אסטרטגיות חדשות בנפרולוגיה: למה לצפות מהעתיד? Ⅱ

סמנים ביולוגיים של RNA

microRNAs (miRNA) הן מולקולות יציבות וישנן מספר דוגמאות לשימוש הפוטנציאלי שלהן בהקשר שלפגיעה בכליות, כולל הנגרמת סמיםפגיעה בכליות(DIKI) [56]. תוכנית צולבת מעבדתית לזיהוי דפוסי miRNA בשתן הקשורים ל-DIKI ספציפיים לתא או סיבה מאופיינת בסמנים ביולוגיים של הצינורית הגלומרולרית, הפרוקסימלית, הגפה העולה העולה (TAL) של לולאת הנלה או פגיעה בצינור איסוף (CD) בחולדות על ידי חשיפת אותם לרעלים ספציפיים לתא ומאשר את המיקום של ביטוי מוגבר על ידי מיקרודיסקציה של לכידת לייזר של מקטעי נפרון [56]. מיR -192-5p בשתן זוהה כספציפי לצינורית פרוקסימלית. בשתן miR-221-3p, miR-222-3p ו-miR-210-3p עלו בעקבות חשיפה לרעלני TAL, ו-miR-23a-3p בעקבות רעלן הפודוציטים דוקסורוביצין. לפיכך, לוחות miRNA בשתן מאזורי נפרון שונים עשויים לתרום לבחינת פוטנציאל ה-DIKI של תרופות חדשות [56]. DNA נטול תאים נעשה יותר ויותר שימוש בשיטות DNA ללא תאים, יחד עם שיטות אחרות, במיוחד בתחום ההמטולוגיה והאונקולוגיה לאיתור ממאירות ולהערכת הישנות. באופן דומה, יש להם פוטנציאל לשימוש בזיהוי של קרצינומה של תאי כליה [57]. למרות שמוקדם מדי להסיק מסקנות, יש פוטנציאל לשימוש ב-DNA נטול תאים בזיהוי של דחייה חריפה במושתלי כליה[58, 59]. בנוסף, רמות גבוהות של DNA נטול תאים היו קשורות לתוצאות שליליות במחקר אחד של 131 חולי CKD שלא בדיאליזה ובמחקר אחר שנערך על 289 חולים בדיאליזה [60, 61]. בנוסף, DNA נטול תאים היה קשור ל-AKI לאחר ניתוח לב או בחולים עם תסמונת לב וכלי דם מסוג 1 [62, 63]. עם זאת, יש לאמת נתונים אלו במחקרים קליניים רב-מרכזיים בקנה מידה גדול העוסקים בתועלת הנוספת בניהול המטופל של הערכת DNA נטול תאים.

לחץ כאן כדי לקבל צמחים CISTANCHE לטיפול ב-CKD

אלטרנטיבות טיפוליות רומן

חלופות טיפוליות חדשות ל-ESRD כוללות לבישהכליות מלאכותיות, השתלת קסנו, טיפול מבוסס תאי גזע וכליות ביו-מהנדסות וכליות ביו-מלאכותיות. יש לציין, אחת המטרות העיקריות של גישות טיפוליות חדשות אלה צריכה להיות לשמור על מטופלים בבית ולהימנע ממרכזי דיאליזה. בנוסף, תרופות חדשות למניעת התקדמות CKD או לטיפול בסיבוכי CKD נמצאות בשלבים מתקדמים של התפתחות קלינית או שכבר אושרו לשימוש קליני במדינות מסוימות (איור 3).

המטרה העיקרית לפיתוח סמנים טיפוליים חדשים היא ליצור מסגרת זמן לטיפול מוקדם יותר עם היפוך אפשרי של המחלה או מניעת התקדמות המחלה. למרות שהחלופות הטיפוליות הנוכחיות אינן מועילות ברובן בהקשר זה, שיטות טיפוליות חדשות פותחו ונבדקו יחד עם שיטות האבחון בתקווה להגיע למטרה זו.

כליות מלאכותיות לבישות

המודיאליזה הקיימת היא טיפול לא מושלם. זה מפריע מבחינה חברתית למטופל, ומחייב אותו לקחת מספר ימים בשבוע לעבור טיפול ארוך באמצעות ציוד מגושם הדורש אספקת מים וחשמל משמעותית. כמו כן, מכיוון שזה מתרחש רק 3 ימים בשבוע, זה במקרה הטוב קירוב מאוד לא מושלם שלתפקוד תקין של כליות[64]. לפיכך, שיטות המודיאליזה הנוכחיות אינן יכולות להיחשב לטכניקות ירוקות וקשורות לתוצאות עגומות [6].

הכליה המלאכותית הלבישה (WAK) היא גישה חדשנית לטיפול בהחלפת כליות שמטרתה לשפר את איכות החיים של המטופל על ידי מתן אפשרות ניידות ופינוי רציף של רעלים ללא הצטברות בתקופות אינטרדיאליזה, עם יציבות המודינמית טובה יותר, בדומה לכליות בריאות. הדרישות המינימליות למערכת הדיאליזה של WAK הן מערכות שאיבה, מערכת התחדשות דיאליזה, ממברנת דיאליזה, סוללות ומערכת ניטור מטופל [65]. המאמץ הראשוני לאמבולציה במהלך פגישות המודיאליזה כלל מערכת WAK המאפשרת תנועה של עד שליש מפגישת הדיאליזה [66]. עם זאת, היה חסר לו מספיק חומר ספיגה לטיפול במשרה מלאה והמטופלים היו צריכים להיות מחוברים למכשיר המודיאליזה קלאסי למשך שני שלישים לפחות ממשך הפגישה. לאחר מכן, פותחה מערכת WAK נוספת שהכילה מחסניות מיני המכילות חומר ספיגה במקום לדרוש כמויות גדולות של דיאליזט; עם זאת, מערכת זו הוגבלה על ידי הדרישה להחלפת מחסניות מיני ארבע פעמים ביום, ועל ידי סיכון גבוה לזיהום עקב shunts/fistula arteriovenous transcutaneous [67]. כמה עיצובי WAK אחרים במהלך השנים לא עברו ניסויים קליניים [66, 68, 69]. דגמי ה-WAK הנוכחיים שוקלים מתחת ל-5 ק"ג ובעלי סוללות קטנות עמידות לאורך זמן המונעות את הצורך בחיבור חשמלי רציף, ממברנות חדירות משופרות וחומרי סינון מתקדמים המאפשרים שימוש חוזר בתמיסות דיאליזה ללא צורך בכמויות גדולות של מים כמו בהמודיאליזה רגילה [70] . בין חמשת דגמי ה-WAK השונים שנמצאים כעת בפיתוח, שלושה מבוססים על דיאליזה פריטונאלית, אחד על המודיאליזה ואחד הוא מודל משולב [71, 72].

איור 3: חלופות טיפוליות חדשות בנפרולוגיה. G-CSF: גורם מגרה מושבה גרנולוציטים. סימן פלוס: יתרונות; סימן מינוס: חסרונות/מגבלות (מסומן בצבע אדום).

רק ניסוי קליני בבני אדם (פרוספקטיבי, לא אקראי) שכלל 10 נבדקים עם משך של 24 שעות נערך לגבי היעילות וההשפעות השליליות של WAK [73]. לא נצפו תופעות לוואי חמורות כגון חוסר יציבות המודינמית והושג פינוי רעלנים כולל, אך הניסוי הופסק בגלל התפתחות של כמויות מוגזמות של בועות אוויר פחמן דו חמצני. קצבי האולטרה סינון הממוקדים הושגו עם קצב זרימת דם ממוצע של 42 ± 24 מ"ל/דקה וקצב זרימת דיאליזה ממוצע של 43 ± 20 מ"ל לדקה. בנוסף, שביעות הרצון מהטיפול ואיכות החיים הקשורה לטיפול היו גבוהים יותר מאשר בפגישות המודיאליזה המסורתיות. המגבלות העיקריות בנוסף לבועות פחמן דו חמצני היו השונות המשמעותיות בקצב זרימת הדם והדיאליזה ובפינוי הרעלנים. בנוסף, מחקר פיילוט עם שמונה מטופלים הראה תוצאות דומות [74]. שיעורי סינון אולטרה ממוקדים הושגו עם זרימת דם ממוצעת של 58.6 ± 11.7 מ"ל/דקה וזרימת דיאליזה ממוצעת של 47.1 ± 7.8 מ"ל לדקה ללא השפעות שליליות המודינמיות משמעותיות. שני חולים חוו קרישה בגישה לכלי הדם למרות השימוש בהפרין בדומה לפגישות המודיאליזה. לסיכום, מערכות WAK מבטיחות אך יש לשפר ולאשר את איכותן במחקרים ארוכים וגדולים יותר

Xenotransplantation: מושג ישן שנבדק מחדש

השתלת קסנו הונחה לראשונה בשנת 1667. עם זאת, ניסויים קליניים בתחילת המאה ה-20 היו פגומים בהצלחה מוגבלת עקב שיעורים גבוהים של דחייה, סיבוכים פקקתיים וזיהום [75-77]. בהתחשב ברשימות ההמתנה ההולכות ומתרחבות להשתלת כליה, אשר כעת מעל 100 000 חולים בהשוואה למספר נמוך בהרבה (~35 000) של שנתיהשתלות כליהשבוצע בארצות הברית, הרעיון של השתלת קסנו זכה מחדש בתשומת לב קלינית ומחקרית [78]. CRISPR/Cas9 והתקדמות בתחום הביו-הנדסה אפשרו השתלת קסנו על פני מינים לא אנושיים עם הצלחה גבוהה יותר ושיעורי סיבוכים נמוכים יותר [79]. חזירים הם הבחירה הנפוצה כמקור לכליות בשל תקופת ההתבגרות הקצרה שלהם, הסיכון הנמוך לקסנוזונוזה, התקדמות בלימודי ביו-הנדסה, ודימיון פיזיולוגיה וגודל יחסית לבני אדם. שני דוחות קליניים לשנת 2022 היו מבטיחים [80, 81]. בחולה מת מוחי, שתי הכליות הושתלו מחזירים עם 10 שינויים גנטיים שמטרתם למנוע דחייה. למרות היעדר דחייה היפר-חריפה ותפוקת שתן יציבה במשך 72 שעות עד לסיום הניסוי, הכליות המושתלות לא הצליחו להפריש קריאטינין ברמות פיזיולוגיות ובדיקה היסטולוגית העלתה עדויות למיקרואנגיופתיה טרומבוטית ללא עדות לדחייה תאית או שקיעת נוגדן או חלבונים משלימים [80]. בשני מקרים נוספים של השתלות כליה מהונדסים גנטית של חזיר לאדם, GFR השתפר משמעותית תוך דקות לאחר ההשתלה [81]. ביופסיות כליות שבוצעו בשעות ה-6, 24, 48 ו-54 שלאחר ההשתלה לא גילו סימנים לתגובת דחייה היפר-חריפה או מתווכת נוגדנים. עם זאת, תקופת המעקב הוגבלה ל-54 שעות [81]. בסך הכל, מקרים אלה מצביעים על כך שניתן לבצע מניעת דחייה היפראקוטית בתיווך נוגדנים. עם זאת, המוות האחרון של מקבל השתלת הלב הראשונה אי פעם מחזירים מהונדסים גנטית, ככל הנראה מנגיף חזירים ולאחר ההצלחה הנראית לעין של ההליך, מוסיף הערת זהירות למגבלות הנוכחיות של הבנתנו את ההליך. והסיבוכים שלה.

אסטרטגיה חלופית תכלול יצירת איברים אנושיים בבעלי חיים שגודל האיברים, האנטומיה והפיזיולוגיה שלהם קרובים יותר לבני אדם (למשל בחזירים) [82]. עם הדגמה של יצירת איברים בין-מינים פוטנציאליים עם שימוש בתאי גזע פלוריפוטנטיים קסנוגניים, כפי שמוצג על ידי תאי גזע פלוריפוטנטיים של חולדה שמקורם בעכברים מושבתי אורגנוגנזה באמצעות שיטת השלמה של בלסטוציסטים, התפקיד הפוטנציאלי של השתלת קסנו הוטל בספק עבור נבדקים אנושיים ללא כל מחקר קליני או פרה-קליני בתחום זה. בכל מקרה, הסוגיות האתיות הנובעות מהשתלת קסנו נותרות שנויות במחלוקת.

טיפול מבוסס תאי גזע: גישה חלופית במגמת עלייה

טיפולים מבוססי תאי גזע הפכו פופולריים לאחר גילוי תאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים על ידי Yamanaka ועמיתיו בשנת 2006 [83]. לתאי גזע פלוריפוטנטיים יש פוטנציאל להתמיין לכמעט כל סוגי התאים בגוף והם נגזרים מתאי סומטיים על ידי הכנסת גורמי Yamanaka (ארבעה גנים ספציפיים המקודדים לגורמי שעתוק, כלומר Oct3/4, Klf4, Sox2 ו-Myc) [84 ]. טיפולים מבוססי תאי גזע נמצאים בעלייה בעשורים האחרונים. תאי סטרומה מולטיפוטנטיים הם הבחירה עד כה והם נגזרים ממח עצם (BM-MSCs), מי שפיר (AFSCs), שתן (USCs) או חבל טבור (UC-MSCs) [85]. הוכח כי תאי גזע Mesenchymal מתמיינים לתאים Mesenchymal כאשר הם תרבותיים עם תאים Mesenchymal פצועים במבחנה [86]. המנגנונים העיקריים של גזעטיפול תאי במחלות כליהכוללים את הוויסות העל של אוטופגיה, תכונות אנטי-אפופטוטיות, איתות פראקריני ותכונות אנטי דלקתיות. שלפוחיות חוץ-תאיות המופרשות מתאי גזע עשויות למנוע הסתיידות וסקולרית גבוהה הנגרמת על ידי זרחן בחולי CKD ועשויות למנוע פיברוזיס וה- CKD הנובע מכך בחסימה חד-צדדית של השופכה באמצעות מנגנונים פאראקריניים [87, 88]. טיפול בתאי גזע מגן מפני נפרוטוקסיות הנגרמת על ידי ציספלטין, AKI, נפרופתיה סוכרתית ולחץ חמצוני באמצעות הפעלת אוטופגיה [89, 90]. תכונות אנטי-אפופטוטיות ואנטי דלקתיות של תאי גזע מועילות לטיפול ברבדומיוליזה או AKI המושרה על ידי כרום או אדרימיצין, נפרופתיה סוכרתית, היצרות עורק הכליה, תסמונת לב וכלי דם, זאבת נפריטיס ו-AKI הנגרמת על ידי השמנת יתר [91–100] . ניסויים קליניים מעטים עדיין לא חקרו את הבטיחות, היעילות והישימות של טיפול בתאי גזע בנבדקים עם CKD, אם כי התוצאות נראות מבטיחות כפי שהראה ניסוי קליני מבוקר פלצבו שנערך על 200 חולים סינים עם CKD ו-eGFR מתחת ל-60 מ"ל/דקה /1.73 מ"ר המדגים יעילות של טיפול בתאי גזע מזנכימליים שמקורם במח עצם כעירוי תוך ורידי במונחים של קריאטינין בסרום, ציסטטין C ומיני חמצן תגובתיים לאחר 8 שבועות של טיפול [101].

אורגנואידים בכליות עשויים להיות מיוצרים מתאי גזע פלוריפוטנטיים. פרוטוקולי ביו-הנדסה יעילים מבדילים תאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים לאבות נפרונים רב-פוטנטיים, ובתקווה בסופו של דבר, כליות מתפקדות.אורגנואידים בכליותהנוצרים בהליך זה מאורגנים למבנים דמויי נפרון ומבטאים סמנים לפודוציטים, צינוריות פרוקסימליות, לולאות של Henle וצינוריות דיסטליות [102-104]. אורגנואידים עשויים להיחשב גם לפתח מודלים של מחלות כליות. לעת עתה, הם אינם מסוגלים להתבגר מעבר לשלב השליש השני. בסופו של דבר, ההתקדמות בתחום זה מכוונת לתרום לטיפולי החלפת כליות בעתיד.

סוף כל סוף,התחדשות הכליותנצפו אסטרטגיות באמצעות גורמי Yamanaka in vivo (למשל באמצעות צנתור עורקי כליה) או ex vivo (למשל עבור כליות מתורמי השתלות מבוגרים יותר) [105].

כליות ביו-מהנדסות וביו מלאכותיות

הרעיון של ביו-הנדסה של כליה מלאכותית נחקר במשך שלושה עשורים לפחות [106]. התקן הביו-מלאכותי לכליות סיוע (RAD) היה מערכת היברידית שבה פועל ביאור רב-סיבים המורכב מסיבים חלולים סינתטיים של מחסנית להמופילטרציה גבוהה בשילוב עם תאי אפיתל צינוריים ראשוניים של חזיר [107]. ה-RAD ערך הובלה פעילה (ספיגה מחדש והפרשה דיפרנציאלית) וכן תפקודים מטבוליים ואנדוקריניים [108], ושיפר את ביצועי המודיאליזה בכלבים אורמיים חריפים [109]. בשני ניסויים קליניים ביחידה לטיפול נמרץ, ה-RAD שמר על כדאיות, עמידות ופונקציונליות בסביבה הקלינית, וביצע פעילות מטבולית ואנדוקרינולוגית [108]. כל המטופלים שטופלו למעט אחד השתפרו 1-7 ימים לאחר הטיפול, ו-6 מתוך 10 המטופלים שרדו את 30 הימים האחרונים. חולה אחד מת תוך 12 שעות מ-RAD בגלל נסיגה מרצון מתמיכה בהנשמה ושלושה חולים אחרים פגו עקב סיבוכים של מחלות נלוות שלא קשורות לטיפול ב-AKI או RAD. טיפול ב-RAD הוריד את היחסים של גורם מגרה של מושבות גרנולוציטים (G-CSF), אינטרלוקין (IL)-6, IL-10 ו-IL-6/IL-10 [108]. מחקר שני השווה בין סינון ורידי מתמשך יחד עם RAD ב-40 חולים לעומת טיפול רגיל להחלפת כליות רגילה (CRRT) לבדו ב-18 חולים, תוך התבוננות בשיעור תמותה של 33% בקבוצת RAD ו-61% בקבוצת ה-CRRT ביום 28 [110]. יתר על כן, ההישרדות עד יום 180 הייתה גבוהה משמעותית בקבוצת ה-RAD והסיכון למוות היה כ-50% מזה שבקבוצת ה-CRRT [110].

ה-RAD הוא מכשיר הכליה הביו-מלאכותי היחיד שנבדק בבני אדם. היו מגבלות לשימוש הנרחב שלו למחלות כליה כגון מקורות תאים, זמני ועלויות של ייצור מכשירים, דרישות אחסון ובעיות הקשורות להפצה [107]. מערכת תאי אפיתל כלייתי ביו-מלאכותיים (BRECS) היא טכנולוגיה אלטרנטיבית, המבוססת על פחמן מצופה ניוביום ופוליקרבונט קריו-שמור עם זרעים בתאי אפיתל צינורי כליה אנושיים שמקורם בתאי אבות בוגרים [111-113]. BRECS הראה תוצאות מבטיחות במודל של הלם ספטי של חזיר [113] ובמודל של כבשה אנפרית [114]. עם זאת, BRECS עדיין לא נבדק בניסויים בבני אדם, אך אין פרסומים מאז 2017.

כליות ביו-מלאכותיות מושתלות (iBKs) משלבות חוויות קודמות עם ביו-הנדסה RAD ופיתוחים חדשים בטכנולוגיית המזעור [115]. בדומה לכליות מלאכותיות לבישות, iBK עשויה לספק דיאליזה רציפה לאורך היום [116]. ה-iBK מורכב ממסנן דם מכני העשוי ממברנת סיליקון וביוריאקטור המכיל תאי אפיתל צינוריים מהונדסים של הכליה, מה שהופך אותו למכשיר היברידי המסוגל להגדיל פינוי רעלים עם יציבות קרדיווסקולרית משופרת ואיכות חיים גבוהה יותר. הביוריאקטור אחראי על איזון האלקטרוליטים וכן על תפקודים מטבוליים וממברנת הסיליקון מספקת סינון דמוי גלומרולוס. הדיו נועד להתחבר למחזור הדם המערכתי של המטופל ומאפשר הוצאת הפסולת המסוננת ישירות לשלפוחית ​​השתן, ובכך לבטל את הצורך במשאבות חשמליות [116]. ה-iBK נמצא כעת בבדיקות פרה-קליניות. מחסנית הסיליקון הייתה פטנט ללא משאבה חשמלית או נוגדי קרישה למשך עד חודש אחד בדגמי כלבים [116, 117]. אחד החסרונות העיקריים של iBK יכול להיות העמידות והקרישה של מסנן הדם, המחייבות מטופלים לעבור ניתוחים תכופים כדי לתמרן או לשנות את המכשיר. בנוסף, התאים הצינוריים יצטרכו לשמור על יציבות וכדאיות כנגד כוח גזירת הדם הגבוה שייתקל בשימוש קליני [115]. הכליה המלאכותית המהונדסת, למרות מגבלותיה וחסרונותיה, עשויה להפוך לאלטרנטיבה פוטנציאלית לטיפול ולהשתלות חלופי כליות.

איבר-על-שבב הוא פלטפורמת תרבית תאים מיקרופלואידית המחקה את הפעילויות, המכניקה והפיזיולוגיה של איברים אנושיים חיים. מערכת המיקרופלואידיקה מציעה מיקרו-סביבה של תאים פיזיולוגיים המאפשרת תרבות ארוכת טווח תוך שמירה על פנוטיפים של תאים [116]. טכנולוגיית האיבר-על-שבב סיפקה פיתוח של מבנים מתקדמים יותר ברמת איבר בתלת מימד (3D) במבחנה ושילוב של אותות מכניים וכימיים דינמיים [107]. הוא שימש לשכפול מבנים צינוריים או גלומרולריים. מודלים שונים של גלומרולוס-על-שבב וטובולה-על-שבב נוצלו עבור מודלים של מחלות, מבחני סקר תרופות ויישומי רפואה רגנרטיבית in vivo [116]. הגלומרולוס-על-שבב מדגמן את מחסום הסינון הגלומרולרי שכן ניתן לשנות גם כוחות פיזיקליים וגם גירויים כימיים המשפיעים על תפקודי התא הגלומרולרי [107]. בצינורית-על-שבב, תאים צינוריים שמתורבים בתעלה תלת-ממדית מייצגים את המיקרו-סביבה של צינוריות כליה אנושית ואת תפקידי הספיגה וההפרשה מחדש שלהם [107].

הטכנולוגיה מבוססת השבבים סייעה לערוך ניסויים כדי להבין טוב יותר תפקודים גלומרולריים וצינוריים. נחוצים מחקרים עתידיים לייצור שבבים מהדור הבא המשלבים שני אלמנטים גלומרולריים וצינוריים כדי ליצור נפרון פונקציונלי המשלב גם סינון וגם ספיגה מחדש [116].

טכנולוגיה ביו-הנדסית נוספת שואפת ליצור פיגום של כליה עם גיאומטריה תלת-ממדית וכלי דם [118]. לאחר דה-צלולריזציה של כליה שנאספה ממטופל עם CKD, ה-recellularization של הפיגום עם תאי אבות ספציפיים למטופל עלול לגרום ליצירת איבר חדש שניתן להשתלה [118]. פיגומים שמקורם בכליות מתקבלים בתהליך שנקרא 'דה-תאי' שבו חומרי ניקוי ואנזימים מסירים את הרכיבים התאיים מבלי להשפיע על המטריצה ​​החוץ-תאית (ECM) [107, 119, 120]. לאחר מכן, ה-re-cellularization של המטריצה ​​הא-תאית של הכליה מתבצעת באמצעות תהליכי זריעת תאים שונים [107]. פיגומים ביולוגיים מאפשרים חילופי אותות בין המטריצה ​​לתאים וכתוצאה מכך לגרום להגירה של הגירה, התפשטות והתמיינות [107]. עם זאת, מספר התאים התורמים מוגבל, ותפקוד תקין של רקמות/איברים דורש התקדמות בטכנולוגיית ה-re-cellularization [107]. לכן, אכלוס מחדש ויישור נכון של מיליארדי תאים לתפקוד תקין של הכליות עדיין בשלבי התפתחות מוקדמים.

השימוש בתאי אפיתל בשילוב עם תאי אנדותל או בתאי גזע פלוריפוטנטיים שיש להם פוטנציאל להתמיין לכל סוג תאים אחר הניב את התוצאות המבטיחות ביותר ל-re-cellularization של הכליות [107]. שיר ועוד. דיווח כי עירוי של תאי אנדותל ורידי טבורי אנושיים ותאי כליה ילודים של חולדה בפיגום של כליה של חולדה הראו תוצאות מבטיחות [96]. לאחר ביטול התא של כליות חולדה, חזירים וכליות אנושיות על ידי חומרי ניקוי, המחבר זרע פיגומי כליות של חולדה בתאי אפיתל ואנדותל וזילף מבנים אלה בביוריאקטור של איבר שלם כדי לחדש רקמה תפקודית. מבנה חדשני זה יצר שתן ראשוני הן במבחנה והן במבחנה לאחר השתלה בחולדות [121].

אף על פי ששיר וכו'. וכמה מחברים אחרים [122, 123] דיווחו על ממצאים מבטיחים, התרגום של פיגומים שמקורם בכליות למרפאות עדיין דורש התקדמות טכנולוגית-לוגית נוספת כמו שיפורים בשיטות דה-צלולריזציה כדי למנוע את השיבוש של המטריצה ​​הנותרת ואסטרטגיות למניעת תגובה אימונולוגית של המארח לפיגום הדה-תאי [107].

תרופות במגמת עלייה

בנוסף להשפעות ההגנה על הכליות והלב של מעכבי SGLT2 ואגוניסטים לקולטן GLP1, תרופות חדשות אושרו לאחרונה או סיפקו תוצאות מבטיחות בניסויים קליניים עבורהגנה על הכליות(MRAs non-steroidal, אנטגוניסטים לקולטן אנדותלין), טיפול בהשלכות של CKD [מייצבי גורם הגורם להיפוקסיה (HIF)] או גורמים ספציפיים ל-CKD, כגון voclosporin עבור לופוס נפריטיס (טבלה 1).

MRA לא סטרואידי

Finerenone הוא MRA סלקטיבי לא סטרואידי שהופיע כתרופה מגנה על הכליות והקרדיווסקולריות בחולים עם מחלת כליות סוכרתית על מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACEi)/חוסמי קולטן אנגיוטנסין (ARB) שעשויים גם להוסיף הגנה לזו שמציע SGLT2 מעכבים [124]. ניסוי קליני כפול סמיות עם תקופת מעקב חציונית של 3.4 שנים שנערך על 7437 נבדקים עם סוכרת מסוג 2 ו-CKD עם eGFR של 25-90 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר ומיקרואלבומינוריה הוכיח שפיננרון שיפר תוצאות קרדיווסקולריות כולל אשפוז. לאי ספיקת לב, אוטם שריר הלב, שבץ ומוות מגורם קרדיווסקולרי [125]. בנוסף, הסיכון להתקדמות CKD הופחת עם אנון עדין יותר [126, 127]. ניתוחים נוספים אישרו השפעה מועילה של אנון עדין יותר על פרוטאינוריה, התקדמות CKD ותוצאות קרדיווסקולריות [128, 129]. אכן, פיננרון אושר על ידי ה-FDA האמריקאי וסוכנות התרופות האירופית (EMA) לטיפול ב-CKD G3 ו-G4 עם אלבומינוריה בסוכרת מסוג 2 במבוגרים [130]. בהתחשב במנגנון הפעולה של האנון העדין, ההשפעה המיטיבה שלו צפויה להתרחב מעבר למחלת כליות סוכרתית לצורות אחרות של CKD. בנוסף, MRA סלקטיביים אחרים שאינם סטרואידים, כגון פרטנון (MT-3995), KBP-5074 ו-AZD9977, עוברים ניסויים קליניים בעוד שפלרנון (CS3150) מאושר ביפן לטיפול ביתר לחץ דם [ 131]. יש לציין, כמו עם חומרים אחרים אשר נוגדים את מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון היפרקלמיה מהווה סיכון ויש לזכור אותו בעת שימוש בתרופות אלו.

מעכבי אלדוסטרון סינתאז, בעיקר מעכב האנזים אלדוסטרון סינתאז או CYP11B2, נחקרו על תפקידם הפוטנציאלי בטיפול באי ספיקת לב, יתר לחץ דם ומחלות כליות[132, 133]. הוכח כי LCI699, מעכב אלדוסטרון סינתאז (ASI) הניתן דרך הפה הראשון, מוביל להפחתה בריכוז האלדוסטרון בפלזמה יחד עם עלייה בריכוז רנין ודאוקסיקורטיזול בפלזמה [134]. בנוסף, הוכח כי הוא מועיל בטיפול ביתר לחץ דם ראשוני. השפעות דומות נצפו עם ASIs אחרים כגון fadrozole ו-RO6836191 בניסויים קליניים בשלב 1 ו-2 [135, 136]. ניסויים קליניים אקראיים עתידיים בבני אדם נדרשים להבנה טובה יותר של ההשפעות הקליניות של ASIs ושילוב פוטנציאלי בפרקטיקה הקלינית.

אנטגוניסטים לקולטן אנדותלין

אנטגוניסטים לקולטן אנדותלין (ERAs) יש אאפקט מגן על הכליותעל CKD ופרוטאינוריה, אך הם פגומים על ידי שימור נתרן ועומס יתר נפח כבעיות בטיחות מרכזיות. Bosentan ו- atrasentan הן תרופות ERA ישנות יותר שהציגו חלק מהןפעולות הגנה על הכליותבחולים עם CKD [137-139]. עם זאת, הניסוי המרכזי בשלב 3 של אטראסנטן עבורמחלת כליות סוכרתיתהופסק, ולמרותהגנה על הכליות, הוא לא הציע את ההגנה הקרדיווסקולרית הקשורה לעיכוב SGLT2 למרות שהמטופלים נבחרו בקפידה כדי למזער את ההשפעה השלילית של שימור נתרן [139, 140]. Sparsentan הוא גם מעכב קולטן אנדותלין-A וגם חוסם קולטן לאנגיוטנסין והיה עדיף על פני אירבסארטן בהפחתת פרוטאינוריה בחולים עם טרשת גלומרולרית מוקדית, ללא כל השפעה שלילית משמעותית [141]. ניסוי קליני באימונוגלובולין A נפרופתיה נמשך (NCT03762850). Sitaxentan הפחית פרוטאינוריה ומהירות גלי הדופק בהשוואה לפלסבו בחולים ללא סוכרת עם פרוטאינוריה [142]. ניסוי קליני נוסף שחקר זיבוטנטן בחולים עם סקלרודרמה הראה השפעות מועילות על התקדמות מחלת הכליות [143]. מאחר שהדאגה העיקרית ל-ERA היא שימור נתרן, ניתן לשער כי מתן משותף עם מעכבי SGLT2 עשוי לשפר את פרופיל הבטיחות ואולילשפר את ההגנה על הכליות. אכן, ניסוי קליני שלב 2 של zibotentan ו-dapagliflozin לטיפול ב-CKD (Zenith CKD Trial) מתקיים (NCT04724837). שימור נתרן הוא בעיה מרכזית ב-ERA, עם זאת, דווח כי חולים בתרופות אלו מגיבים היטב לטיפול משתן. חשוב להבין שאצירת הנתרן והמים הנצפית באמצעות ERA מיוחסת להשפעה של חסימת ERA-B וכי חוסמי ERA-A סלקטיביים אינם סלקטיביים ברמות השיא. [144, 145] מצור סלקטיבי יותר של ERA-A עשוי להיות העתיד והוא נמצא כעת בחקירה.

מייצבי HIF

מעכבי HIF prolyl hydroxylase, המכונים גם מייצבי HIF, הם תרופות דרך הפה לטיפול באנמיה הקשורה ל-CKD. ואכן, היתרון העיקרי שלהם על פני אנלוגים לאריתרופויאטין (EPO) הוא דרך המתן דרך הפה במקום זריקות תת עוריות. חלקם נמצאים בשימוש קליני בסין וביפן, ו-roxadustat אושר לאחרונה על ידי ה-EMA. עם זאת, ה-FDA דחה לאחרונה את roxadustat ואת vadadustat בהתבסס על חששות בטיחות. נראה שמייצבי HIF אינם משמרים את תפקוד הכליות ותיעוד הבטיחות הקרדיווסקולרי שלהם לא היה חד משמעי לגבי השפעות לחץ הדם והיפרטרופיה לבבית. למרות שהשערה תחילה הייתה כי על ידי מתן רמות EPO יציבות ונמוכות יותר, הן עשויות להיות בטוחות יותר מנגזרות EPO הנוכחיות, נראה כי בטיחות קרדיווסקולרית תלויה באוכלוסיה הנחקרת ובסוג מייצב ה-HIF המשמש מסיבות שעדיין לא ברורות. לפיכך, roxadustat עשוי אפילו להיות בטוח יותר מנגזרות EPO בחולי דיאליזה שאינם בדיאליזה ואירועי דיאליזה [יחס סיכון (95% רווח בר-סמך) 0.79 (0.61, 1.0 2), 0.78 (0.62, 0.98) ו-0.78 (0.57, 1.05) עבור אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE), MACE+ ותמותה מכל סיבה, בהתאמה] [146] בעוד הניסויים הקליניים האחרונים בשלב 3 בחולי דיאליזה וללא דיאליזה שהוקפצו באקראי לטיפול ב-daprodustat או בתרופות ממריצות אריתרופואזיס (ESA) הראו השפעה של האזור הגיאוגרפי לגבי בטיחות קרדיווסקולרית: daprodustat היה בטוח יותר מ-ESA במערב אירופה ואסיה [147, 148]. ניסוי הדיאליזה חילק אקראי 2964 חולי דיאליזה לטיפול ב-daprodustat או ב-ESA בהזרקה והראה ש-daprodustat אינו נחות מ-darbepoetin alfa או epoetin alfa מנקודת מבט של יעילות [147]. ממצאים דומים הוכחו גם במהלך כמה ניסויים קליניים בקנה מידה גדול אחרים [149-152]. ב-3872 חולי CKD שלא עברו דיאליזה, ניסוי קליני אקראי עם מעקב חציוני של 1.9 שנים הראה ש-daprodustat לא היה נחות גם מ-darbepoetin alfa לטיפול באנמיה ללא שינוי כולל בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים גדולים [148]. ממצא כזה אושר בניסוי קליני אחר [153]. מייצבי HIF הם חומרים חדשים הדורשים חקירה נוספת עם מחקרים רחבי היקף המכסים אוכלוסיות שונות.

ווקלוספורין

ניסוי קליני שלב 3 אקראי כפול סמיות ומבוקר פלצבו הקצה אקראי 357 נבדקים עם דלקת זאבת פעילה מסוג III-IV-V מוכחת בביופסיה לקבל פלצבו או וקלוספורין, מעכב קלצינורין חדש, עם רקע מיקופנולט מופטיל (MMF) ובמהירות קורטיקוסטרואידים במינון נמוך. Voclosporin סיפק תוצאות טובות יותר בכליות כולל יחס חלבון לקריאטינין בשתן ו-eGFR ללא השפעות שליליות נוספות [154]. ניסוי קליני אחר אימת את התוצאות הטובות ביותר בכליות (הפוגה כלייתית מלאה) הן במינון נמוך והן במינון גבוה (23.7 מ"ג או 39.5 מ"ג, כל אחד פעמיים ביום, בהתאמה) קבוצות וקלוספורין בתוספת MMF (2 גרם ליום) בהשוואה לפלסבו בתוספת MMF, בעוד הדגימה סיכון גבוה יותר לאירועים לוואי כולל מקרי מוות [155]. באופן מפתיע, יותר מקרי מוות נצפו במינון נמוך מאשר בקבוצות הפלצבו או במינון גבוה (11.2%, 1.1% ו-2.3%, בהתאמה). Voclosporin הפכה לאחרונה לתרופה הראשונה שאושרה על ידי ה-FDA עם אינדיקציה לדלקת זאבת פעילה.

סיכום

לסיכום, התקדמות מרובות במספר חזיתות של המאבק במחלת כליות עשויות להביא לאבחון והתערבות מוקדמים יותר, להגדיל את הסיכויים להצלחה ארוכת טווח, לשיטות בר-קיימא וידידותיות יותר למטופלים של טיפול תחליפי כליות, והתערבויות חדשות לעיכוב. התקדמות CKD ושיפור הניהול של סיבוכי CKD. עד לפיתוח מודלים חדשים לאבחון וטיפול, יש חשיבות מכרעת להגדיר ולזהות את קבוצות היעד והמטופלים באותן קבוצות. אנו מאמינים שעם הפיתוח והשימוש הקליני של סמני אבחון, חולים עשויים לאבחן בשלב מוקדם יותר במהלך המחלה, אולי במצב הפיך. יתר על כן, לחלופות טיפוליות חדשות יש פוטנציאל להאט את התקדמות מחלה מסוימת ולהפחית את הסיבוכים של CKD והצורך ב-RRT או השתלת כליה. עם זאת, נדרשים מחקרים קליניים נוספים בקנה מידה גדול עם תוצאות אמינות לפני שימוש קליני בשיטות טיפוליות ואבחון מסוג זה וקשה להצביע על ציר זמן להתפתחויות כאלה.

הפניות

1. Jager KJ, Kovesdy C, Langham Ret al.מספר בודדלהסברה ותקשורת ברחבי העולם יותריותר מ-850 מיליון אנשים סובלים ממחלות כליות.נפרולחוגה השתלת2019;34:1803–5. http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfz174

2. Johansen KL, Chertow GM, Foley RNet al.נתוני כליות בארה"בדוח נתונים שנתי של מערכת 2020: אפידמיולוגיה של הכליותמחלה בארצות הברית.Am J Kidney Dis2021;77:A7–8. http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2021.01.002

3. Kramer A, Pippias M, Noordzij Met al.הכליה האירופיתאיגוד – האיגוד האירופי לדיאליזה והשתלות(ERA-EDTA) דוח שנתי רישום 2015: סיכום.Clin Kidney J2018;11:108–22. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfx149

4. Heaf J. מגמות נוכחיות באפידמיולוגיה של הכליות האירופית.Clin Kidney J2017;10:149–53. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfw150

5. Hart A, Lentine KL, Smith JMet al.OPTN/SRTR 2019 שנתידוח נתונים: כליה.Am J Transplant2021;21 תוספת 2:21–137. http://dx.doi.org/10.1111/ajt.16502

6. אורטיז א,et al.Asociación Información EnfermedadesRenales Genéticas (AIRG-E), חולי כליה אירופאיםהפדרציה (EKPF) RICORS2040: הצורך בשיתוף פעולהמחקר במחלת כליות כרונית.Clin Kidney J2022;15: 372–87. http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfab170

7. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJet al.המצב הנוכחישל דיאליזה פריטונאלית.J Am Soc Nephrol2016;27:3238–52. http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2016010112