תפקיד הפראוקסונאז במחלות ניווניות של בני אדם חלק 3

מקבץ הגנים של PON הוא פולימורפי ביותר, והוא מסוגל להציג שונות רחבה ותדירויות שונות בין עדות אתניות, כמו גם במחלות שונות. הפולימורפיזם Q192R היה גורם הבחנה בין AD ל-VD; עם זאת, לא היה הבדל בהתפלגות הגנוטיפית בין הקבוצות [199].

הקשר בין צביר הגנים PON לזיכרון היה מוקד המחקר המדעי. מחקרים מראים שיש קשר בל יינתק בין צביר הגנים PON לזיכרון. מקבץ הגנים PON הוא קבוצה של גנים בעלי תפקודים ביוכימיים דומים שיכולים להשפיע על התהליכים הפיזיולוגיים והביוכימיים של גוף האדם, כולל חילוף חומרים, נוגדי חמצון, חסינות והגנה עצבית.

מחקר שנערך לאחרונה הראה שאחד מחברי צביר הגנים PON, הגן PON1, קשור קשר הדוק לזיכרון. מחקר זה מוכיח כי פגמים בחלבון PON1 הנגרמים על ידי מוטציות בגן PON1 יפחיתו משמעותית את ניצול החמצן של המוח, ובכך יובילו לירידה בתפקוד הקוגניטיבי. מחקרים אחרים מצאו גם שהגן PON2 קשור ליכולת הקוגניטיבית המוחית ולרמת האינטליגנציה.

הממצאים ממחקרים אלו מספקים לנו הבנה עמוקה יותר שעלינו להתמקד לא רק בבריאות גופנו אלא גם בבריאות המוח שלנו. שמירה על תפקוד בריא של אשכול גנים PON הוא אחד הגורמים החשובים בשמירה על בריאות הגוף והמוח שלנו. על ידי שמירה על אורח חיים בריא, כגון אכילה נכונה, פעילות גופנית סדירה, שינה מספקת והפחתת מתח, אנו יכולים לעזור לאשכול הגנים שלנו PON לשמור על תפקוד תקין, ובכך לשפר את הזיכרון והתפקוד הקוגניטיבי. בנוסף, אנו יכולים להפעיל את המוח שלנו ולשפר את הזיכרון והיכולות הקוגניטיביות באמצעות פעילויות כגון אימון קוגניטיבי, לימוד מיומנויות חדשות וקריאה.

ביחד, הקשר בין צביר הגנים PON לזיכרון חושף את הקשר ההדוק בין בריאות הגוף והמוח. על ידי שמירה על אורח חיים בריא ופעילות פעילה של המוח שלנו, נוכל לשפר את הזיכרון והיכולות הקוגניטיביות שלנו, ולהוביל לחיים בריאים ומספקים יותר. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגדלת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

מצד שני, הקשר בין Q192R, מחלת אלצהיימר ומחלת עורקים כליליים (CAD) שנוי במחלוקת.Scacchi et al. [200] הבחינו בתדירות נמוכה של אלל R אצל אנשים עם AD; ההתאמה לגיל, מגדר ופולימורפיזם של Apo-Eε4 הדגישה שהגנוטיפ PON1 RR היה גורם הגנה על AD, בעוד שלאנשים צעירים עם CAD, גנוטיפ זה היה קשור לגורם סיכון [200].

תוצאות דומות עבור אלל R דווחו באוכלוסייה הסינית. הנוכחות של אלל R הצביעה על גורם מגן מפני התפתחות AD [201]. עם זאת, בחולים סיניים מבוגרים יותר, האלל R היה קשור למצב תפקודי גרוע יותר, נוכחות של תסמינים נוירו-פסיכיאטריים ודמנציה מתקדמת קשה בחולים עם דמנציה מעורבת [202].

שנוי במחלוקת, באוכלוסייה צרפתית, נראה שהאלל R מהווה סיכון לדמנציה, יחד עם אלל T (C-107T), ללא תלות באלל Apo-Eε4 [203]. עם זאת, SNP Q192R של PON1 הגן לא נקשר עם הסיכון של AD באוכלוסיות איטלקיות ופולניות [204,205]. PON1 הוא מעכב אצטילכולין אסטראז אקסוגני (ChEI) [206].

ההשפעה של SNP Q192R בתגובה לטיפול עם ChEIs הוערכה בקבוצה קטנה של חולים עם AD [207]. לאנשים עם AD ואלל R הייתה תגובה טובה יותר לטיפול בהשוואה ליחידי QQ הומוזיגוטיים [207]. המחברים הצביעו על כך שהאלל היה קשור ליכולת גדולה יותר להידרוליזה של האנזים; מסיבה זו, עשויה להיות סינרגיזם במטבוליזם של תרופות כגון דונפזיל, גלנטמין וריבסטיגמין, מה שעשוי לשפר את יעילותן [207].

מצד שני, מחקר אחר עם שלושה PON1 SNPs (Q192R, L55M ו-A-162G) לא הראה שום שינוי בתגובה לטיפול עם מעכבי אצטילכולין אסטראז בחולים עם AD [208]. מספר גורמים יכולים לשנות את התגובה הטיפולית למעכבי אצטילכולין אסטראז. עם זאת, חסרים מחקרי קשר של פעילות אנזימטית ופולימורפיזם של PON1 עם חשיפה סביבתית, הרגלי אכילה, גורמים גנטיים של רגישות ל-AD, ופולימורפיזם הקשור למטבוליזם של תרופות, [209-211].

בחולים עם מחלת אלצהיימר, הגנוטיפ TT ההומוזיגוטי (PON1 C-107T) היה קשור לשינוי בהתפלגות כולסטרול ליפופרוטאין עם שכיחות גבוהה יותר של LDL קטן ודחוס יותר [212]. זה גם נקשר לעלייה ברמות ה-LDL המחומצן בפלזמה [212]. מתח חמצוני במחלת אלצהיימר תורם לחמצון ליפופרוטאין, דלקת עצבית מוגברת, אובדן עצבי ופגיעה באנדותל [213,214].

עם זאת, אלו הם מנגנונים רב גורמים שלא ניתן לייחס לנוכחות של פולימורפיזם בודד. בנוסף, במחקר מקרה-ביקורת איטלקי, לא נצפה קשר בין אלל T (C-107T) לבין התפתחות AD. ואכן, לא נמצא קשר גנוטיפ של Apo-Eε4 [215]. גן נוסף של פולימורפיזם אינו מקדם אזור PON-1, ה-SNP C-108T, נקשר להתפתחות AD.

אלל T היה שכיח יותר בחולים עם AD, והגנוטיפ ההומוזיגוטי (TT) היה קשור לפעילות נמוכה של arylesterase של PON1 [216,217]. עם זאת, עדיין יש להבהיר את הקשר בין AD ל-SNP PON1 C-107T ו-C-108T. Erlich et al. [58] גנוטיפ של 29 SNPs באזור הגן PON בקבוצה גדולה שהורכבה מצאצאי אפרו וקווקזים עם AD.

נצפה כי המיקום של אסוציאציות חיוביות להתפתחות AD נמצא באזורים שונים בגן PON בשתי העדות. ניתוח הפלוטיפ של חלון הזזה הראה ש-SNP C-161T היה קשור ל-AD; עם זאת, SNP C-161T לא היה קשור ל-AD באוכלוסיית AD הצרפתית [218].

בנוסף, המחברים קבעו דפוס אסוציאציה שבו לנוכחות של אלל T הייתה השפעה מזיקה, באופן עצמאי או בקשר עם גנוטיפים אחרים [58]. יתרה מכך, במחקר זה, הוכח ש-SNPs אלו, A-107G,Q192R, L55M ב-PON1 ו-C311S ב-PON2, לפני שהם קשורים לסיכון ל-AD, עשויים שלא לפעול באופן עצמאי, אלא בחוסר שיווי משקל עם פולימורפיזם אחרים הקשורים עם הפתופיזיולוגיה של AD.

תוצאות אלו יכולות להסביר חלקית את חוסר העקביות בין המחקרים שחוקרים פולימורפיזמים PON1 Q192R ו-L55M הקשורים להתפתחות מחלת אלצהיימר. ברקמת המוח של חולי AD, נצפתה שכיחות גבוהה של הגנוטיפ ההומוזיגוטיMM PON1 L55M [219]. בנוסף, לחולים עם MM הומוזיגוט הייתה עלייה של פי 2.5- בשיעור של A 42/A 40 בקורטקס הקדמי בהשוואה לביקורת ולאנשים עם AD הנושאים גנוטיפ LL [219]. יתרה מכך, לחולי AD עם אלל R (Q192R) היה יחס A 42 / A 40 נמוך משמעותית בהשוואה לחולי AD-patients הומוזיגוטיים Q192Q [219].

בנוסף, אנשים עם אלל M (L55M PON1) הראו ירידה בכמות הכוללת של קולטן ניקוטין ופעילות כולין אצטילטרנספראז (CHAT) בקורטקס הטמפורלי [219]. קבוצה גדולה של מקרים קליניים אישרה מחקר זה על ידי נתיחה של AD (n=1.066) [220]. אלל M של L55M SNP היה קשור לסיכון לפתח ADin גברים. לגברים ולנשים עם הגנוטיפ MM-QQ יש שיעור הישרדות גבוה יותר (כ-2.5 שנים) וגיל מאוחר יותר של הופעת המחלה (כ-1.5 שנים).

בנוסף, אצל אנשים AD עם Rallele הייתה ירידה בשתי היחסים, רמות A 42 ו-A 42/A 40. בהיפוקמפוס ובקורטקס הפרונטלי, חולים עם הגנוטיפ MM הראו ירידה בריכוז A 40 שלהם ועלייה ביחסי A 42/A 40 בהשוואה לגנוטיפים LM ו-LL שניהם. בגברים עם הגנוטיפ MM, זה נצפה יותר פלאקים סניליים עצביים מאלה עם הגנוטיפ LL ב-fusiform gyrus ובקורטקס הפרונטלי [220].

מצד שני, ב-themeta-אנליזה, אנשים עם פולימורפיזם PON1 Q192R ו-L55M לא היו רגישים ל-AD [221]. פעילות PON1 נמוכה בצורות שונות של דמנציה [40,199,222-226]. הפעילות המופחתת של PON1 הייתה קשורה לעלייה בתהליך הטרשתי בחולים עם AD [227]. ירידה בפעילות הפראוקסונאז בחולים עם AD נקשרה לאיזופורמים של Apo-Eε4 וגם לכולסטרול הכולל וגם לרמות גבוהות של LDL-כולסטרול [228].

ואכן, היחס בין PON1 ופעילות אצטילהידרולאז (PAF-AH) של גורם מפעיל טסיות נמצא בקורלציה לעלייה ב-LDL מחומצן [229]. יתרה מכך, 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), מוצר מחומצן שמקורו בדאוקסיגואנוזין, שנוצר לאחר תהליך החמצון ב-DNA, נמצא בקורלציה שלילית עם פעילות PON1 בחולי AD [230 ].

עם זאת, הפרופורציה בין פעילות arylesterase PON1 ל-ApoAI הראה קשר הפוך עם ריכוז החלבונים הכוללים והן פוספורילatedtau בחולים עם AD בנוזל השדרה [231].

3.4. מחלת פרקינסון

מחלת פרקינסון (PD) מתאפיינת בירידה חזקה בייצור הדופמין ה-substantia nigra, עקב ניוון של נוירונים דופמינרגיים. תהליך זה איטי; בתחילה ישנה פגיעה במערכת המוטורית, ובמקרים מתקדמים יותר נצפים תסמינים שאינם מוטוריים. נכון לעכשיו, כ-1% מהאנשים בעולם מעל גיל 60 מפתחים PD.

מבחינה קלינית, מטופלים מראים שינויים במערכת המוטורית, כגון ברדיקינזיה, רעד במנוחה ונוקשות, תסמינים הידועים בשם פרקינסוניזם [232]. עם זאת, לחולים קשים יש שינויים לא מוטוריים, כולל אנוסמיה, עצירות, כאב, חרדה, דיכאון ופסיכוזה. בתחילה, הפרעות קוגניטיביות הן קלות, מתפתחות למתונות, ולאחר מכן מתקדמות לדמנציה [233].

המאפיינים הפתופיזיולוגיים של PD כוללים ניוון איטי ומתקדם של נוירונים דופמינרגיים, דלדול של דופמין סטריאטלי, היעלמות של נוירומלנין והופעה של גופי Lewy תוך תאיים, הנובעים מקיפול שגוי של חלבון -synuclein [234,235]. במהלך התקדמות PD, יש עלייה בפרוקסידציה של שומנים (הידרו) ושינוי בתפקוד המיטוכונדריאלי, עקב דליפת אלקטרון, וכתוצאה מכך היווצרות רדיקל ההידרוקסיל ומי חמצן, הקשורים לתשישות מערכת החיזור.

גורמים אלו יחד תורמים לחמצון מוגבר של דופמין במסוע הסינפטי ומוות נוירוני מוביל להתפתחות דמנציה [236-238]. הקשר בין מחלת פרקינסון לאנזים PON1 הוא בגלל מטבוליטים רעילים כגון דופמינרגי נוירוטוקסין, 1-מתיל -4-פניל-1,2,3,6-טטרה-הידרופירידין (MPTP), נקשרו להתפתחות PD.

ל-MPTP מבנה אכימי דומה לכמה זרחנים אורגניים [239,240]. יתר על כן, זרחנים אורגניים מופעלים ביו במעכבי כולינסטראז לאחר חילוף חומרים על ידי מערכות ציטוכרוםP 450, וצורת האוקסון (הרעילה) עוברת הידרוליזה על ידי PON1. בנוסף, ה-Ballele של ה-SNP Q192R PON1 נקשר להתפתחות PD באוכלוסיה היפנית [241].

עם זאת, הקשר בין SNP Q192R לא היה קשור להתפתחות PD באוכלוסיות אחרות, כגון האוכלוסייה הקווקזית והסינית [242-244]. SNP L55M נחשב לגורם סיכון עצמאי להתפתחות אוכלוסיות אדישות ל-PD. השכיחות של אלל M הייתה גבוהה יותר בחולי פרקינסון, והסיכון היחסי המשוער היה גבוה פי שניים בערך בהשוואה לאנשים הומוזיגוטים עבור אלל L [245,246].

בנוסף, חשיפה סביבתית ל-diazinon, chlorpyrifos ו-parathion אצל אנשים עם גנוטיפים הומוזיגוטים QQand MM (SNPs Q192 ו-L55M, בהתאמה), נקשרו להתפתחות פרקינסון עד פי שלושה [247].

ואכן, השימוש התכוף בכימיקלים אורגנו-פוספטים היה קשור ל-PD בסיכוי של עד 71%. לאנשים עם שני הגנוטיפים ההומוזיגוטים MM ו-QQ היה סיכוי של פי שישה לפתח PD [248]. נוכחותם של פולימורפיזם אלו מאפיינת "מטבוליזציה אטית" של זרחנים אורגניים. עם זאת, במחקרים אחרים, הקשר בין PON1 לפולימורפיזם PD לא נצפה [205,249-251].

פולימורפיזם ב-PON1 G-832אזור מקדם היה קשור ל-PD. ה-Aallele היה נפוץ יותר בקרב ביקורת מאשר בחולי PD ועשויה להיות לו אפקט מגן [252]. בנוסף, SNP G-832A היה בחוסר איזון עם פולימורפיזם PON1 C-909G. [252]. הפולימורפיזם הקיים באזור המקדם PON1-, C-909G, נקשר לביטוי מוגבר של הגן PON1 [253].

בחולים עם PD החיים באזור כפרי שנחשפו לחומרי הדברה, הפעילות בסרום של אצטילכולין אסטראז (AChE) ו- PON1 הופחתה. חוסר שיווי משקל נצפה בין ה-PON1 למוקד AChE. הפולימורפיזם של אזור מקדם ה-PON1 C108T ומחיקת AChE (∆AChwasere הקשורים להתפתחות פרקינסון בערך פעמיים [254]. הכותבים הציעו שאינטראקציה תורשתית במוקד AChE ו-PON1 עשויה להגביר את ההתרחשות של מחלת פרקינסון הנגרמת על ידי קוטלי חרקים [254] הפחתה בסרום בכולסטרול הכולל, LDL, PON1 ואורט היו קשורים להתקדמות PD.

בנוסף, ריכוז פריטין בסרום היה בקורלציה הפוכה עם פעילות PON1 [255]. הקשר בין פריטין ל-PON1 עשוי להיות קשר בין דלקת למערכת נוגדת החמצון האנזימטית [43]. ירידה בפעילות serumparaoxonase בחולי PD נקשרה עם לחץ חמצוני מוגבר, חמצון שומנים ושינויים בסמני חילוף החומרים של ברזל [256-258].

4. מסקנות

פעילות PON1 ופולימורפיזם נקשרו עם מחלות ניווניות עצביות. עם זאת, בהתחשב בכך של-PON1 עשויה להיות פעילות פלזמה שאינה משקפת את פעילות האנזים במערכת העצבים המרכזית, מעט יחסית ידוע עד כה על התפקיד האמיתי של PONs במערכת העצבים המרכזית או על מנגנון הפעולה שלהם.

נתונים העלו כי הפולימורפיזמים האיטרוניים Q192R ו-L55M הם גורמי סיכון להתפתחות מחלות ניווניות. עם זאת, מספר מחקרים אחרים מתארים תוצאות סותרות. למרות שתפקידם של PONs מתואר כאנזימי הידרולאז בכמה מחלות, עדיין חסרים מחקרים חזקים כדי להבהיר את הקשר בין פולימורפיזם של אשכול הגנים PONs, כולל PON2 ו- PON3, ופעילויות אנזימטיות בתהליך ניוון עצבי. .

מחקרים ברמה התאית נחוצים כדי להבין את התפקודים הפיזיולוגיים של PONs בתאי מאקרו ומיקרוגליה ונוירונים. הבדלים בהפצה ובספציפיות של PONs בגוף האדם מצביעים על כך שיכולה להיות פעילות רקמה ספציפית לכל אנזים.

עם זאת, כשלוקחים את כל המחקרים ביחד, נראה שלפראוקסונאז יש תפקיד בירידה ו/או מניעה של תהליך ניוון עצבי הקשור לחוסר איזון של מערכת החיזור. מחקרים נוספים בכיוון זה יכולים לספק מספיק מידע שיוביל להתערבויות קליניות-פרמקולוגיות חדשות.

תרומות מחבר: הכנת טיוטה מקורית בכתיבה, COR, DL ו-SPB; כתיבה-סקירה ועריכה, COR, DL ו-SPB; רכישת מימון, SPB כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מ-Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), כולם מברזיל.

תודות: הדמויות בפרסום זה נוצרו ב-BioRender.com

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

הפניות

1. ארגון הבריאות העולמי. הפחתת סיכון של ירידה קוגניטיבית ודמנציה: הנחיות ארגון הבריאות העולמי; מי: ז'נבה, שוויץ, 2019; ISBN 9789241550543.

2. מי. תוכנית פעולה גלובלית בנושא תגובת בריאות הציבור לדמנציה 2017–2025; מי: ז'נבה, שוויץ, 2017; ISBN 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; פאפו, קרוואנים; פול טיילור, ג'יי מעבר לצבירה: מעברי פאזה פתולוגיים במחלה נוירודגנרטיבית. Science2020, 370, 56–60. [CrossRef]

4. רייכרט, CO; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; רוקיטה-רוזה, ל. דה בארוס, PL; לוי, ד.; Bydlowski, SP פרופטוזיס מנגנוני המעורבים במחלות נוירודגנרטיביות. Int. י.מול. Sci. 2020, 21, 8765. [CrossRef]

5. סינג, א.; קוקרטי, ר.; סאסו, ל.; Kukreti, S. מתח חמצוני: מאפנן מפתח במחלות נוירודגנרטיביות. מולקולות 2019,24, 1583.

6. לין, MT; Beal, MF תפקוד לקוי של מיטוכונדריה ולחץ חמצוני במחלות ניווניות. Nature 2006, 443, 787–795. [PubMed]

7. Liguori, I.; רוסו, ג'; Curcio, F.; בולי, ג.; ארן, ל. דלה-מורטה, ד'; Gargiulo, G.; טסטה, ג.; Cacciatore, F.; בונדוצ'ה, ד'; et al.לחץ חמצוני, הזדקנות ומחלות. קלינ. מרווח מזדקנות 2018, 13, 757. [PubMed]

8. לוי, ד.; רייכרט, CO; Bydlowski, SP Paraoxonases פעילויות ופולימורפיזמים במחלות קשישים וזקנה: סקירה כללית. נוגדי חמצון 2019, 8, 118. [CrossRef]9. רוזה-פרננדס, ל.; מאסלי, LMF; Maeda, ניו יורק; פלמיסאנו, ג'; Bydlowski, SP מבחוץ פנימה, מבפנים החוצה: ניתוח פרוטאומי של מתח אנדותל המתווך על ידי 7-קטוכולסטרול. Chem. פיזי. ליפידים 2017, 207, 231–238. [CrossRef] [PubMed]

10. רוזה פרננדס, ל.; שטרן, ACB; Cavaglieri, RDC; נוגיירה, FCS; דומונט, ג'; פלמיסאנו, ג'; Bydlowski, SP 7-קטוכולסטרול מתגבר על עמידות לתרופות בשורות תאי לוקמיה מיאלואידית כרונית מעבר למנגנון MDR1. J. Proteomics 2017,151, 12–23. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com