחים את הפולריזציה של תאים פירמידליים מאפשרים להתחבר לקולטני NMDA באמצעות הסרת חסימת המגנזיום (Yang et al., 2013). זה עשוי לפצות על הירידה בשחרור גלוטמט קדם-סינפטי בתגובה לגירוי D1 ולאפשר את ההשפעות המתירניות של דופמין על שידור NMDA (Seamanset al.,2001). הפעלת קולטן Muscarinic M1 סוגרת את ערוצי KCNQ, אשר תורמים להשפעת ההיפרפולריזציה של רמות גבוהות של גירוי D1 (Arnsten et al., 2012; Galvin et al., 2020). לפיכך, גירוי M1 עשוי לאפשר פעילות מתמשכת על פני טווח גדול יותר של שחרור דופמין. ההשפעות של נוראדרנלין על העבודהזיכרוןהמעגלים תלויים בקולטנים האדרנרגיים הממוקדים. שחרור מתון של נוראדרנלין מעורב בקולטני a2A אדרנרגיים, אשר עשוי לנטרל את השפעות ההיפרפולריזציה של תעלות מחזוריות מחזוריות נוקלאוטידים (HCN) המופעלות על ידי היפרפולריזציה (Arnsten, 2000; Arnsten et al., 2012; Li and Mei, 1994; Robbins and Arnsten, 2009, 2000 )ושמור על השפעות D1 בבדיקה על ידי הפחתת איתות סידן-מחזורי AMP (cAMP). רמות נוראדרנרגיות גבוהות יותר עוסקות בקולטני a1 ו-b1, המקדמים איתות של סידן-cAMP וברמות גבוהות מספקים משוב שלילי דרך ערוצי KCNQ ו-HCN (Arnsten et al., 2020). מחקרים הקושרים נוירומודולטורים לזיכרון עבודה התמקדו בקליפת המוח הקדם-מצחית. הרבה פחות ידוע על השפעתם של נוירומודולטורים אלה ואחרים על פעילות הרשת המבוזרת העומדת בבסיס זיכרון העבודה מחוץ לקליפת המוח הקדם-מצחית. עבודה עתידית צריכה להתמקד באינטראקציה של נוירומודולטורים שונים וכיצד שחרור של שילובים שונים של נוירומודולטורים עשוי להשפיע על דפוסי פעילות והתנהגות מבוזרת, תוך התחשבות בהפצות השונות של קולטנים אלה על פני הקורטקס (Froudist-Walsh et al., 2021). מבנים תת-קורטיקליים, כגון התלמוס, עשויים למלא תפקיד משמעותי בזיכרון העבודה (Fuster and Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Jaramillo, et al., 2019; Watanabe and Funahashi, 2012). ניסויים עתידיים ומחקרי מודלים חישוביים צריכים לשאוף להפריד את התרומה של התלמוס לזיכרון עבודה חושי ולהכנה מוטורית (Guo et al., 2017; Watanabe and

Funahashi, 2012) ולהבהיר את המידה שבה מנגנונים כאלה משותפים בין המינים. כאשר נתוני קישוריות משוקללים ומכוונים מתאימים יהיו זמינים, מודלים עתידיים של קליפת המוח צריכים לשלב גם מבנים נוספים, כגון התלמוס (Jaramillo et al., 2019), גרעיני הבסיס (Wei and Wang, 2016), הקלאוסטרום וה המוח הקטן כדי לזהות את תרומתם לעבודהזיכרון.

סיכום

מצאנו בניסוי שיפוע מקרוסקופי של צפיפות קולטן דופמין D1 לאורך ההיררכיה של קליפת המוח. על ידי בניית מודל ביו-פיזיקלי חדש המבוסס על קונקטומים של קליפת הקוף, הניחן במספר סוגים של תאים מעכבים, אנו מראים כיצד דופמין יכול לעסוק במנגנוני פעילות מתמשכת מפוזרים בצורה איתנה על פני אזורים קליפת המוח הגבוהים המחוברים ולהגן על זיכרונות של גירויים בולטים מפני הסחת דעת. מכיוון שפעילות מתמשכת מבוזרת נחוצה למניפולציה פנימית של מידע בעבודהזיכרון(Masse et al., 2019; Takeda and Funahashi, 2004; Trbutschek et al., 2019), שחרור דופמין בקליפת המוח עשוי להיות צעד מפתח לקראת קוגניציה ומחשבה גבוהים יותר.