סירטואינים גרעיניים והזדקנות מערכת החיסון חלק 2

אנא צור קשרoscar.xiao@wecistanche.comלמידע נוסף

4. מונוציטים ומקרופאגים

מקרופאגים שוכנים בכל רקמות הגוף [59]. הם קריטיים להומאוסטזיס של רקמות במהלך התפתחות של פונקציות ספציפיות להקשר, כמו במקרה של מקרופאגים מכתשית בריאה או בתאי מיקרוגליה במערכת העצבים המרכזית.

בנוסף לתפקידיהם הספציפיים לרקמות, מקרופאגים ידועים גם ביכולתם לפגוציט פתוגנים, מה שמוביל להצגת אנטיגן ולדלקת. מקורם של מקרופאגים ממבשרים אריתרו-מיאלואידים במהלך התפתחות עוברים מוקדמת, או מחדירת מונוציטים בבגרות. מקרופאגים שמקורם בעובר ומקרופאגים שמקורם במונוציטים מסוגלים שניהם לשמור על השפע שלהם באמצעות חידוש עצמי בעת הצורך. מקרופאגים מגיבים לסביבה, וכתוצאה מכך רכישת ספקטרום של מצבים תפקודיים. עם גירוי אנטיגן, מקרופאגים מפעילים ומקטבים לכדי פנוטיפ פרו או אנטי דלקתי, מה שנקרא מקרופאגים Ml המופעלים קלאסיים ו-M2 אלטרנטיביים, בהתאמה. מקרופאגים Ml מבצעים פונקציות פרו-דלקתיות ציטוטוקסיות ופוגעות ברקמות, בעוד מקרופאגים M2 חשובים לפתרון מחדש של דלקת ותיקון רקמות. תפקוד המקרופאג משתנה במארחים מבוגרים, וכתוצאה מכך לתוצאות גרועות לאחר זיהומים וניוון רקמות [60]. המאפיינים הפנוטיפיים של מקרופאגים מבוגרים עשויים להיות שונים בהתאם לאוכלוסיית המקרופאגים, אך מחקרים רבים מצביעים על כך שלמקרופאגים ממארחים ותיקים יש יכולת פגוציטית לקויה והם מוטים לכיוון פנוטיפ פרו-דלקתי יותר. דלדול מקרופאג בעכברים מבוגרים במתן אימונותרפיה קשור להפחתת ייצור והישרדות ציטוקינים פרו-דלקתיים [61]. באופן דומה, מיקוד מקרופאגים בעכברים מבוגרים משפר את מבנה העצבים ההיקפיים וביצועי השרירים [62]. יחד נתונים אלה מצביעים על כך שביטול ויסות מקרופאגים עם הגיל הוא תורם מרכזי להזדקנות האורגניזמית הכוללת.

קווי ראיות שונים מצביעים על כך שסירטוינים גרעיניים תומכים בתפקודים מדכאים חיסוניים ובתגובות הקשורות ל-M2- (איורים 2 ו-4). לדוגמה, ביטוי SIRT6 גדל במקרופאגים BM של עכברים בתנאי M2-קיטוב [55]. באופן דומה, ביטוי SIRT2 יורד במיקרוגליה של עכברים עם גירוי LPS, מה שגורם לקיטוב Ml [56].כולסטרול cistancheסירטואינים תומכים בביולוגיה של מקרופאגים ברמות רבות, כולל התמיינות תאית, חידוש עצמי, קיטוב והפעלה. רמות החלבון SIRT1 ו-SIRT2 עולות במהלך ההתמיינות של מונוציטים אנושיים למקרופאגים, ועיכובם עם קנבינול (טבלה 1) או מחסור מוביל להתפתחות של פנוטיפ פרו-דלקתי[46]. SIRT1 ו-SIRT2 מונעים ביטוי מוקדם של גנים פרו-דלקתיים באמצעות שליטה במבנה הכרומטין שלהם. מבחינה מכאנית, SIRTl ו-SIRT2 מקיימים אינטראקציה עם אנזים DNA methyltransferase 3B(DNMT3B) כדי לקדם מתילציה של DNA בנוסף להגבלת שקיעת H3K4me3 ו-H3K27ac [47]. למקרופאגים שמקורם ב-BM מעכברי Sirt6W LysM-Cre, שבהם הגן SIRT6 נמחק ספציפית בתאי מיאלואיד, יש רמות מוגברות של ביטוי של ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל אינטרלוקין (IL)-6, גורם נמק גידול (TNF- ) , ואינטרפרון (IFN-), ויכולות הגירה מוגברות בהשוואה לבקרות WT, אך לא ידוע אם זה נובע מפגיעה בהתמיינות סלולרית[55].

פעילויות SIRT1, SIRT2, SIRT6 ו- SIRT7 חשובות גם לאיזון של קיטוב מקרופאגים (איור 4), התלוי בגירויים ספציפיים ובאירועי איתות במורד הזרם [66]. קיטוב M1 מתרחש בתגובה לטריגרים כגון LPS או IFN-y ותלוי מאוד בגורם התעתוק של גורם גרעיני-kB(NF-KB), מווסת מאסטר של דלקות ומסלולים הקשורים לגיל [13,66]. קיטוב M2 מושרה על ידי גירויים כגון IL-4 או ⅡL-10 ומשתמש באותות מפל שונים, כולל מתמר אותות ומפעיל של שעתוק 6(STAT6) והפעלת קולטן y (PPARy) המופעל על ידי פרוקסיזום. מחקרים רבים הראו ש-SIRT1, SIRT2 ו-SIRT6 מגבילים דלקת מקרופאגים באמצעות ויסות NF-kB [55,57,58]. מקרופאגים נוק-אאוט BM של SIRT1, SIRT2 ו-SIRT6 מציגים היפראצטילציה של תת-יחידת המשנה NF-kB p65, מה שמעלה את פעילות התעתיק שלה, וביטוי מוגבר של גנים מטרה NF-kB, כולל IL-6, TNF-a ו-IL{ {34}} . המשחק הביוכימי והתפקודי של SIRT1, SIRT2 ו-SIRT6 עם NF-kB מתועד היטב בסוגי תאים רבים [13,65,67], מה שמצביע על כך שמנגנונים דומים של ויסות NF-kB עשויים להתקיים במקרופאגים. בתאי HeLa, SIRT6: משתיק את הביטוי של גנים מטרות NF-kB על ידי deacetylating H3K9ac [13].תופעות לוואי של cistanche deserticolaבנוסף, ב-293Fcells, SIRT6 מקדם את הביטוי של ה-NF-KB repressor,IkBa (גורם גרעיני של משפר גן kappa light polypeptide inhibitor B-cells), באמצעות מנגנון הכרוך ב-cysteine ​​monoubiquitination של ההיסטון methyltransferase SUV39H1, אשר התוצאה היא. בניתוק שלו ממקדם הגן IkBa וכתוצאה מכך, הפעלת גנים [68]. בפיברובלסטים עובריים של עכברים, SIRT2 מבטל ישירות את תת-יחידת ה-p65 של NF-kB בליזין 310, ומדחיק את פעילות התעתיק שלה [67]. SIRT2 deacetylates H4K16ac במהלך המעבר G2/M, אבל האם SIRT2 מווסת אפיגנטית NF kB מטרות גנים במהלך דלקת או בתנאים דומים לא נחקר. לבסוף, דווח כי ביטוי SIRT7 יורד באופן תלוי גיל בלויקוציטים מחולים בריאים. בקו התאים המונוציטי THP-1, התמיינות מונוציט למקרופאג בתיווך PMA מגבירה את ביטוי SIRT7, בעוד שביטוי יתר SIRT7 מגביר את סמני ההתמיינות בתאי THP-1 שאינם מגורים [64].

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

SIRTI ו-SIRT2 ממלאים גם תפקידים חשובים בהפעלת מיקרוגליה ודלקת מוחית, שיש להם השלכות משמעותיות על מחלות ניווניות תלויות גיל [56,69]. ביטוי יתר של SIRT1 בתאי מיקרוגליה מגן גם על תאים עצביים מפני מוות המושרה על ידי עמילואיד-פפטיד, מסלול נוירוטוקסי הקשור לפתוגנזה של מחלת אלצהיימר [69]. לתאי מיקרוגליה Sirt2/עכברים ו-SIRT2 KD מאותגרים עם LPS יש תגובה פרו-דלקתית מיקרוגליאלית חזקה יותר, כולל רמות גבוהות יותר של הפרשת ציטוקינים וייצור רדיקלים חופשיים ומוות תאים [56]. ברמה המולקולרית, SIRT1 ו- SIRT2 מפעילים את התכונות האנטי דלקתיות שלהם על ידי הורדת פעילות NF-kB. היכולות האנזימטיות של SIRT2 מווסתות על ידי זרחון, והיעדר שינוי פוסט-תרגום זה בסרין S331 של SIRT2 מונע אצטילציה של NF-kB בתאי מיקרוגליה. ואכן, ביטוי יתר של המוטנט SIRT2 S331A העמיד לפוספו, אך לא של המוטציה הפוספו-מימטית SIRT2 S331D, במיקרוגליה מביא לאצטילציה מופחתת של תת-יחידת p65 בליזין 310, מה שעשוי להביא להשתקת NF-kB של גן מטרה.

למרות שמקרופאגים הם תאים מובחנים סופנית, יש להם את היכולת לשמור על עצמם באמצעות שגשוג מקומי ללא תלות בהתמיינות מבשרי המטופואיטי, תכונה הקשורה בדרך כלל לתאי גזע [70]. SIRTl משתתף בהתחדשות עצמית של מקרופאגים על ידי שליטה בהתקדמות מחזור התא ושגשוג [42].מינון cistanche redditמקרופאגים SIRT1 KD פחות יעילים במבחני היווצרות מושבות ומציגים עצירת מחזור תא Gl הקשורה להורדת ויסות Myc, זרחון לקוי של פקטור E2 (E2F), וטרנסלוקציה גרעינית מוגברת של גורם שעתוק FOXOl. בהתאם לכך, מחסור ב-SIRT1 גורם להשתיקת גנים של מסלולי Myc ו-E2F, אשר ממלאים תפקידים חשובים בחידוש העצמי, ווויסות של מסלולים אלה הכוללים גורמי FOXO, אשר ידועים כגורמים להפסקת מחזור התא. פנוטיפ דומה נצפה במקרופאגים שטופלו ב-NAM (טבלה 1), מה שמעלה את האפשרות שגם סירטואינים אחרים מעורבים בתהליך ההתחדשות העצמית.

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

למרות התפקידים האנטי-דלקתיים המבוססים של סירטואינים, רק מחקר אחד התייחס לתרומתם להזדקנות מקרופאגים ולהתפתחות מחלות הקשורות לגיל. נוכחותם של תאים מזדקנים ברקמות מיושנות מקדמת קיטוב והפעלה של מקרופאגים M1, וכתוצאה מכך דלקת רקמות ופגיעה באיתות אינסולין [71] אכן, דלקת כרונית בדרגה נמוכה בקשישים קשורה לתנגודת לאינסולין ולסוכרת [72]. בהקשר זה, מיאלואיד SIRT2 הוכח כמגן מפני אי סבילות לגלוקוז על ידי שליטה בדלקת הקשורה לגיל [63]. האופן שבו SIRT2 מווסת את התהליך הזה מוסבר על ידי המשחק התפקודי שלו עם הדלקת NLRP3 (איור 4), כפי שדווח גם ב-HSCs. במקרופאגים, SIRT2 מקיים אינטראקציה ומבטלת אצטילציה של חלבון הפיגום NLRP3 כדי לדכא את ההרכבה והפעילות הדלקתית של NLRP3. חשוב לציין, רמות SIRT2 יורדות עם הגיל במקרופאג'ים בשילוב עם אצטילציה והפעלה מוגברת של NLPR3. בנוסף, רקמת שומן לבנה שתורבתה בעבר יחד עם מקרופאגים מיושנים מציגה איתות לקוי של אינסולין בהשוואה לביקורות צעירות, אותן ניתן להציל עם מקרופאגים ישנים שהועברו עם SIRT2 או עם צורת NLPR3 דה-אצטילציה מכוננת. מחקר זה מדגיש את ציר SIRT2-NLPR3 במקרופאגים כיעד מעניין להיפוך דלקת הקשורה לגיל ולשיפור הומאוסטזיס של גלוקוז.

5. אאוזינופילים

אאוזינופילים ממלאים תפקידים חשובים בהגנה מפני זיהומים של טפיל הלמינת ודלקות אלרגיות, כגון נזלת אלרגית ואסטמה. תפקידים אחרים כוללים חילוף חומרים תאי, תרמוגנזה ותגובות אנטי-גידוליות. אאוזינופילים מיוצרים במח העצם בנוכחות IL-5, תהליך התלוי באופן קריטי בגורם השעתוק GATA-1 [73]. בבני אדם ועכברים, עדויות עדכניות מצביעות על כך שתדירות האאוזינופילים פוחתת ברקמת השומן הלבנה של מארחים מבוגרים [74]. ירידה זו תלוית גיל בשפע האאוזינופילים קשורה להתרחשות של דלקת ולהתפתחות מצבים שונים הקשורים לגיל, כולל שבריריות ותגובה חיסונית לקויה לחיסון. חשוב לציין, העברה של אאוזינופילים צעירים למקבלי עכברים מבוגרים מפחיתה דלקת מערכתית בדרגה נמוכה, משפרת את הביצועים הגופניים, ובידול ופעילות חיסונית, תוך הדגשת תפקידם של אאוזינופילים צעירים כסוכני התחדשות.

הידע שלנו על תפקידם של סירטואינים ואאוזינופילים מוגבל מאוד (איורים 2 ו-5). יש רק דוח אחד המתאר את המשחק התפקודי ביניהם (איור 5A)[75]. עם זאת, כמה ראיות מצביעות על כך שסירטוינים ממלאים תפקידים חשובים בביולוגיה אאוזינופילית. לדוגמה, תגובת הנזק ל-DNA היא תהליך הקשור מאוד לפעילות סירטואין גרעינית [76], וידוע כי הוא חזק יותר באאוזינופילים מאשר בתאי חיסון מולדים אחרים [77]. SIRT6 חשוב להתמיינות ותפקוד אאוזינופילים [75]. התמיינות חוץ גופית של תאי BM לאאוזינופילים משתנה בהיעדר SIRT6. בנוסף, קיטוב מקרופאג M2 בתיווך אאוזינופיל, תהליך התלוי בהפרשת eosinophiil IL-4, נפגע גם בנוכחות אאוזינופילים Sirt67. SIRT6 מווסת את השפע והפעילות של GATA-1, גורם שעתוק הנדרש למחויבות ובידול של שושלת אאוזינופילים [73]. באופן מסקרן, SIRT6 מקדם פעילות תעתיק של GATA-1 ללא תלות בפעילות האנזימטית שלו. SIRT6 יוצר קומפלקס טרינרי עם GATA-1 ו-p300 כדי לווסת באופן חיובי את פעילות GATA-1, כך שייתכן ש-SIRT6 פועל כחלבון פיגום לגיוס p300 אצטילטרנספראז לקומפלקס הזה. בדומה למה שקורה במארחים מבוגרים, לאחר חשיפה לקור, לעכברי מיאלואיד.Sirt6-יש תדרים נמוכים יותר של אאוזינופילים ברקמת השומן הלבנה מאשר לעכברי WT. תרמוגנזה אדפטיבית דורשת ייצור של ציטוקינים, כולל IL-4 על ידי אאוזינופילים, מה שמוביל לקיטוב מקרופאגים M2 ובתורו מקל על השחמה של אדיפוציטים לבנים ויצירת חום. למרות שמחקר זה התייחס לתפקידו של אאוזינופיל SIRT6 בפעילות אדיפוציטים חומים, ראוי לציין כי מחסני רקמות שומן חומות ותפקוד יורד אצל קשישים [78], מה שמציע דרכים חדשות להבנת מנגנוני ההזדקנות האורגניזמים והקשר הפוטנציאלי שלהם עם אאוזינופיל SIRT6 .

בידול, אולי באמצעות ייצוב והפעלה של GATA-1 [75]. (B) SIRT2 משפר ציטוטוקסיות בתיווך תאי NK לעומת תאי קרצינומה כבדית, אך המנגנון הרנוקולרי הבסיסי נותר ברובו לא ידוע [79]. (ג) ב-DCs, SIRT1 מווסת את ביטוי הציטוקינים עם השלכות חשובות על התמיינות Th שלאחר מכן [80-82]. SIRT1 מקדם בידול של Treg באמצעות מפיק TGF- 1 באופן תלוי HIF1-. SIRT1 גם מקדם בידול Th17 באמצעות דה-אצטילציה של IRF1, ובכך מגביל את הקישור שלו לקדם il-27p28 ומשתיק את הביטוי שלו. יתרה מכך, בתגובה ל-zymosan, SIRT1 מגויס ל-12מקדם גנים כדי לדכא את הביטוי שלו ולהגביל את ההתמיינות של Th1. (ד) SIRT6 נדרש הן להתמיינות והבשלה של DC, אך המנגנונים המולקולריים המעורבים לא נחקרו [48].

6.NK Cells

תאי NK הם לימפוציטים ציטוטוקסיים בעלי תפקידים חשובים בחסינות מולדת נגד תאים וגידולים נגועים בנגיפים. תאי NK מפרישים פרפורינים וגרנזימים ומבטאים ליגנדים של מוות תאים על פני השטח שלהם כדי לגרום לאפופטוזיס של תאי מטרה. בנוסף, תאי NK מפרישים מגוון ציטוקינים פרו-דלקתיים, כולל TNF-x ו-IFN-, שיש להם תפקידים חשובים בשמירה והגברה של תגובות חיסון באמצעות הפעלת מקרופאגים ותאים דנדריטים. בבני אדם מבוגרים, תא תאי NK קשור לעלייה בתאי NK בוגרים וארוכים במחזור [83]. למרות עלייה זו, ציטוטוקסיות מתווכת תאי NK, לרבות הפרשת גרגירים והרג בתיווך קולטן מוות, נפגעת, וכתוצאה מכך תגובות גרועות לנגיפים ועלייה בהתפתחות סרטן תפקידם של סירטואינים בתפקוד תאי NK נחקר מעט (איורים 2 ו 5). רמות ביטוי SIRT1 אנושי גבוהות בתאי NK מבוגרים [84]. בפרט, רמת ביטוי SIRT1 גבוהה משמעותית בתאי NK אנושיים של נבדקים מעל גיל 85 מאשר בגילאים מבוגרים וצעירים עם גילאים ממוצעים של 75 ו-21 שנים, בהתאמה. באופן דומה, הרמות של חלבון הלם חום 70 (HSP70), חלבון בעל תפקידים חשובים בקיפול חלבון וגורם מטה של ​​פעילות SIRT1 בבקרת איכות החלבון [85], הן גבוהות גם אצל אנשים מבוגרים מעל גיל 85. באותה קבוצה, סופרוקסיד דיסמוטאז 2(SOD2), אנזים נוגד חמצון עיקרי המווסת על ידי SIRT1 בתאים רבים [86], מתבטא בחוזקה גם בתאי NK מופעלים.יתרונות תמצית cistancheחקירה נוספת עשויה לעזור לנו להבין את התפקיד של SIRT1 בתאי NFK מבוגרים ולהראות אם ל-SIRT1 יש קשר תפקודי עם HSP70 ו- SOD2.

SIRT2 מקדם את הפעילות של תאי NK בכבד בתגובה לקרצינומה הפטוצלולרית (איור 5B) (HCC)[79]. ביטוי SIRT2 עולה באופן ספציפי בתאי NK בכבד מ-HCC. עכברים המושרים, שם הוא מקדם פעילות תאי NK. תאי NK המבטאים יתר על המידה SIRT2- מפרישים ציטוקינים פרו-דלקתיים גבוהים יותר, גרגירים ציטוטוקסיים, ובעלי פעילות קוטלית גידולים מוגברת, בעוד ש-SIRT2 KD פוגע בפעילות ציטוטוקסית של תאי NK. פעילות SIRT2 נמצאת בקורלציה עם זרחון מוגבר של קינאז 1/2 מווסת חוץ-תאית (Erk1/2) ו-p38, שני מסלולי איתות חשובים לפעילות תאי NK. למרות החשיבות של SIRT2 לתגובה אנטי-גידולית בתיווך תאי NK בכבד, תפקידו של סירטואין זה בהזדקנות תאי NK טרם נחקר. 7. תאים דנדריטים

תאים דנדריטים (DCs) הם תאים מציגי אנטיגן שיש להם תפקידים חשובים בחסינות הסתגלותית ובשמירה על סובלנות עצמית. במצב יציב, תאים דנדריטים הם פגוציטים מאוד ומציגים באופן רציף אנטיגנים עצמיים כדי להגביל תגובתיות של תאי T. עם זיהום, DCs מבשילים, וכתוצאה מכך ביטוי מוגבר של קולטנים קוסטימולטוריים, כולל מולקולות CD80, CD86 ו-MHC-II, הפרשת ציטוקינים פרו-דלקתיים ובהתחוללות תאי T. תתי סוגים דנדריטים עיקריים כוללים תאים דנדריטים קונבנציונליים (cDCs), ממקור מיאלואידי, ותאים דנדריטים פלזמהציטואידים (pDCs), שמקורם במבשר לימפואידי. ההזדקנות גורמת לשינויים גדולים בפעילות DC. באופן כללי, בעוד שתגובת DC לפתוגנים פוחתת, ישנה תגובתיות מוגברת לאנטיגנים עצמיים וביטוי מוגבר של ציטוקינים פרו-דלקתיים, התורמים לפירוק סובלנות ודלקת[87].

בעוד ש-SIRTl ניתנת להפרדה להתמיינות והתבגרות DC, ל-DC SIRTl יש חשיבות רבה בשמירה על האיזון של התגובות החיסוניות בתיווך Th (איורים 2 ו-5). ואכן, ביטוי SIRT1 עולה ב-DCs עם גירוי של קולטן דמוי אגרה (TLR) בבני אדם ועכברים, ומחיקתו בעכברים גורמת לשינוי בקיטוב תאי T [80,81] עם זאת, מספר קבוצות מחקר דיווחו על תפקידים מנוגדים של SIRTl בנושא זה. סוג תא (איור 5C). יאנג ועמיתיו מצאו ש-DC SIRT1 מכוון את הייצור של תאי Th17, תת-קבוצה של תאי T עם תכונות דלקתיות, על ידי ריסון הייצור של IL-27, ציטוקין אנטי דלקתי שמדכא התמיינות Th17 . ואכן, לעכברי Sirt10 CD110-Cre, שבהם SIRTl נמחק במיוחד ב-DCs, יש אחוזים נמוכים יותר של תאי Th17. ברמה המולקולרית, SIRTl מקיים אינטראקציה עם גורם רגולטורי של אינטרפרון 1 (IRF1), גורם שעתוק הקשור לביטוי IL-27 ומדיאאצטיל. IL-27 הוא הטרודימר חלבון המורכב מתת-יחידות p28 ו-Epstein-Barr-Induced gene 3(EBI3)SIRT1-דיאצטילציה של IRF1 מפחיתה את הקישור של IRF1 למקדם הגן il-27p28, וכתוצאה מכך בהשתקה שלו, ומכאן שהוביל להפחתת ייצור IL-27 ולקידום בידול Th17. באמצעות מודל עכבר דומה של מחיקת Sirt1 ב-DCs, Liu ועמיתיו דיווחו ש-DC SIRT1 מכתיב את האיזון של ייצור תאי Thl ו-Treg רגולטורי בגירוי DC, ללא שינוי בשושלת Th17. לעכברים עם Sirt1/DCs יש אחוזים גבוהים יותר של תאי T IFNyt והפרשת IFNy ואחוזים נמוכים יותר של FOXP3 פלוס תאי T ורמות של FOXP3 mRNA. במחקר זה, SIRT1 מווסת את הייצור של IL-12 ו-TGF{{40} }, שני ציטוקינים סימני היכר להתמיינות Thl ו-Treg, בהתאמה, באופן תלוי גורם הגורם להיפוקסיה (HIFla). ב-DCs אנושיים, SIRTl מגביל גם את הייצור של IL-12p70 בתגובה ל-zymosan, גירוי TLR2 המעורב באימונו-סובלנות ובוויסות הורדת ציטוקינים של Thl [82]. IL-12p70 הוא הטרודימר של יחידות משנה p35 ו-p40, המקודדות על ידי הגנים IL-12a ו-IL-12b, בהתאמה. מבחינה מכאנית, zymosan מזרז גיוס SIRTl ל-IL-12מקדם גנים, וכתוצאה מכך דחיסה של כרומטין בנוקלאוזום 1 ודיאצטילציה של היסטון, המגבילה את ביטוי IL-12p35. בסך הכל, מחקרים אלה מצביעים על כך ש-SIRTl הוא מווסת מרכזי של ייצור ציטוקינים ב-DCs ויש לו השלכות חשובות על יצירת תת-קבוצות של תאי T.

בבני אדם ועכברים, SIRT6 משתתף בהתמיינות והבשלה של תאים דנדריטים (איור 5D)[48]. בהשוואה לבקרות WT, ל- Sirt6/עכברים יש פחות מבשרי CDC במח העצם שלהם. בנוסף, התמיינות חוץ גופית והבשלה של DCs של עכברים מתאי BM נפגעים בהיעדר SIRT6. תוצאות בולטות יותר הושגו במודל אנושי של יצירת cDC, שבו עיכוב SIRT6 עם מעכב S6 (טבלה 1) פוגע קשות בהתמיינות מונוציטים ל-DCs. מנקודת מבט פנוטיפית, DCs שמקורם ב-Sirt6// BM של עכברים הם פחות בוגרים, כפי שנמדד על ידי ביטוי מופחת של CD86,CD80 ו-MHCII, יכולת אנדוציטית מוגברת ויכולת מופחתת לעורר שגשוג לימפוציטים. חשוב לציין, התקשרות TLR עם LPS ב-DCs שמקורם ב-Sirt6/BM מביאה לעלייה באחוזים של תאים המייצרים TNF-o-ו-IL-6-, מה שמרמז ש-SIRT6 מכוון עדין את ייצור הציטוקינים בתאים אלה. בסך הכל, מחקר זה מדגיש את התפקיד החשוב של SIRT6 ב-DCs ומציע שחוסר SIRT6 ב-DC מבוגרים יכול להיות אחראי חלקית לתגובות החיסוניות העניות ולדלקת. 8. חסינות אדפטיבית

בעוד שהמערכת החיסונית המולדת מזהה מוטיבים חוזרים בעלי סגוליות נמוכה הקיימים במגוון רחב של פתוגנים ותאי מארח פגומים, מערכת החיסון האדפטיבית יוצאת דופן בדרגה הגבוהה של סגוליות אנטיגן. לימפוציטים B ו-T, שני החברים התאיים של חסינות אדפטיבית, נוצרים במח העצם (איור 2), אם כי אבות תאי T נודדים לאחר מכן לתוך התימוס כדי להשלים את הבשלתם. תאי B ו-T בוגרים מסתובבים בזרם הדם ובמערכת הלימפה, ושניהם מבטאים קולטנים של תאי B (BCR) או קולטנים של תאי T (TCRs) בממברנות שלהם, שמועלים לזהות כמעט כל אנטיגנים אקסוגניים או ממאירים תוך סובלנות של אנטיגנים עצמיים. המגוון המשובט של סגוליות אנטיגן הוא אבן היסוד של מערכת החיסון האדפטיבית. עם זיהוי של גורמים זיהומיים, תאי B ו-T מופעלים ומתמיינים לתאי אפקטור או תאי זיכרון ארוכים. לימפוציטים אפקטורים מעצימים את התגובה החיסונית המולדת על ידי מיקוד ספציפי לפתוגנים או באמצעות הפרשת ציטוקינים, או גורמים למוות של תאי מארח נגועים וממאירים, או מסיימים את התגובה החיסונית לאחר שהאתגר הוסר. בהקשר של חיסוניות, המגוון המשובט של תאי B ו-T נפגע, ונצפית הפחתה משמעותית ביכולת להגיב לחיסונים ולגורמים פתוגניים חדשים. תאי 9.T

לימפוציטים T מחולקים לתאי CD4t T עוזרים ותאי CD8t T ציטוטוקסיים ומופעלים על ידי אנטיגנים ספציפיים ל-TCR בתהליך הכולל מגע בין תא לתא. תאי CD8t T ציטוטוקסיים מזהים תאים ממאירים או תאים נגועים ומכוונים אותם למוות תאי על ידי מנגנונים שונים, כולל ייצור של גרנזימים ופרפורינים, שני גורמים פרו-אפופטוטיים עיקריים. לתאי Helper CD4 פלוס T יש פונקציות אימונומודולטוריות והם מחולקים עוד לאינספור תת-קבוצות, כולל Th1, Th2, Th9, Th17 ו-Treg, שלכל אחד מהם יש קבוצה ייחודית של יעדי תאים חיסוניים ודפוס ביטוי ציטוקינים (איור 2) [88, 89].

למרות שדרגה מסוימת של ייצור תאי T נאיבי נחשבת לנשמרת עד גיל מבוגר, מקובל שמאגר תאי ה-Tr הראשי נוצר בשלב מוקדם בחיים. במהלך ניוון התימוס הקשור לגיל, מתרחשת הפחתה מתקדמת בתאי התימוס ואובדן ניכר של ארכיטקטורת הרקמה. זה מלווה בירידה אקספוננציאלית ב-thymopoiesis, עם זמן מחצית חיים של 16 שנים בבני אדם [9]. לירידה בייצור תאי T חדשים עם הגיל יש השלכות על מאגר תאי ה-T הנאיבי הקיים ועל שאר מערכת החיסון.

מצד אחד, תאי T תמימים מזדקנים הופכים להיות אחראים לתחזוקת התא בהיעדר ייצור משמעותי של תאי T, מה שגורם להם להיכנס למצב דמוי גזע [91]. מצד שני, חשיפה מתמשכת לפתוגנים חדשים והופעת הפרעות אוטואימוניות וזיהומים כרוניים מביאים למאגר מוגדל של תאי זיכרון T מורחבים באופן שיבוט על חשבון מאגר תאי ה-T הנאיבי ההיקפי. זה בסופו של דבר מגביל את מגוון ה-TCR, מפחית את יכולתה של מערכת החיסון האדפטיבית להתמודד עם אתגרים חדשים וקודמים, ומהווה סימן היכר של חיסוניות [3,92]. הזדקנות תאי T מלווה בסדרה של פגמים מהותיים בתאי T הכוללים תשישות תאי T, שינויים גנטיים ואפיגנטיים נרחבים, פגיעה באיתות TCR ואובדן פרוטאוסטזיס והומיאוסטזיס מיטוכונדריאלי [92].cistanche genghis khanסירטואינים תורמים לביולוגיה של תאי T (איור 6) ולשימור טווח הבריאות בתא תאי T ברמות מרובות: ל-SIRT1 יש תפקיד מורכב בוויסות תגובות תאי T בתיווך TCR, הזדקנות וקיטוב תאי T עוזר; נוקאאוט Sirt6 בתאי T מייצר דלקת מערכתית בעכברים, ורמות גבוהות של ביטוי SIRT7 בסרטן השד קשורות לתשישות תאי T. הפעלה פרופורציונלית של תאי T במהלך התגובה החיסונית תלויה אך ורק בסף איתות TCR שקובע אם תאי T מגורים יוצרים תגובה חיסונית יעילה או שהם הופכים לאנרגיים. סף זה חיוני כדי למנוע אוטואימוניות ויכול להיות לא מווסת במהלך ההזדקנות [93,94]. איתות TCR נשלט בקפידה על ידי קולטנים מעוררים או מדכאים משותפים בממברנת הפלזמה, ועל ידי מודולים תוך-תאיים שמכוונים עדין את עוצמת איתות TCR. SIRTl הופיע כגורם חשוב להתאמת תגובות תאי T על ידי ויסות הפסקת איתות TCR (איור 6A וטבלה 1). בהיעדר הפעלת תאי SIRT1,T עם נוגדנים נגד CD3 מותרת ללא קשר לגירוי משותף של CD28. בעכברים, תאי Sirtl'T מעוררי TCR מתרבים באופן לא פרופורציונלי, מייצרים רמות מוגברות של IL-2 ואינם מסוגלים להיכנס לאנרגיה, מה שמרמז ש-SIRTl מווסת באופן שלילי את איתות TCR in vivo [40,95]. בתורו, זה גורם לאובדן סובלנות בתאי Sirt1-/T. ואכן, בעוד שתאי T תמימים ומופעלים מציגים רמות ביטוי דומות של SIRT1, זו של T אנרגית גבוהה משמעותית. מבחינה מכאנית, סיום SIRT1-מתווך של איתות TCR כרוך בגורם השעתוק AP-1, אשר חייב להיות פעיל תעתיק אם תגובות אפקטור תאי T אמורות להיות יעילות [95]. יש צורך באצטילציה של האיבר c-Jun של ההטרודימר AP-1 כדי שהוא יהיה פעיל, ו-SIRT1 מווסת באופן דינמי את האצטילציה של c-Jun במהלך הפעלת TCR [95-97] לכן, עם גירוי TCR, כאשר c שיא האצטילציה של יוני, SIRTl יוצר אינטראקציה עם c-Jun כדי להפחית את רמות האצטילציה שלו ובכך לכבות את תגובת ה-TCR המתווכת AP-1-. מחקר אחד הראה שסיפק ראיות נוספות לכך ש-SIRT1 פועל כמאפנן משוב של הפעלת תאי T ואנרגיה. IL-2, שיכול להפוך אנרגיה בתאי T, מדכא את ביטוי SIRTI על ידי מניעת קישור FOXO3a למקדם Sirtl. זה מייצג מנגנון סביר לשחזור רגישות TCR [98].

(B) בתאי B מחסור ב-SIRTI מביא לרמות מופחתות של MHC-II, מה שגורם לפגיעה בהצגה צולבת לתאי CD4*T [104]. SIRTl חשוב גם לרקומבינציה של מיתוג כיתה, מכיוון שהוא מדכא את ביטוי AID על ידי דה-אצטילציה של H3K9Ac ו-H3K14Ac במקדם ה-AID [46]. לעומת זאת, תאי B Sirt7-/splenic מציגים רקומבינציה פגומה של החלפת מחלקות [18]. קווים דהויים מצביעים על אובדן תפקוד הקשור לגיל, והערות באדום מצביעות על שינויים הקשורים לגיל. הדמות נוצרה עם BioRender.com. מחסור ב-SIRT1 מביא לרמות מופחתות של MHC-Ⅱ, מה שגורם לפגיעה בהצגה צולבת לתאי CD4 פלוס T [104]. SIRT1 חשוב גם לרקומבינציה של מיתוג כיתה, מכיוון שהוא מדכא את ביטוי AID על ידי דה-אצטילציה של H3K9Ac ו-H3K14Ac במקדם AID[46]. לעומת זאת, תאי B Sirt7-/splenic מציגים רקומבינציה פגומה של החלפת מחלקות [18]. קווים דהויים מצביעים על אובדן תפקוד הקשור לגיל, והערות באדום מצביעות על שינויים הקשורים לגיל. הדמות נוצרה עם BioRender.com.

בתאי T מבוגרים, מחקרים סותרים שונים דיווחו על עלייה וירידה ברמות חלבון ו-mRNA של SIRTl, מה שמצביע על קיומה של רשת איתות מורכבת השולטת בפעילות SIRT1 בהקשר זה (איור 6A). במהלך התמיינות תאי T CD8t, גירוי IL-12 מגביר אצטילציה של היסטון ואת גורם השעתוק הבסיסי לאוצין רוכסן ATF-like transcription factor (BATF). BATF משתפת פעולה עם c-Jun כדי לדכא שעתוק של הגן SIRTI, מה שמבטיח רמה גבוהה של אצטילציה היסטון במקדם T-bet כדי להניע ייצור ATP מוגבר והתמיינות תאי T לתאי אפקטור [99]. רמת הביטוי של BATF גבוהה יותר בתאי CD4 פלוס T ישנים, והנגישות של מוטיבים מחייבים BATF עולה ככל שתאי CD8 פלוס T מתבגרים [105]. תצפיות אלו מצביעות על כך שהורדת ויסות SIRT1 עשויה לקשר הפעלה של תאי T עם הזדקנות תאי T [106]. בהסכמה למודל זה, Sirtl/עכברים מפתחים אוטואימוניות ספונטנית המעידה על כך שתפקידו של SIRT1 בשמירה על סבילות היקפית עשוי להיות חשוב כדי למנוע דפוס זה של חיסוני T [107]. באנשים קשישים אנושיים, ביטוי SIRT1 מופחת באופן משמעותי בתאים חד-גרעיניים בדם היקפי, אך לא ידוע האם זה נובע מוויסות אפיגנטי חריג של מיקום SIRT1 והאם יש לו השפעה משמעותית על תגובת תאי T [108].

במהלך ההזדקנות של תאי T, הורדת ויסות ה-microRNA miR-18la בתאי T תמימים ותאי זיכרון תוארה גם היא כמשפיעה על רמות SIRT1. miR-18la מכווננת עדין את הפעלת תאי T על ידי ויסות הביטוי של חלבונים המשפיעים על העוצמה והתוצאה של איתות TCR. בתאי T אנושיים מבוגרים, הורדת ה-miR-18la מגבירה את הביטוי של מספר מווסת משוב שלילי של איתות TCR, כולל SIRT1 ובכך מעלה את הסף של הפעלת תאי T ומפחיתה את הרגישות לתאי T [100]. יש לציין, עיכוב או השתקה של SIRTl בתאי T אנושיים מיושנים ברכיבה, לא רק משחזר את התקדמות מחזור התא אלא גם מפחית את מתח השכפול שלהם [109]. זאת בניגוד לתצפיות בפיברובלסטים ראשוניים של עכברים, שבהן היעדר SIRTl קשור לשכפול DNA לא תקין [110].

בסך הכל, מחקרים אלה מצביעים על כך שביטוי SIRTI מכויל בקפדנות כדי להבטיח תגובות תקינות של תאי T וכי דה-וויסות SIRT1 בתאי T מבוגרים עלול לגרום להיענות מוגברת של T במקרה של הורדת ויסות SIRT1 ולתגובות גרועות של תאי T במקרה של על-ויסות של SIRT1 .

הצטברות של תאי T CD8*CD28 עם התמיינות סופית היא סימן היכר נוסף של חיסון, ו-SIRT1 נקשר להזדקנות של תאים אלה [1,112]. בהיעדר גירוי משותף של CD28, תאי CD8*CD28 T הם ציטוטוקסיים ביותר, מבטאים ציטוקינים פרו-דלקתיים ורוכשים מאפיינים של הזדקנות רפליקטיבית [113]. במהלך ההזדקנות, SIRT1 עובר השפלה בתיווך אוטופגיה במספר איברים עכברים, כולל הטחול והתימוס. בתאי זיכרון T מבוגרים CD8 פלוס CD28, SIRTl מווסת מטה ברמת החלבון, כאשר שעתוק SIRT1 אינו משתנה, ועיכוב של פירוק אוטופגי משחזר את שפע ה-SIRTl [49]. ממצאים דומים הושגו על ידי ג'נג ועמיתיו לעבודה, שראו שתאי CD8 בתוספת זיכרון T אנושיים, ובאופן בולט יותר, תאי CD8*CD28 T מובחנים סופית מציגים ירידה דרמטית ברמות החלבון SIRT1 (אך לא SIRT6 או SIRT7), ללא כל שינוי ב ביטוי הגנים שלו. מבחינה מכאנית, אובדן של SIRT1 מגביר את הפירוק הפרוטאזומלי של FOXOl היעד שלו ובכך מגביר את היכולת הגליקוליטית ואת פונקציות האפקטור הציטוטוקסי של תאי T זיכרון אלה (איור 6A) [102]. ואכן, לאחרונה דווח כי FOXOl מונע הזדקנות ומווסת לרעה את ההפעלה וההתמיינות הסופית בתאי CD8 פלוס T [114]. לכן, אובדן SIRT1 במהלך השלבים האחרונים של התמיינות CD8 פלוס Tcell עשוי לתרום להיווצרות דלקת על ידי קידום הצטברות של תאי CD8t T פעילים וציטוטוקסיים ביותר. בניגוד לתפקידים האנטי דלקתיים המיוחסים בדרך כלל לסירטואינים, הוכח כי SIRT1 תורם לפנוטיפ פרו-דלקתי כללי על ידי דיכוי פעילות Treg. זה רלוונטי מכיוון ש-Tregs פעילים מצטברים בפריפריה אצל אנשים מבוגרים, כנראה בגלל ההקשר הפרו-דלקתי שנכפה על ידי הגיל [45,15,16]. דה-אצטילציה של FOXP3 על ידי SIRT1 הופכת אותו לנטייה יותר לפירוק פרוטאזומלי, ובכך מפחיתה את תפקוד ה-Treg המדכא במבחני דיכוי חוץ-גופית. לעומת זאת, עיכוב sirtuin עם NAM מגדיל באופן משמעותי את תדירות תאי Treg ותפקוד במבחנה (טבלה 1) [43,44]. יתרה מזאת, מחיקה ספציפית של Sirtl בתאי FOXP3 פלוס מגבירה את רמות FCXP3 ואת תפקוד Treg in vivo, ובכך משפרת את ההישרדות בהשתלות אלוגרט [118]. כהוכחה נוספת לכך ש-SIRTl מקדם פנוטיפים של תאי T פרו-דלקתיים, נמצא כי SIRT1 מעורב בהתמיינות של תאי Th17. אלו הם תאי CD4 פלוס T שיש להם תפקיד דלקתי חשוב בזיהומים חיידקיים ופטרייתיים ושנקשרו למספר מחלות הקשורות לדלקת. SIRT1 מווסת במהלך התמיינות Th17 ומבטל את האצטילציה של גורם השעתוק המרכזי Th17 RORyt כדי לייעל את פעילות התעתיק שלו, ולכן עיכוב SIRT1 מדכא גם את הבידול Th17 וגם את התפקוד [101]. לעומת זאת, 5SIRT1 מווסת אצטילציה של STAT3 כדי לקבוע את התפלגות התא שלו. הפעלת SIRT1 עם אגוניסטים שונים (טבלה 1) מפחיתה את הטרנסלוקציה של STAT3 לגרעין ובתורתה פוגעת בתעתיק של STAT3 יעד RORC (המקודד ל-RORY), ובכך חוסמת את הבידול של Th17 [41]. SIRT1 מווסת אז לרעה את רמות RORy תוך הגברת פעילות התעתיק שלו. האם יש צורך לאזן בין שתי הפונקציות המנוגדות הללו כדי לשלוט בדור Th17 והאם זה תלוי הקשר נותר לא לחקור. לבסוף, SIRT1 תואר גם כוויסות שלילי של התמיינות תאי T CD4t לתאי Th9 באמצעות מטרה מכניסטית של מנגנון תלוי rapamycin (mTOR)-HIF1 - [103]. למרות שתפקידם של תאי T עוזרי SIRT1in במהלך ההזדקנות עדיין לא נחקר, החשיבות המבוססת של SIRT1 בהחלטות גורל במהלך התמיינות תאי T עוזרת מרמזת ש-SIRT1-פיטרו ביטוי ופעילות כנראה משפיעים על חוסר האיזון ב-CD4 פלוס T תת אוכלוסיות תאים הנצפות בתחילת ההזדקנות והמחלה.

במאמר שחקר את השינויים בביטוי הגנים המתרחשים במהלך החיסון בחולדות, נמצאו ירידה משמעותית ברמות החלבון SIRT2 בטחול, ובולט יותר, בתימוס של חולדות מבוגרות. זה היה בניגוד לעובדה שהתימוס הישן הציג גם רמות מופחתות של היעד SIRT2 H4K16Ac [18]. באופן כללי יותר, היפואצטילציה של H4K16Ac נקשרה בעבר לזקנה רפליקטיבית ונמצאה חלשה יחסית במספר רקמות עכברת מיושנות. המחברים הציעו הסבר מניח את הדעת לרמות הנמוכות יותר של SIRT2 ו-H4K16Ac, שבו הקשר החלש יותר של MOF, ה-H4K16-acetyltransferase הראשי, עם הלמינה הגרעינית היה אחראי להיפואצטילציה של H4K16 [119].

שינויים במתילציה של ה-DNA ואובדן אזורי הטרוכרומטין שקטים במהלך ההזדקנות, ובמיוחד, בתקופת החיסון הם ההפרעות האפיגנטיות המוכרות לרוב כמופיעות עם הגיל המתקדם. בהקשר זה, ידוע שסימן ההטרוכרומטין H3K9me3 חלש יותר בבני אדם מבוגרים. למרות שנראה שהשינויים תלויי הגיל שלו הם תלויי הקשר ומינים, רמות נמוכות יותר של H3K9me3 נצפות גם בטחול של חולדות מבוגרות, אשר מציגות ירידה במקביל ברמות של H3K9 methyltransferase SUV39H1 [118]. ואכן, נוק-אאוט כפול של Sua39hl ו-Suv39h2 משחזר פגמים רבים של חיסוניות בעכברים, כולל התפתחות thymic, ירידה בייצור לימפוציטים, יחס גבוה יותר של זיכרון/תאים תמימים ועוד הנחה של HSC לעבר השושלת המיאלואידית. יתרה מכך, הוכח כי ויסות של H3K9me3 על ידי SUV39H1 קובע החלטות גורל בתאי CD8 פלוס T תמימים. בהיעדר SUV39H1 CD8 פלוס תאי T אינם מסוגלים להדחיק תוכניות תמלול זיכרון ולכן פוגעים ביכולת לרכוש פונקציות אפקטור. במקום זאת, אחוז גבוה יותר של תאי CD8 פלוס T מתפתחים לתאי T זיכרון, מה שמביא להישרדות מתמשכת ולהגברת הזיכרון לטווח ארוך. לכן, נראה כי H3K9me3 בתיווך SUV39H1-חשוב להשתקת תוכניות זיכרון בעת ​​הפעלה בתאי T, מה שעלול להשפיע על הירידה ברפרטואר הנאיבי שנצפה במהלך ההזדקנות [120].

מבין התפקידים הרבים שסירטואינים ממלאים בשמירה על הטרוכרומטין בתאים שאינם חיסון, SUV39Hl הוא יעד מרכזי של SIRT6 ו-SIRT1, מה שמרמז שהם עשויים להיות חשובים גם לוויסות H3K9me3 בתאי מערכת החיסון. SIRT6 מתווך את המונווביקוויטינציה של SUV39H1, המונעת את הקישור שלו לכרומטין ובכך את פעילות המתילציה H3K9 שלו [68]. לעומת זאת, SIRT1 מווסת ישירות את תפקוד SUV39H1 על ידי דה-אצטילציה. בהיעדר SIRT1, פעילות SUV39H1 נפגעה באופן דרמטי, וכתוצאה מכך לאיבוד של מוקדי H3K9Ac ו-heterochomatin 1 (HPlo), ובתמורה, חוסר יציבות של הטרוכרומטין [11].

לבסוף, SIRT6 מעורב גם בהתחדשות חיסונית ודלקת מכיוון שהוא מווסת תגובות דלקתיות של תאי T. מחקרים זרעיים של תפקידו של SIRT6 בהזדקנות הראו כי Sirt6/עכברים הראו פנוטיפ פרוגרואיד חמור הכולל לימפפניה עמוקה ומתו במהלך החודש הראשון לחייהם. עם זאת, לימפוציטים Sirt6/לימפוציטים התפתחו בדרך כלל במבחני השתלות תחרותיים, המצביעים על פנוטיפ חיצוני של התא [25]. מחקר שלאחר מכן דיווח על דלקת רב איברים מסיבית ב- Sirt6/עכברים, בעיקר בכבד שלהם. ניתוח היסטולוגי הצביע על הסתננות חזקה של תאי CD3 פלוס T, ובמידה פחותה, של F4/80 פלוס מקרופאגים [121]. במחקר זה, מחיקה ממוקדת של Sirt6 בתאי T או בשושלת המיאלואידית, אך לא בהפטוציטים, העלתה מחדש את הפנוטיפ הדלקתי והפיברוטי בכבד, מה שמעיד על כך ש-SIRT6 מווסת דלקת באופן אוטונומי-תא חיסוני. בעוד ש-SIRT7 לא נחקר במפורש בהקשר של חיסוניות, Huo ועמיתיו דיווחו כי רמות גבוהות של ביטוי SIRT7 בתאי סרטן השד נמצאות בקורלציה עם פרוגנוזה גרועה, תשישות תאי T וחדירה מסוג M1- פרו-דלקתי מקרופאגים [122], מה שמצביע על כך שפעילות SIRT7 עשויה לתרום לדלקת ולהזיק להומאוסטזיס של תאי T במהלך ההזדקנות.

מאמר זה מופק מתוך Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes