MRA לא סטרואידי בטיפול במחלות לב וכלי דם: ממנגנון להערכה קלינית

עם טיפולים קיימים, חולים עם אי ספיקת לב ומחלת כליות כרונית (CKD) נשארים בסיכון גבוה לתוצאות שליליות ולהתקדמות. אנטגוניסטים לקולטן סטרואידים (MRA), כגון ספירונולקטון ואפלרנון, יכולים להפחית את התמותה של חולים, אך קיים סיכון גבוה לתופעות לוואי, ולכן היישום הקליני מוגבל, MRA לא סטרואידי המחקר והפיתוח של התרופה הביא אפשרויות חדשות לטיפול במחלות לב וכליות.

לחץ כדי לבדוק אם יש מחלת כליות

ל-MRA לא סטרואידים יש זיקה וסלקטיביות גבוהות לקולטני מינרלוקורטיקואידים (MRs) והם שונים מ-MRA סטרואידליים מבחינת תכונות פיזיקוכימיות, פרמקודינמיקה ופרמקוקינטיקה. ל-MRA לא סטרואידים יש השפעות אנטי דלקתיות, לא תפקודיות, אנטי שיפוץ ואנטי פיברוטיות מועילות בכליות, בלב ובכלי הדם.

ביפן, eplerenone מאושר לטיפול ביתר לחץ דם חיוני ונחקר בנפרופתיה סוכרתית. Finerenone אושרה לטיפול במחלת כליות כרונית הקשורה לסוכרת מסוג 2. בהשוואה ל-MRA סטרואידי, פיננרון יעיל יותר בעיכוב קולטני MR ופיברוזיס ובעל פיזור אחיד יותר בלב ובכליות. ניסויי שלב 3 FIGARO-DKD ו-FIDELIO-DKD הראו כי Finerenone הפחית אירועים כלייתיים וקרדיווסקולריים עיקריים בחולים עם מחלת כליות כרונית הקשורה לסוכרת מסוג 2. MRAs לא סטרואידיים מוערכים כיום בחולים עם אי ספיקת לב, ובשילוב עם מעכבי SGLT2.

קולטן מינרלוקורטיקואידים הוא יעד טיפולי חשוב במחלות לב וכלי דם

הקולטן למינרלוקורטיקואיד הוא גורם שעתוק גרעיני המופעל על ידי ליגנד המתבטא במערכת העיכול, הלב, המוח, הכליה, תאי החיסון וכלי הדם. ל-MR יש זיקה דומה לסטרואידים אנדוגניים רבים, כולל פרוגסטרון, קורטיזול ואלדוסטרון.

בתאי אפיתל כליות, הפעלת MR מובילה לאגירת נתרן ונוזלים באמצעות פעילות מוגברת של תעלת נתרן אפיתל (ENaC) והפרשת K פלוס. במערכת העצבים המרכזית, MR עשוי למלא תפקיד בוויסות לחץ הדם; ברקמת שומן, הפעלת יתר של MR עשויה להיות קשורה לתנגודת לאינסולין ולתסמונת מטבולית. בלב, בכליות ובכלי הדם, הפעלת יתר של MR קשורה לשיפוץ רקמות, תפקוד לקוי, דלקת ופיברוזיס.

קיים משחק גומלין מורכב בין אי ספיקת לב ומחלת כליות כרונית. עומס יתר כרוני של נפח ולחץ, אנמיה, חוסר ויסות נוירו-הורמונלי (כולל RAAS והפעלת מערכת העצבים הסימפתטית), מתח חמצוני, דלקת ופיברוזיס, וההשפעות הישירות של רעלנים אורמיים עלולים לגרום לשיפוץ ובסופו של דבר לאי ספיקת לב וכליות. תהליכים מטבוליים, המודינמיים ודלקתיים/פיברוטיים אלה הם כולם מטרות חשובות לטיפול. ביניהם, דלקת הנגרמת על ידי MR, פיברוזיס ועיצוב מחדש הם מטרות טיפוליות חשובות למחלות לב וכלי דם. אנטגוניזם MR ספציפי לסוג תאים בקרדיומיוציטים ובתאים מיאלואידים עשוי להיות קשור להפחתת דלקת ופיברוזיס, הפרעות בתפקוד איברים ועיצוב מחדש פתולוגי תוך הפחתת הסיכון להיפרקלמיה הקשורה לעיכוב MR אפיתל.

MRA לא סטרואידי למחלות לב וכלי דם: יתרונות והערכה קלינית

ביוני 2022, פיננרון אושר בסין לטיפול במחלת כליות כרונית הקשורה לסוכרת מסוג 2. בהשוואה לאפלרנון וספירונולקטון, פיננרון סלקטיבי יותר ל-MR, משפיע פחות על קולטני סטרואידים אחרים ותעלות יונים, ומצטבר יותר בכליה. Finerenone הוא פחות ליפופילי, יותר קוטבי, ואינו חוצה את מחסום הדם-מוח. לפינרון אין מטבוליטים פעילים, זמן מחצית חיים קצר, ניתן לתקן היפרקלמיה מהר יותר, ויש לו פחות השפעה על לחץ הדם.

נתונים פרה-קליניים וקליניים מצביעים על כך שפיננרון היא תרופה חשובה לטיפול במחלות לב וכלי דם. ניסויים בבעלי חיים הראו שבהשוואה לאפלרנון, Finerenone שיפר היפרטרופיה של שריר הלב והכליות, BNP ופרוטאינוריה, ואת הביטוי של גנים פרו-דלקתיים/פרו-פיברוטיים ברקמות הלב והכליות. ניסויי שלב 3 FIDELIO-DKD ו-FIGARO-DKD הראו ש-finerenone היה גם מגן מחדש וגם משפר תוצאות קרדיווסקולריות בחולים עם מחלת כליות כרונית הקשורה לסוכרת מסוג 2. ניסוי FIDELITY (n=13,{{10}}26) אישר עוד יותר את היתרון הקליני של finerenone, עם הפחתת סיכון קרדיווסקולרי מורכב של 14 אחוז (HR 0.{{ 11}}, 95 אחוז CI: 0.78, 0.95) והפחתת סיכון תוצאה כלייתית מורכבת של 23 אחוז (HR 0.77, 95 אחוז CI: 0.67, 0.88). Finerenone נסבל היטב.

ניתוחי תת-קבוצות שצוינו מראש של FIDELIO-DKD הוכיחו יתרונות עקביים עבור נקודת הסיום המרוכבת הלבבית והכלייתית בחולים שטופלו בפיננרון, ללא קשר לשאלה אם למטופלים הייתה אי ספיקת לב בתחילת המחקר. ניתוח תת-קבוצות FIGARO-DKD הראה שהסיכון לאי ספיקת לב חדשה הופחת באופן משמעותי בקבוצת הפיננרון (HR 0.68, 95 אחוז CI: 0.50, { {13}}.93). תוצאות של ניתוח חקרני מצביעות על כך שהירידה עשויה להיות גדולה יותר בחולים שקיבלו מעכב SGLT2 בתחילת המחקר. תוצאות ניתוח מוגדרות מראש של FIDELIO-DKD הראו ש-finerenone גם הפחית את השכיחות של פרפור פרוזדורים חדש (HR 0.71, 95% CI: 0.53, 0.94).

ניסוי FIND-CKD יחקור את היעילות של Finerenone במניעת התקדמות מחלת כליות בחולי CKD שאינם חולי סוכרת. ניסוי FINEARTS-HF תוכנן להעריך את ההשפעה של Finerenone על נקודת הסיום המרוכבת של אשפוז אי ספיקת לב ומוות קרדיווסקולרי בחולים עם אי ספיקת לב עם מקטע פליטה משומר (HFpEF). ניסוי CONFIDENCE יעריך finerenone בתוספת empagliflozin בחולי סוכרת עם CKD.

עם הצטברות מתמשכת של ראיות קליניות, MRA לא סטרואידי צפוי להפוך לשיטת טיפול חשובה בכל קשת המחלות הלב וכלי הדם.