על האבולוציה של הזדקנות סלולרית

תַקצִיר

הרעיון שתאים מזדקניםמעורבים באופן סיבתי בהזדקנות זכתה לתמיכה חזקה מממצאים שההסרה של תאים כאלה מקלה על מחלות רבות הקשורות לגילומאריך את תוחלת החיים של עכברים. בעוד המאמצים ממשיכים לעשות שימוש טיפולי בתגליות כאלה, חשוב לשאול אילו כוחות אבולוציוניים היו עשויים להיות מאחורי הופעתה של הזדקנות תאית, כדי להבין טוב יותר את הביולוגיה שאנו עשויים לנסות לשנות. הזדקנות סלולרית נחשבת לעתים קרובות כאלנגד סרטן מַנגָנוֹןמכיוון שהוא מגביל את פוטנציאל החלוקה של תאים. עם זאת, מחקרים רבים הראו שלעתים קרובות יש גם תאים מזדקניםתכונות מסרטנות. קשה ליישב זאת עם הרעיון הפשוט של anמנגנון אנטי סרטן. יתר על כן, מחקרים אחרים הראו שהזדקנות תאית מעורבת בריפוי פצעים ובתיקון רקמות. כאן, אנו מביאים את הממצאים והרעיונות הללו יחד ודנים באפשרות שפונקציות אלו עשויות להיות הסיבה העיקרית לאבולוציה של הזדקנות תאית. יתר על כן, אנו דנים ברעיון כיתאים מזדקנים עלולים להצטבר עם גילבגלל המערכת החיסוןחייבליצור איזון בין שליליים כוזבים(משקיף על כמה תאים מזדקנים) וחיוביות כוזבות(הרס תאי גוף בריאים).

מילות מפתח:הְזדַקְנוּת, נוגד הזדקנות, הזדקנות סלולרית, אבולוציה, אנליטיקה

לחץ כאן כדי לקבל מידע נוסף על Cistanche לאנטי אייג'ינג ואנטי סרטן

1|מבוא

60 שנה חלפו מאז התגלתה תופעת הזדקנות העתקת תאים בפיברובלסטים דיפלואידים אנושיים (Hayflick & Moorhead, 1961). באותה תקופה, הדעה המקובלת הייתה שתאים מתורבתים יגדלו ללא הגבלת זמן אם יסופקו להם תנאים מתאימים. לאחר שהתקבלה תוקפו של התגלית החדשה, הוכח שקיים הבדל חשוב בין תאים "נורמליים", שיש להם תוחלת חיים סופית של שכפול, לבין תאים "משומרים" באופן ממאיר, המסוגלים להתרבות ללא הגבלת זמן. למרות שהובנה בצורה גרועה, ההזדקנות הוצעה כעדות להזדקנות פנימית המתרחשת ברמה התאית. זה נתמך על ידי דיווחים כי תוחלת החיים של שכפול התא (מבוטא כמספר הכפלות האוכלוסייה) נמצאה בקורלציה עם (א) אורך החיים של המינים שמהם גדלו תרבויות (Röhme, 1981), ו-(ב) גיל התורם מהם התקבלו הביופסיות (Martin et al., 1970). למרות שמערכת היחסים הפשוטה בין הזדקנות האורגניזמים לבין הרעיון של תאים שרק נגמרים מפוטנציאל החלוקה הוטל בספק (Cristofalo et al., 1998, 2004), הרעיון של קשר סיבתי נמשך, למרות העובדה שקשר כזה לא יכול היה עדיין מוצג in vivo. התקדמות חשובה הייתה אפוא גילוי סמנים, כגון -galactosidase (SA- -gal) ו-p16 (Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Collins & Sedivy, 2003; Dimri et al. , 1995). אלה שימשו לא רק כדי לזהות תאים מזדקנים בתוך רקמות אלא גם כדי להראות שהם גדלים עם הגיל in vivo (Burd et al., 2013; Yamakoshi et al., 2009). מחקרים שנועדו להסתכל על רקמות שונות מצאו ערכים בין 2 אחוז ל-14 אחוז בעכברים ישנים (Biran et al., 2017). עם זאת, אף אחד מהסמנים הנוכחיים לא מזהה תאים מזדקנים באופן חד משמעי, ולכן כנראה שהזדקנות נקבעת בצורה הטובה ביותר על ידי שילוב של סמנים מרובים עד שהזיהוי שלו ייפתר.

השלב המפתח הבא היה הגילוי שהזדקנות רפליקטיבית יכולה להיגרם על ידי שחיקה של טלומרים - המבנים המגנים המכסים את קצוות הכרומוזומים ליניאריים (Harley et al., 1990). שחיקת טלומרים מתרחשת בגלל חוסר היכולת של פולימראזות DNA להעתיק את הקצוות של הכרומוזומים. בתאי נבט ובסוגי תאים מיוחדים אחרים, מגבלה זו מתגברת על ידי פעולות הטלומראז, אך בפיברובלסטים ובסוגי תאים מובחנים רבים אחרים, ביטוי הטלומראז כבוי. זה הציע בתחילה שהזדקנות עשויה להיות תהליך מתוכנת שבו הטלומרים פעלו כצורה של השעון המולקולרי. לעומת זאת, נגד הרעיון של שעון פשוט היה הממצא שהזדקנות רפליקטיבית מפגין הטרוגניות ניכרת בפוטנציאל החלוקה של התאים הבודדים בתוך האוכלוסייה, ואפילו בתת-אוכלוסיות שמקורן בשיבוט (Smith & Whitney, 1980). יתר על כן, שיקולים אבולוציוניים טענו לא רק נגד תוכנת הזדקנות אלא גם נגד הרעיון שיש לה סיבה מולקולרית אחת (Kirkwood, 2005). מודלים תיאורטיים של האינטראקציות בין מנגנונים מועמדים שונים של הזדקנות מולקולרית (מוטציות סומטיות, חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי, שחיקת טלומרים) הצביע על כך שניתן להסביר את ההטרוגניות הנצפית בפוטנציאל חלוקת התא על ידי פעולתם של מנגנונים מרובים הפועלים יחד (Sozou & Kirkwood, 2001). זה הוביל לבדיקות ניסיוניות של אפשרות זו, אשר גילו כי ההשפעות האקראיות של מוטציות מיטוכונדריאליות (כתוצאה מכך לעצים חמצוניים תוך-תאיים, שאליהם רגישים הטלומרים במיוחד) עשויות להסביר את ההטרוגניות הסטוכסטית בהזדקנות רפליקטיבית מונעת על ידי טלומרים (Passos et al., 2007). יחד עם זאת, נמצא כי לא רק שחיקה של טלומרים אלא גם מגוון רחב של מצבים מזיקים (לחץ חמצוני, נזק ל-DNA, קרינה או ביטוי של אונקוגנים מסוימים), כולם כרוכים בפגיעה ב-DNA בצורה כלשהי, עלולים לעורר הזדקנות תאית (CS) (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010; Gorgoulis et al., 2019).

בתגובה לראיות שמסלולים המובילים לביסוס הזדקנות התבררו כמורכבים יותר ממה שצפו קודם לכן, נעשו מאמצים לשלב את הכוח של ביואינפורמטיקה ומודלים של מערכות עם ניתוח פונקציונלי של ויסות גנים. זה גילה שקיימת לולאת משוב דינמית המופעלת על ידי תגובת נזק ל-DNA (DDR) ואשר, לאחר עיכוב של מספר ימים, נועלת את התא למצב מתוחזק פעיל של הזדקנות תאית "עמוקה" (Passos et al., 2010). המאפיין המהותי של גילוי זה היה שהזדקנות תאית הייתה תהליך מוסדר המציע תגובה חלופית לנזק מאשר האפשרות של "התאבדות" תאית, המכונה אפופטוזיס. למרות שהאפופטוזיס סיפקה אמצעי להסיר תא פגוע לחלוטין, הזדקנות אפשרה לתא להישאר אך הסירה לצמיתות את הפוטנציאל שלו לחלוקה נוספת. יתר על כן, תאים מזדקנים רבים עמידים מאוד בפני אינדוקציה של אפופטוזיס (Childs et al., 2014). במבט ראשון, ניתן לראות בהזדקנות ובאפופטוזיס חלופות משלימות לניהול ההשפעות העלולות להזיק של נזק תאי נרכש (Childs et al., 2014), במיוחד בהתייחס לסיכון לסרטן. אם סוג התא הוא בסיכון גבוה, כמו תא גזע, אפופטוזיס יפטר ממנו לחלוטין. עם זאת, הייתה אינדיקציה לכך שהגברת האפופטוזיס הביאה להזדקנות מהירה יותר על ידי האצת האובדן הקשור לגיל בתאי רקמות (Kirkwood, 2002; Tyner et al., 2002). ניתן היה אפוא להעלות על הדעת שייתכנו נסיבות שבהן התא הפגוע ישמר בצורה טובה יותר תוך נעילה מחוץ לאפשרות לחלוקה נוספת. אבל כמובן, הדברים אף פעם אינם פשוטים כפי שהם נראים במבט ראשון. כבר היה ברור שלאפופטוזיס יש יותר תפקידים מאשר הגנה מפני סרטן, שכן היא חיונית, למשל, במהלך מורפוגנזה ובניהול הסיכון לתגובות אוטואימוניות במהלך ההמטופואזה. עם הזדקנות תאית, תגלית חשובה הייתה שרוב התאים המזדקנים עוברים שינוי כדי לייצר את "פנוטיפ ההפרשה הקשורים להזדקנות" (SASP) (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). ה-SASP כולל ייצור של מערך מורכב של כימוקינים, ציטוקינים, גורמי גדילה ופרוטאזות, הגורמים להשפעות משמעותיות על תאים שכנים, אפילו כולל המרה לתאים מזדקנים חדשים באמצעות מה שנקרא אפקט "צופה מהצד" (Nelson et al. ., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). נראה שרבות מההשפעות של ה-SASP הן שליליות: הוא מקדם דלקת כרונית, שבתורה היא תורם חשוב למגוון רחב של מחלות הקשורות לגיל. עם זאת, כמו עם אפופטוזיס, מתגלים לתאים מזדקנים השפעות מועילות בהתפתחות, ריפוי פצעים ותיקון רקמות (Demaria et al., 2015; Gal et al., 2019; Gibaja et al., 2019; Ritschka et al., 2017).

נקודת מפנה בתפיסה של תאים מזדקנים והקשר שלהם להזדקנות ולבריאות הייתה הממצא בעכברים שהסרה ממוקדת של תאים מזדקנים, המכונה "אנליזה", הביאה להגדלת תוחלת החיים ולהשפעות מועילות על הבריאות (Baar et al., 2017; Baker et al., 2011, 2016; de Keizer, 2017; Ovadya et al., 2018; Xu et al., 2018). עם זאת, הזדקנות תאית היא תופעה מורכבת שרחוקה מלהיות מובנת במלואה, כפי שעולה מממצאים אחרונים לפיהם הסרת תאים מזדקנים שאינם ניתנים להחלפה בכבד מקצרת למעשה את תוחלת החיים של עכברים (Grosse et al., 2020). עם זאת, נערכים כעת מאמצים גדולים לבחון האם גישות דומות עשויות להביא לשיפורים לבריאות במהלך הזדקנות האדם.

בהתחשב במורכבות של מה שידוע כבר על הזדקנות תאית, נראה שנכון לשקול מדוע וכיצד הברירה הטבעית עשויה לעצב את תפקידיהם של תאים מזדקנים בגופנו, בתקווה שזה עשוי לספק גם תובנות חדשות לגבי אפשרויות טיפוליות עתידיות.

איור 1 הזדקנות סלולרית הוצעה כאסטרטגיה אנטי-סרטנית. עם זאת, לפנוטיפ ההפרשה הקשור להזדקנות (SASP) יש השלכות שליליות רבות (מוצגות באדום), שקשה ליישב אותן עם רעיון זה

2|אבולוציה והזדקנות

כאשר בוחנים מדוע וכיצד מאפייני ההזדקנות עשויים להתפתח, הדבר הראשון שיש להעריך הוא שההיגיון האבולוציוני אינו תומך ברעיון שההזדקנות עצמה נובעת מתוכנית גנטית (Kirkwood & Melov, 2011). למרות שהמשיכה של ההזדקנות המתוכנת מובנת, אי אפשר להסביר את ההזדקנות בצורה זו בקלות, אם בכלל (Kowald & Kirkwood, 2016). זקנה ביולוגית מושגת רק לעתים רחוקות באוכלוסיות טבעיות, ולכן אין טעם לצפות שהאבולוציה הובילה לתהליך שנראה רק לעתים רחוקות. יתר על כן, ההזדקנות מזיקה לאדם, והברירה הטבעית צריכה להתנגד ולא לקדם אותה. הגוף מתוכנת להישרדות, לא למוות. אבל מכיוון שהישרדות לגילאים גבוהים היא נדירה באוכלוסיות טבעיות, לא היה שום לחץ אבולוציוני לשמור על הגוף מספיק טוב כדי להחזיק מעמד לנצח (Kirkwood, 1977; Kirkwood & Holliday, 1979). מסקנה זו, המגולמת בתיאוריית "סומה חד פעמית", היא שהזדקנות נובעת מהצטברות מתקדמת של נזק מולקולרי ותאי עקב מגבלות מתפתחות בתחזוקה ותיקון. אותו היגיון מסביר כיצד במינים שונים, שבהם החשיפה למפגעי טבע שונה, המגבלות על תחזוקה ותיקון יהיו מכוונות בהתאם. זה מאושש על ידי ראיות לכך שתאים ממינים ארוכים יותר מוגנים בדרך כלל טוב יותר מאשר תאים ממינים קצרי חיים (Kapahi et al., 1999; Ma et al., 2016). זה גם מסביר מדוע עקומות שכיחות הגיל של מחלות הקשורות לנזק, כגון סרטן, מתרחבות עם תוחלת החיים.

עם זאת, העובדה שההזדקנות אינה מתוכנתת כשלעצמה אינה שוללת את האפשרות שהשלכות משניות של פנוטיפ ההזדקנות הן תוצאה של תכנות אבולוציוני. הנזק הוא איום בכל מקום על כל מערכות החיים, ויש רק לצפות שההתאמות להתמודדות עם הנזק הן יסודיות. באורגניזמים רב-תאיים, הסיכון לאורגניזם הנובע מנזק לתאים בודדים מתמודד על ידי תגובות מוסדרות, בפרט, אפופטוזיס והזדקנות תאית. האופי הבסיסי של הזדקנות תאית כתגובת נזק מודגש גם על ידי העובדה שהגנים הקשורים נשמרים יותר ביונקים ממה שהיה צפוי במקרה (Avelar et al., 2020). הנזק נובע גם באמצעות פצעים וזיהומים, שעבורם ניתנות תגובות הגנה על ידי מנגנונים חיסוניים ודלקתיים. למרות שעניין רב מתמקד כיום בהשלכות שעשויות להיות לתגובות כמו הזדקנות, דלקת ואפופטוזיס לבריאות בגילאים מבוגרים יותר, חשוב להעריך שיש לחפש את מקורן של תגובות אלו בתועלת שהן מעניקות בגילאים צעירים יותר. הרעיון שהאבולוציה עשויה לייצר תכונה טובה בנוער אך מזיקה בשלב מאוחר יותר מכונה "פליוטרופיה אנטגוניסטית" (Rose & Graves, 1989; Williams, 1957).

ככל שנמשיך להתייחס לאופן שבו ייתכן שהברירה הטבעית עיצבה את תפקידי ההזדקנות התאית, שני המושגים לעיל - סומא חד פעמית ופליוטרופיה אנטגוניסטית - יהיו רלוונטיים. המושגים משלימים, לא בלעדיים.

3|חוש סלולר כאסטרטגיה אנטי-סרטנית

מה עשויה להיות "המטרה" של הזדקנות סלולרית? בניסוח מדויק יותר, מה יכול להיות היתרון הסלקטיבי שהוביל לאבולוציה שלו בכל כך הרבה מינים? הרעיון הפופולרי ביותר כיום הוא שהזדקנות תאית היא מנגנון שעוזר לדכא התפתחות סרטן (Sager, 1991). רעיון זה הוצע גם על ידי כמה אחרים (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010) (ומוזכרים בתוכו) ומוצג רעיוני על ידי איור 1. לפי הצעה זו, שונה סוגי מתח ונזקים יכולים להוביל ליצירת תאים טרום ממאירים. הזדקנות תאית היא אז המנגנון שחש את המצב הזה ומונע התקדמות נוספת למצב ממאיר מלא על ידי נסיגה קבועה של התא ממחזור התא.

עם זאת, לתאים מזדקנים יש תכונה שקשה ליישב עם התמונה הזו. הם מציגים פנוטיפ הפרשה הקשור להזדקנות (SASP), המורכב מקוקטייל מורכב של כימוקינים, ציטוקינים, גורמי גדילה ופרוטאזות (Coppe et al., 2010; de Keizer, 2017). ל-SASP יכולות להיות מגוון גדול של השפעות, רובן שליליות לבריאות האורגניזמים (איור 1). אפקט העומד מן הצד, למשל, מתאר את העובדה שהפעולה הפרקרינית של ה-SASP יכולה להמיר תאים שכנים לתאים מזדקנים חדשים (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al. al., 2017), ובכך להגביר ולהפיץ את הדור המקורי של תאים מזדקנים כדי להשפיע על תאים בריאים שאינם פגומים. למרות שהרכב ה-SASP הוא הטרוגני במקצת (Coppe et al., 2010), תכונה כללית היא שהוא מעודד דלקת (Campisi, 2013; Hernandez-Segura et al., 2018). דלקת כרונית בתורה תורמת חשובה למחלות רבות הקשורות לגיל והוכח כי תאים מזדקנים, במישרין או בעקיפין, מעורבים באופן סיבתי במחלות כמו טרשת עורקים, פיברוזיס, לבלב, דלקת מפרקים ניוונית, מחלת אלצהיימר והפרעות מטבוליות (Pignolo). et al., 2020). אבל אולי באופן מפתיע ביותר, תאים מזדקנים (באמצעות SASP) מעורבים גם בקרצינוגנזה ובפתולוגיה היפרפלית (Campisi, 2013; Gonzalez-Meljem et al., 2018; Wang et al., 2017; Yanai & Fraifeld, 2018). זה ידוע מזה זמן שפצעים חריפים מאיצים את צמיחת הגידולים בשכונתם (Stuelten et al., 2008). בהתחשב בכך שתאים מזדקנים מעורבים בריפוי פצעים (ראה סעיף הבא), זוהי אינדיקציה נוספת לתכונות הפרו-גידוליות של SASP ושל תאים מזדקנים.

כיצד יכול תהליך שמתחיל או מקדם סרטן בו זמנית להתפתח כאסטרטגיה אנטי-סרטנית? ההסבר שהובא הוא פליאוטרופיה אנטגוניסטית (Campisi, 2013; Campisi & d'Adda di Fagagna, 2007; Coppe et al., 2010). אם למנגנון יש השפעות מועילות בשלב מוקדם בחיים, אך השפעות שליליות בשלב מאוחר בחיים, תורת האבולוציה חוזה שמכיוון שכוח הברירה הטבעית יורד עם הגיל, לתכונה כזו יכולה להיות יתרון בחירה כולל (Williams, 1957). לפיכך, אם הזדקנות תאית מונעת סרטן בחיות צעירות, אך בגיל מאוחר יותר גם מעודדת סרטן, היתרונות המוקדמים עשויים לעלות על ההשפעות השליליות המאוחרות יותר, כך שהזדקנות יכולה בכל זאת להתפתח.

עם זאת, תיאוריית האבולוציה גם מנבאת שלאורך זמן אבולוציוני, הקשר בין ההשפעות המועילות והמזיקות נשבר, אם אפשר. כלומר, אם ניתן להפריד (כלומר, לבטל) את ההשפעות השליליות המתגלות כתוצאה מה-SASP מההשפעות החיוביות, האנטי-גידוליות, של הזדקנות תאית, אז היינו מצפים לראות את זה קורה מכיוון שזה יגדיל את הכושר הכללי. דרך ברורה להשיג זאת תהיה פשוט אם לתאים מזדקנים לא יהיה את הפנוטיפ ההפרשה המשויך. נכון, במקרה זה, ההשפעות המיטיבות של SASP על ריפוי פצעים ותיקון רקמות יושפעו גם כן, אך ניתן להאציל את הפונקציה הזו לסוגי תאים אחרים. באופן דומה, ניתן היה להמיר את החיזוק האוטוקריני של המצב המזדקן, שנראה מתווך על ידי כמה מרכיבי SASP (Acosta et al., 2008; Campisi, 2013; Hinds & Pietruska, 2017; Kuilman et al., 2008). מסלול איתות תוך תאי בלבד.

יתר על כן, ישנה דרך קיצונית עוד יותר להימנע מההשפעות השליליות של תאים מזדקנים ו-SASP תוך מתן מנגנון אנטי-סרטני. החלופה הזו היא, כמובן, אפופטוזיס. אם לתא נגרם נזק שאינו ניתן לתיקון, תא יכול להפעיל תוכנית התאבדות שתגרום להרחקה מהגוף מבלי לגרום לדלקת כלשהי. אפופטוזיס הוא מנגנון אנטי-סרטני יעיל וביטול הרגולציה שלו מעורב בסוגים רבים של סרטן (Pistritto et al., 2016). לא רק אפופטוזיס מונע את ההשלכות השליליות של SASP, אלא הוא גם מסיר לחלוטין תאים שעלולים להיות טרום ממאירים, במקום להפוך אותם רק לאחר מיטוטיים. לפיכך נראה כי אפופטוזיס היא אסטרטגיה אנטי-סרטנית עם הרבה פחות בעיות מאשר הזדקנות תאית.

יתרה מכך, ניתוח עדכני של 279 גנים אנושיים המעורבים בהזדקנות תאית הראה שגנים המעוררים הזדקנות תאית חופפים סטטיסטית עם גנים נגד אריכות ימים ולא עם גנים פרו-אריכות ימים (Avelar et al., 2020). אותו מחקר גם הוכיח שיש חפיפה משמעותית של אונקוגנים עם מעוררים וכן מעכבי הזדקנות. זה לא מה שניתן לצפות ממנגנון אנטי גידול מאריך חיים.

4|CELLUL AR SENESCENCE כמנגנון תיקון ושיפוץ רקמות

כפי שהוסבר בסעיף האחרון, לרעיון שהזדקנות תאית התפתחה כאסטרטגיה אנטי-סרטנית יש בעיות לוגיות וחוסר עקביות. כאן, אנו מציגים כעת השקפה חלופית של האבולוציה של הזדקנות תאית, אשר מסבירה בקלות רבות מהתצפיות הניסיוניות ואשר עולה בקנה אחד עם תורת האבולוציה. באופן עקרוני, הרעיון מבוסס על הממצא כי הפנוטיפ הפרשה הקשור להזדקנות (SASP) חשוב למספר תהליכים ביולוגיים שאינם קשורים להזדקנות, כגון הגבלת פיברוזיס בכבד (Krizhanovsky et al., 2008), האצה ו שיפור ריפוי פצעים (Demaria et al., 2014, 2015), התחדשות רקמות (Ritschka et al., 2017) והתחדשות גפיים של סלמנדרות (Yun et al., 2015). יתרה מזאת, תאים מזדקנים נמצאים גם במהלך העובר ברכס האקטודרמי האפיקי ובצלחת הגג העצבית (Storer et al., 2013), במהלך התפתחות השליה (Chuprin et al., 2013; Gal et al., 2019; Rajagopalan & Long, 2012) וכן במהלך התפתחות האוזן הפנימית (Gibaja et al., 2019; Munoz-Espin et al., 2013) (לסקירה עדכנית ראו גם Rhinn et al., (2019)). אבל במקום להתייחס לתצפיות הללו כאל תופעת לוואי, ניתן לראות בהן את נקודת המוצא לספק הסבר אחר לאבולוציה של הזדקנות תאית.

כפי שצפו בעבר על ידי אחרים, תאים מזדקנים מעורבים בהתפתחות כמו גם בריפוי רקמות ופצעים ואנו מציעים שזהו הכוח המניע מאחורי האבולוציה שלהם. המונח "תא מזדקן" עשוי להיות מטעה למדי ומסיח את הדעת מהמשימה העיקרית של מצב התא הפיזיולוגי המיוחד הזה. תאים מזדקנים נוצרים לא רק באמצעות שחיקה של טלומרים, אלא גם על ידי נזק וגורמי מתח רבים כמו מיני חמצן תגובתיים, הקרנות או כימותרפיה (Campisi, 2013; Coppe et al., 2010). גורמי סטרס כאלה יכולים להיווצר ישירות במהלך נזק לרקמות או עשויים להיווצר כתוצאה מנזק כזה. בכל מקרה, תאים מזדקנים נוצרים במיקום של נזק לרקמות ועיצוב מחדש ותומכים בתהליך הריפוי באמצעות הפנוטיפ ההפרשתי שלהם. ה-SASP גורם לדלקת, מושך תאי חיסון ומקל על תאי החיסון להגיע לאזור הבעייתי דרך המטריצה ​​המטאלופרוטאזות שלו. בתרחיש זה, ה-SASP אינו מזיק אלא משרת מטרה מסוימת. כתוצאה מכך, זה גם הגיוני שתאים מזדקנים עמידים לאפופטוזיס מכיוון שהם צריכים להיות נוכחים עד להשלמת תהליך הריפוי. יתר על כן, זה יהיה שימושי אם תאים מזדקנים יכולים להפוך תאים נורמליים בשכונה שלהם לתאים מזדקנים כדרך להגביר את אות הריפוי. זה יכול להסביר את השפעת הצופים מהצד של תאים מזדקנים (Acosta et al., 2013; Nelson et al., 2012; da Silva et al., 2018; Xu et al., 2017). לאחר השלמת ריפוי פצעים/שיפוץ רקמות, מסירים תאים מזדקנים. זה מבוצע בדרך כלל על ידי מערכת החיסון ונראה שסוגי תאים שונים ממקרופאגים ותאי הורגים טבעיים ועד תאי T ציטוטוקסיים מעורבים בתהליך (Burton & Stolzing, 2018; Kale et al., 2020; Yun et al., 2015 ). ואכן, עכברים מדוכאי חיסון שיש להם תאי T ציטוטוקסיים פגומים מפתחים דלקת כרונית, צוברים תאים מזדקנים הרבה יותר מהר ומתים 20 אחוז מוקדם יותר (Ovadya et al., 2018). השורשים האבולוציוניים של אפופטוזיס והזדקנות תאית מגיעים לעומק. הוצע כי אפופטוזיס באאוקריוטים קשור למקור האנדוזימביוטי של המיטוכונדריה (Blackstone & Kirkwood, 2003), אך ניתן למצוא מוות תאי מתוכנת גם בחיידקים שונים כדי להגביר את הכושר של המושבה בתגובה לתנאים שליליים (Allocati et. אל., 2015). באופן דומה, הזדקנות תאית בצורה של פוטנציאל חלוקה מוגבל ניתן לייחס גם לאורגניזמים חד-תאיים כמו שמרים (Jazwinski, 1990) וחיידקים (Stewart et al., 2005). לפי השקפתנו, שני המנגנונים ממלאים תפקידים חשובים ומשלימים באורגניזם הבוגר (הסרת סוגים שונים של נזקים) וכן במהלך ההתפתחות (ראה לעיל). התפקיד העמוק של תאים מזדקנים במהלך שיפוץ והתחדשות רקמות נתמך על ידי ממצאים לפיהם חשיפה חולפת ל-SASP גורמת דה-דיפרנציאציה וטרנסית בקרטינוציטים ראשוניים של עכברים (Ritschka et al., 2017). יחד עם התפקיד החשוב של תאים מזדקנים במהלך התחדשות גפיים של סלמנדרה (Yun et al., 2015) (שכרוך גם בביטול דיפרנציאציה) זה מחזק את הרעיון שהתפקיד העיקרי של הזדקנות תאית טמון בתיקון נזקים ובדפוסי רקמות.

5|הזדקנות בתאים פוסט-מיטוטיים

ממצא אחרון בלתי צפוי הוא שתאים פוסט-מיטוטיים (כגון קרדיומיוציטים, נוירונים, אדיפוציטים, תאי גנגליון ברשתית, אוסטאוציטים ואוסטאובלסטים) יכולים לרכוש מספר רב של סמנים מזדקנים במהלך ההזדקנות (Farr et al., 2016; Jurk et al., 2012; Minamino et al., 2009; Oubaha et al., 2016; Anderson et al., 2019). חשוב לציין, הוכח שסילוק תאים פוסט-מיטוטיים מזדקנים מלווה גם בהשפעות מועילות ברקמות אלו (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Ogrodnik et al., 2019). תאים פוסט-מיטוטיים מזדקנים הוכחו כמבטאים גנים כגון p21 ו-p16 המעורבים בעצירת מחזור התא ויש להם SASP (Anderson et al., 2019; Farr et al., 2017; Jurk et al., 2012). במקרה של הזדקנות פוסט-מיטוטית, הכוונה היא לתאים מובחנים סופנית (כבר יצאו ממחזור התא) אך חווים החמרה של מספר סמני הזדקנות במהלך ההזדקנות. עדויות קיימות מצביעות על כך שתהליך זה הוא תוצאה של נזק מולקולרי אקראי והעובדה שרואים עלייה תלוית גיל מעידה על כך שהמסלולים המתווכים בהבחנה סופנית הם די ברורים.

המנגנונים העומדים בבסיס ההזדקנות בתאים פוסט-מיטוטיים פחות ברורים, עם זאת, הוצע כי בדומה למצב בתאים בעלי יכולת התפשטות, חוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ונזקים חמצוניים לאזורי הטלומרים עשויים להיות גורמים מניעים (Anderson et al., 2019 ). מנקודת המבט האבולוציונית, לא ברור מדוע מסלולי הזדקנות ייבחרו באופן פעיל בתאים פוסט-מיטוטיים. אם הזדקנות תאית היא אסטרטגיה אנטי-סרטנית, לא ניתן היה לצפות למצוא אותה בתאים פוסט-מיטוטיים. עם זאת, אם הזדקנות תאית הייתה מנגנון כללי נגד נזקים, זה היה שימושי גם עבור תאים פוסט-מיטוטיים. תאי חיסון ותאי גזע, הנמשכים באמצעות פנוטיפ דמוי SASP, יכולים לעזור להסיר נזק ברקמות עם תאים פוסט-מיטוטיים בעיקר.

6|מדוע תאי חושים מצטברים עם הגיל?

האבולוציה של תאים מזדקנים, כפי שנקבעה בסעיף האחרון, משלבת ממצאים ניסויים חשובים, אך היא עדיין לא מסבירה מדוע סוג התא המיוחד הזה צריך להצטבר עם הגיל הכרונולוגי. ואכן, כפי שפורט לעיל, צריכה להיות רק רמה נמוכה מאוד של תאים מזדקנים, המייצגים שיווי משקל דינמי בין היווצרותם במהלך תיקון/שיפוץ רקמות לבין הסרה על ידי מערכת החיסון בסוף תהליך התיקון.

עם זאת, תאים מזדקנים אכן מצטברים עם הגיל, וגורמים לכל ההשפעות השליליות שתוארו קודם לכן. מה יכולה להיות הסיבה המכניסטית להצטברות זו? למרבה הצער, כיום ידועות מעט מדי עובדות כדי להציע מנגנון יחיד וספציפי, אך במקום זאת, יתכנו כמה תרחישים סבירים. בחלק זה, אנו מתארים בקצרה כמה תרחישים שונים ונחקור את ההשלכות באמצעות כמה מודלים מתמטיים פשוטים של "צעצוע".

6.1|תרחיש 1: מערכת החיסון מתדרדרת עם הזמן

ההסבר הפשוט ביותר לעליית תאים מזדקנים בהקשר שלנו יהיה להניח שמערכת החיסון יורדת תפקודית בגלל תהליך ההזדקנות (Aw et al., 2007). בתרחיש זה, המניע להצטברות של תאים מזדקנים (תהליך ההזדקנות העיקרי) נותר לא ידוע. עם זאת, זה עשוי להיות אינפורמטיבי לראות אילו השלכות אנו יכולים לצפות על הדינמיקה של תהליך הצבירה. למטרה זו, אנו מניחים שתאים מזדקנים (SC) מופיעים בקצב קבוע "k" ומוסרים באמצעות האינטראקציה עם מערכת החיסון, IM(t), כאשר "d" הוא קבוע השולט בעוצמת האינטראקציה . כדי לשמור על פשטות, אנו מניחים שתפקוד מערכת החיסון עצמה פשוט יורד עם מונח אקספוננציאלי.

איור 2 מציג תוצאות סימולציה טיפוסיות בתרחיש זה עבור ערכים שונים של הפרמטר "c" השולט במהירות ההתפרקות של מערכת החיסון. באופן לא מפתיע, ירידה במערכת החיסון מובילה להצטברות לא ליניארית של תאים מזדקנים לאורך זמן. מהמצגת הלוגריתמית (איור 2 מימין), קל לראות שהעלייה הזו היא תחילה מעריכית ומאוחר יותר הופכת לצבירה ליניארית כאשר IM(t) הופך למעשה לאפס. ניתן גם לראות שרק אם אין ירידה של המערכת החיסונית (c=0), מגיעה לרמת יציב של SC, הניתנת על ידי k/d (כאן 10-4).

איור 2 העקומות מציגות קשר אופייני בין זמן (כלומר, גיל אורגניזם) לרמת התאים המזדקנים, SC, בתרחיש 1. העלילה בצד שמאל מציגה את התוצאות בקנה מידה ליניארי, בעוד שהחלקה הימנית מציגה את SC ב- סולם לוגריתמי. הפרמטרים ששימשו היו k=0.01 ו-d=100 עם הערכים המוצגים עבור c. עבור דגם פשוט זה SC ניתן ביחידות שרירותיות

איור 3 העקומות מציגות קשר אופייני בין זמן לרמת התאים המזדקנים, SC בתרחיש 2. העלילה מצויירת בסולם לוגריתמי ומראה את הצטברות SC עבור ערכים שונים של הפרמטר p. פרמטרים נוספים שבהם נעשה שימוש היו IM=1, k=0.01, ו-d=100