שדרות טיפוליות מבטיחות חדשות של כורכומין במחלות מוחⅠ

תַקצִיר:

כורכומין, הפוליפנול התזונתי המבודד מכורכום לונגה (כורכום), משמש בדרך כלל כצמח ותבלין ברחבי העולם. בגלל ההשפעות הביו-פרמקולוגיות שלו, כורכומין נקרא גם "תבלין החיים", למעשה, ידוע שלכורכומין יש תכונות חשובות כמו נוגד חמצון, אנטי דלקתי, אנטי מיקרוביאלי, אנטי שגשוג, אנטי גידולי ואנטי גידולי. -הְזדַקְנוּת.

לחץ כדי תמצית cistanche tubulosa למחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון

מחלות ניווניות עצביות כגון מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון וטרשת נפוצה הן קבוצה של מחלות המתאפיינות באובדן מתקדם של מבנה ותפקוד המוח עקב מוות עצבי; כיום אין טיפול יעיל לריפוי מחלות אלו. ההשפעה המגנה של כורכומין כנגד כמה מחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות הוכחה על ידי מחקרים in vivo ו-in vitro.

הסקירה הנוכחית מדגישה את הממצאים העדכניים ביותר על ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של כורכומין, הזמינות הביולוגית שלו, מנגנון הפעולה שלו ויישומו האפשרי למניעה או לטיפול בהפרעות ניווניות.

מילות מפתח: כורכומין; פלבנואיד טבעי; דלקת עצבית; אנטי דלקתי; מחלות ניווניות; מחלות אלצהיימר; מחלות פרקינסון; טרשת נפוצה; multiforme גליובלסטומה; אֶפִּילֶפּסִיָה

1. הקדמה

עדויות אחרונות מצביעות על כך שהשימוש בחומרים תזונתיים ותוספי תזונה עשויים להביא הגנה למערכת העצבים המרכזית (CNS) על ידי שימור נוירונים מפני נזק שנגרם כתוצאה מלחץ, דיכוי דלקת עצבית ועל ידי הגברת הביצועים הנוירוקוגניטיביים. כורכומין הוא אחד המרכיבים הכורכומינואידים הקיימים בכורכום (Curcuma longa Linn) והוא עשב רב שנתי ממשפחת ה-Zingiberaceae.

כורכום, הנקרא גם "תבלין זהב" משמש כתרופה ברפואה המסורתית וכן נמצא בשימוש נרחב במטבח האסייתי כתוסף מזון וכחומר צבע בתעשיית המשקאות [1]. ה-(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxi-3-methoxyphenyl)-1,6-הפטן-3, 5-דיון הוא השם IUPAC של כורכומין, הנוסחה הכימית שלו היא C21H20O6 ויש לו משקל מולקולרי של 368.38 גרם/מול.

פעילויות ביולוגיות שונות ותכונות טיפוליות של כורכומין נובעות מהכימיה שלו, בפרט קבוצות הידרוקסיל פנוליות, דיקטון ביס-, -בלתי רווי המרכזי, קשרים מצומדים כפולים וקבוצות מתוקסי אחראיות להשפעות הביו-פרמקולוגיות שלו. כורכומין הוא מולקולה ליפופילית, עם מסיסות ירודה במים או בתמיסות הידרופיליות, במקום זאת, הוא מסיס בקלות בממיסים אורגניים כגון מתנול, אתנול, אצטון ודימתיל סולפטוקסיד, כלורופורם [2].

קומפלקס כורכומינואיד מכיל כורכומין, דמתוקסיכורכומין ו-ביס-דמה תוקסיכורכומין [3]. לכורכומין, כמו פיטוכימיקלים אחרים, יש פעילות פליאוטרופית על תאים, למעשה, בשל יכולתו לקיים אינטראקציה עם חלבונים רבים, הכורכומין יכול לעורר תגובות תאי לגירויים חיצוניים. בנוסף, כורכומין מווסת מעלה ומטה של ​​מירנאים שונים ויכול לגרום לשינויים אפיגנטיים בתאים.

מספר ניסויים in vitro, in vivo וקליניים התמקדו בהשפעות הטיפוליות הפוטנציאליות של כורכומין, כולל נוגד חמצון [4], אימונומודולטורי, מגן על הלב [5], מגן על כליות [6], מגן על הכבד [7,8], אנטי נאופלסטי [9] ,10], אנטי-מיקרוביאלי, אנטי-סוכרתי [11], אנטי-ראומטי [12] אנטי-אייג'ינג [13], אנטי-דלקתי במיוחד אנטי-נוירו-דלקתי [14], וכן תכונות מעכבות של מיקרוגליה [15].

למרות היתרונות הטיפוליים הרבים שלה, לתרכובת ביו-אקטיבית זו זמינות ביולוגית ירודה עקב ספיגה לא מספקת, חוסר יציבות כימית ומטבוליזם מהיר בגוף. כדי להגביר את הזמינות הביולוגית של כורכומין, ננו-נשאים הוכחו כאסטרטגיה מבטיחה, לשיפור ההשפעות הטיפוליות שלו. בשל גודלם הננומטרי והתכונה הכימית שלהם, ננו-חלקיקים [16], ליפוזומים [17,18], מיצלות, שלפוחיות פוספוליפידים [19], וננו-חלקיקים פולימריים [20,21] יכולים להגביר את היעילות של כורכומין. בין הננו-נשאים הטבעיים, שלפוחיות חוץ-תאיות, במיוחד אקסוזומים, משמשות כמערכת לאספקת תרופות. אקסוזומים משתחררים מהתאים על ידי אקסוציטוזיס לאחר הבשלת גופים רב שלפוחיתיים.

אקסוזומים יכולים לתווך תקשורת תאית עם הרכב החלבון, השומנים וחומצת הגרעין שלהם [22]. קרום הליפיד של האקסוזום מכיל כורכומין על ידי האינטראקציה בין הזנבות ההידרופוביים והחומר הפעיל הידרופובי. ההחדרה לדו-שכבת השומנים מבטיחה את ההגנה של הכורכומין מפני פירוק [23]. כורכומין עם ניסוח אקזומלי יעיל יותר ביחס לכורכומין ליפוזומלי ולכורכומין חופשי [23]. ג'אנג ואחרים. הדגימו כי אקסוזומים המונעים בכורכומין תוך-אפי במודלים של מחלות מתווכות דלקתיות, כגון Lipopolysaccharide (LPS) - מודל דלקת מוח מושרה, אנצפליטיס אוטואימונית ניסיוני ומודל גידול מוחי GL26, גורמים להגנה עצבית על ידי הפחתת דלקת עצבית או גודל הגידול [24] .

בפציעות של איסכמיה-פרפוזיה (I/R), אקסוזומים טעוני כורכומין יכולים להפחית את ייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS) בנגעים, להפחית נזקים למחסום דם-מוח (BBB) ​​ולדכא אפופטוזיס עצבי בתיווך מיטוכונדריה [25]. ליפוזומים הם ננו-נובית המורכבים משכבות דו-שכבות בודדות או מרובות של פוספוליפידים הכולאות מולקולות הידרופיליות, ליפופיליות ואמפיפיליות [26], שניתן להשתמש בהן כדי להעביר תרופות לאתרי יעד. מוהאג'רי וחב'. הדגימה את ההשפעות האנטי-דלקתיות והאנטי-אוקסידנטיות של ננו-כורכומין מפולימר, שהייתה לה השפעות חיוביות על מודל נסיוני של אנצפלומיאליטיס אוטואימונית של טרשת נפוצה, וגרם למנגנוני תיקון מיאלין [27].

לננו-כורכומין יש השפעות נוירו-פרוטקטיביות על פציעות מוחיות מוקדמות, הוא מסוגל להחליש תפקוד לקוי של BBB בעקבות דימום תת-עכבישי על ידי מניעת הרס של חלבון ה-tight junction (ZO-1, occludin, ו- claudin-5). בנוסף, ננו-כורכומין מווסת את הטרנספורטר של הגלוטמט -1 מה שמפחית את ריכוז הגלוטמט בנוזל השדרה (CSF) בעקבות דימום תת-עכבישי ומעכב את ההפעלה של מיקרוגליה [28]. שילוב של חומצות שומן ω-3 וננו-כורכומין מפחית באופן משמעותי את התדירות של התקפי מיגרנה על ידי אפנון של ביטוי הגנים IL-6 ורמות C-Reactive Protein, כפי שהוכח בסט של ניסויים קליניים [29] ].

ליפוזומים טעוני CUR מפחיתים את פעילות האנזים הממיר אנגיוטנסין באזורי מטרה של המוח ומחזקים את שיקום הזיכרון בחולדות עם מחלת אלצהיימר (AD) [30]. ככל שתוחלת החיים עולה ברחבי העולם, המחלות הנוירודגנרטיביות עולות והדבר מוביל לנטל גדול יותר של אי נוחות סוציו-אקונומית עבור חולים, משפחות וקהילות [31].

מחלות ניווניות של עצבים מאופיינות בהפרעות המובילות לשיבוש מתקדם של המבנה ו/או התפקוד של הנוירונים ושל הרשת הסינפטית שלהם, שגורמת לבסוף לאובדן תפקוד המוח. AD, מחלת פרקינסון (PD), מחלת הנטינגטון (HD), טרשת נפוצה (MS) וטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) הן המחלות הנוירו-דגנרטיביות השכיחות ביותר הקיימות בקרב קשישים.

גורמים המובילים למחלות נוירודגנרטיביות כוללים פולימורפיזם גנטי, עלייה בגיל, מגדר, השכלה לקויה, מחלות אנדוקריניות, מתח חמצוני, דלקת, שבץ מוחי, יתר לחץ דם, סוכרת, עישון, טראומה בראש, דיכאון, זיהום, גידולים, מחסור בוויטמינים, הפרעות חיסוניות ומטבוליות. , וחשיפה כימית [32]. התגובה הדלקתית בתוך המוח או חוט השדרה ידועה בשם דלקת עצבית. דלקת עצבית שכיחה במספר מחלות מוח, כולל AD, PD, MS, ועוד רבות אחרות.

תהליך זה מתווך באמצעות ייצור של ציטוקינים, כימוקינים, מיני חמצן תגובתיים ושליחים משניים, שעלולים להרוס את ה-BBB, וכתוצאה מכך לנזק לתאים ואובדן תפקודים עצביים [33]. גליה, תאי אנדותל ותאי חיסון שמקורם בהיקפי יצרו מתווכים אלה. בין תאי הגליה, למיקרוגליה ואסטרוציטים תפקיד מרכזי בפתופיזיולוגיה של מחלות נוירודגנרטיביות.

אסטרוציטים פועלים יחד כדי לשמור על הומאוסטזיס של מערכת העצבים המרכזית ולקדם הישרדות נוירונים על ידי ויסות תעבורת מטבוליטים וזרימת דם. תאי מיקרוגליה קולטים את ההפרעה בהומאוסטזיס של רקמת המוח ומתפקדים כפגוציטים של מערכת העצבים המרכזית [34,35]. מטרת סקירה זו היא להדגיש את החשיבות של כורכומין בטיפול ב-AD, PD, MS glioblastoma ואפילפסיה תוך התמקדות במנגנון הפעולה הפוטנציאלי שלו בשיפור מהלכם.

2. כורכומין וAD

AD מייצגת את הגורם העיקרי לדמנציה ברחבי העולם, ומהווה 60-80 אחוז מהמקרים שאובחנו עם דמנציה [36]. מבחינה קלינית, AD מאופיין בדרך כלל על ידי אובדן זיכרון, ירידה קוגניטיבית מתקדמת ופגיעה ברמות קודמות של תפקוד וביצועים בעבודה או בפעילויות רגילות. ניוון עצבי יוחס והוא מונע על ידי אגרגטים חוץ-תאיים של רובדי עמילואיד (A) וסבכים עצביים תוך-תאיים (NFTs) העשויים מחלבון טאו עם היפר-פוספורילציה באזורים קליפת המוח והלימביים של המוח האנושי [37].

היווצרות של פלאקים A מתחילה מעיבוד חריג של חלבון קדם עמילואיד (APP) על ידי -secretases (BACE1) ו-secretases, מה שמוביל לייצור סוגים שונים של מונומרים A, ביניהם A 40 ו-A 42 (לא מסיסים והצטברות גבוהה מאוד -נוֹטֶה). כתוצאה מכך, מונומרים A ממשיכים לאוליגומריזציה ולהצטבר לפלאקים. NFTs הם סימן ההיכר הפתולוגי השני של AD והם מורכבים מטאו היפרפוספורילציה הממוקמת בציטופלזמה של נוירונים [38].

לטאו יש תחום קושר למיקרוטובוליות והוא מתאסף עם טובולין, וכתוצאה מכך נוצרים מיקרוטובוליות יציבות. A עשוי להפעיל מספר קינאזות, כולל גליקוגן סינתאז קינאז 3 (GSK-3), קינאז תלוי ציקלין (CDK5), ואחרים כמו חלבון קינאז C, חלבון קינאז A, קינאז חוץ-תאי מווסת אות 2 (ERK2), סרין/תרונין קינאז, אשר מזרחן טאו, מה שמוביל לאוליגומריזציה שלו [39]. כתוצאה מכך, המיקרו-צינוריות הופכות ללא יציבות, ויחידות המשנה שלהן הופכות לגושים גדולים של חוטי טאו, אשר מתקבצים עוד יותר ל-NFTs. NFTs הם מאוד לא מסיסים ומובילים לאובדן חריג של תקשורת בין נוירונים ועיבוד אותות ולבסוף אפופטוזיס בנוירונים [40]. על פי השערת העמילואיד, שינויים פתולוגיים של טאו נחשבים לאירועים במורד הזרם של שקיעת A.

עם זאת, הועלתה גם השערה ש-A ו-tau פועלים במסלולים מקבילים הגורמים ל-AD ומגבירים זה את ההשפעות הרעילות של זה [41]. בהתחשב בהשפעה החברתית והכלכלית, חשוב להבין אילו גורמי סיכון יכולים להשפיע על התפתחות AD וכן למצוא תרופות שיכולות למנוע את הופעת המחלה או לעצור את מהלך המחלה. כיום, ישנן מספר מצומצם של תרופות הזמינות לטיפול ב-AD, כגון מעכבי אצטילכולין אסטראז (דונפזיל, ריבסטיגמין וגלנטמין) וממנטין אנטגוניסט לגלוטמט, שאינן יעילות בעצירת המהלך המתקדם של המחלה. [42].

לאחרונה, ה-FDA אישר את השימוש בתרופה הראשונה עם מנגנון פוטנציאלי לשינוי מחלה, Aducanumab, שהוא נוגדן חד שבטי אנושי המגיב באופן סלקטיבי עם אגרגטים A ומפחית פלאק A במוח, ובכך מנבא יתרונות קליניים חשובים. עם זאת, נדרשים ניסויים קליניים לאחר אישור כדי לאמת את התועלת הקלינית האמיתית של התרופה [43]. כמה תרכובות טבעיות נחקרו לאחרונה כדי להבין טוב יותר את יעילותן הפוטנציאלית ב"טיפול" של AD [44]. המחקר הנוכחי מתמקד במנגנון הפעולה של הכורכומין ותפקידו באפנון התקדמות AD.

מנגנוני הפעולה של כורכומין הם פליאוטרופיים (טבלה S1) [45] ומכוונים גם ל-A וגם לטאו (ראה איור 1). יתר על כן, הוא מווסת היבטים אחרים של תהליך המחלה: הוא גם קושר נחושת, מוריד את רמות הכולסטרול, משנה את פעילות המיקרוגליה, מעכב אצטילכולין אסטראז, משפר את מסלול האותות לאינסולין ופועל כנוגד חמצון [45]. נראה שהכורכומין מכוון ל-A ברמות שונות. תואר שהוא מעכב ייצור A; יתר על כן, כורכומין מעכב אגרגציה הן במבחנה והן במודלים של עכברים ובכך מונע היווצרות של פלאקים והוא מקדם פירוק של הצורה הפיברילרית [46].

לגבי ייצור A, מחקרים במבחנה הראו שכורכומין פועל כמעכב של BACE1, המעורב בביקוע של APP [47]. תוצאות אלו אושרו במודלים של עכברים של AD, המדגימים כי כורכומין מווסת את הביטוי של BACE1, ובכך מפחית את היווצרות A [48]. בנוסף, נראה כי כורכומין מעכב את הפעלת ה-GSK-3 -תלוי פרסנילין 1 (PS1) וכתוצאה מכך מפחית את ייצור A. תאי נוירובלסטומה SHSY5Y שטופלו בכורכומין הראו ירידה ניכרת ברמות PS1 ו-GSK-3 והפחתה ניכרת של ייצור A באופן תלוי מינון וזמן [49].

GSK-3 מופעל כאשר הוא עובר דה-פוספורילציה באתר Ser9. פעילותו מווסתת במעלה הזרם על ידי Akt, חלבון קינאז ספציפי לסרין/תראונין. Phosphatidylinositol (PIP) וזרחון בתיווך PDK של Akt באתרי Ser473 ו-Thr308 מובילים להפעלת Akt וכתוצאה מכך זרחון ועיכוב של GSK-3. פעילות Akt מווסתת לרעה על ידי PTEN, המזרזת phosphoinositide לדה-פוספורילציה של השבתת איתות PIP3.

מסלול איתות PI3K/Akt/GSK-3 מושפע גם הוא ישירות מחשיפה A [50], ואכן, אוליגומרים פעילים GSK-3 באמצעות דה-פוספורילציה באתר Ser9. יתרה מכך, A גורם להורדת ויסות הזרחון של Akt וגם ביטוי יתר של PTEN, הרגולטור השלילי שלו, מה שמוביל להפעלה במורד הזרם של GSK-3. כורכומין מעכב הן ביטוי יתר של PTEN mRNA, והן ויסות מטה של ​​הפעלה מתווכת זרחון של Akt, וגם הפעלת GSK-3 מתווכת A [51,52], ובכך מפחית ייצור והצטברות של פלאקים A (איור 2) ).

לגבי תפקידו של כורכומין בעיכוב הצבירה של A, הוצע כי כורכומין מערער את כוחות המשיכה הנדרשים ליצירת יריעות בפלאקים עמילואידים באמצעות ההידרופוביות שלו או האינטראקציה שלו בין טבעות הקטו או האנול והטבעת הארומטית של דימרים A. [53]. ערעור היציבות של גיליונות מושפע גם מהאינטראקציה בין קבוצות ההידרוקסיל של כורכומין על הטבעות הארומטיות והכיסים הקוטביים של A [54]. מעניין לציין שמחקרים במבחנה עדכניים התמקדו בתפקידו של כורכומין במניעת רעילות עצבית A.

Thapa et al. הראה שכורכומין מפחית את קצב החדרת A לממברנת הפלזמה וכתוצאה מכך פועל כגורם מגן מפני רעילות ממברנה A. ביתר פירוט, כורכומין הפחית את השיבוש של הממברנה הפלזמטית עקב A, ובכך נמנע בריחת סידן מוגברת ומוות תאי [55]. נראה כי ההשפעה הנוירו-פרוקטיבית של כורכומין, ככל הנראה בתיווך ממברנה, פועלת על ידי הפחתת רעילות הנגרמת על ידי מגוון רחב של קונפורמים A, כולל מונומריים, אוליגומרים, פרה-פיבריריים ו-A fibrillary [56].

מעניין שתואר גם שכורכומין מקדם היווצרות של אוליגומרים מסיסים "מחוץ למסלול" ושל אגרגטים פרה-פיבריריים שאינם רעילים [56]. מחקר נוסף של Huang et al. הראה כי כורכומין יכול להחליש הפעלה מתווכת A של קולטן ה-NMDA של גלוטמט ובכך מעכב את העלייה התוך-תאית של Ca2 plus, המעורב ברעילות גלוטמט. נראה כי ההשפעה של כורכומין על הדיכוי של מסלול ה-NMDA/Ca2 פלוס מונעת נזק לתאים שנגרם על ידי A [57]. למרות התוצאות המעניינות הללו, in vivo, עדיין יש צורך במחקרים כדי לתרגם את הממצאים הללו ולמצוא שימוש קליני פוטנציאלי.

לגבי NFTs, GSK-3 מווסת את הזרחון של טאו על ידי הוספת קבוצות פוספט על שאריות חומצות אמינו סרין ותראונין. הוכח כי כורכומין מונע היפר-פוספורילציה של טאו הפועל כמעכב GSK-3 [45,47]. ביתר פירוט, Huang et al. [51] הראה שכורכומין מעכב A-induced hyperphosphorylation tau הכולל מסלול PTEN/Akt/GSK-3 בתרביות תאים אנושיים וכתוצאה מכך משפיע על עיכוב היפר-זרחון טאו המונע צבירה ב-NFTs.

כורכומין עשוי גם לשחק תפקיד בפינוי NFTs וכתוצאה מכך הפחתה ברעילות הנגרמת על ידי טאו. ואכן, בתרביות תאי נוירונים של עכברים, כורכומין, בריכוז נמוך, מגביר את הביטוי של אתנוגן 2 (BAG2) הקשור ל-BCL2-, מלווה מולקולרית המספק טאו לפרוטאזום לפירוק [58]. עם זאת, מכיוון שמחקר זה לא בוצע על נוירונים פתולוגיים, יש לאשר את התוצאות הללו. מחקר נוסף של Miyasaka et al. תיאר רמות אלה של טובולין אצטיל, אינדיקטור לייצוב מיקרוטובולי, היו גבוהות יותר באופן משמעותי בנמטודות שטופלו בכורכומין, מה שמצביע על כך שכורכומין עשוי להפחית נוירוטוקסיות בתיווך טאו על ידי שיפור ייצוב המיקרוטובוליות [59]. מלבד A ו-NFTs, יש לקחת בחשבון גורמים אחרים בפתוגנזה של AD.

למיקרוגליה תפקיד קריטי בתגובה החיסונית המולדת של מערכת העצבים המרכזית וניתן לסווג אותם ב-M1 (המפריש ציטוקינים נוירוטוקסיים, פרוסטגלנדינים, ROS ותחמוצת חנקן) ופנוטיפ M2 (המשחרר מתווכים נוירו-פרוקטיבים ואנטי-דלקתיים ואגרגטים של חלבון רעיל לפגוציטים ). תפקידה של מיקרוגליה ב- AD נחקר לעומק [60]. A סוטה מיקרוגליה מ-M2 בעל הגנה עצבית לפנוטיפ M1 נוירוטוקסי [61]. בנוסף, הצטברות A מפעילה מיקרוגליה, אשר מייצרת מתווכים דלקתיים ובכך מקדמת הצטברות A נוספת, המובילה ללולאת משוב חיובית זו.

נראה כי כורכומין ממלא תפקיד בהפחתת רעילות עצבית עקב הפעלת מיקרוגליה המושרה על ידי A [62]. בהקשר זה, דווח שכורכומין חוסם איתות ERK1/2 ו-p38 קינאז במיקרוגליה פעילה ובכך מפחית את הייצור של TNF-, IL-1 ו-IL-6 [63] ובנוסף, מחליש את שחרור תחמוצת החנקן [64].

יתרה מכך, כורכומין מדכא את ה-phosphoinositide 2 kinases (PI3K)/Akt phosphorylation ואת ההפעלה של גורם גרעיני κB (NF-κB), המניעים את ההפעלה של microglia ומסלולי דלקת עצבית [64]. באופן מעניין, כורכומין גורם לעלייה ברמות החלבון של הקולטן המופעל על ידי פרוקסיזום (PPAR), ובכך מגביר את הפעילות האנטי דלקתית של PPAR בוויסות מטה של ​​מסלולי NF-KB ו-ERK. מצד שני, כורכומין עשוי לשפר את ההשפעה העצבית של מיקרוגליה M2: למעשה, נראה כי פגוציטוזיס מוגבר במיקרוגליה מחולי AD שטופלו בכורכומינואידים במבחנה [65]. הפחתה משמעותית בנוירוגנזה תוארה בהרחבה ב AD ומחלות ניווניות אחרות [66].

עבודות קודמות מצאו שכורכומין מווסת את הנוירוגנזה באמצעות הפעלת מסלול ה-Wnt במבחנה ואת אזור ההיפוקמפוס והתת-חדר של חולדות בוגרות. Wnt יוצר אינטראקציה עם 7-הקולטן ה-Transmembrane Frizzled ו-Co-receptor phosphorylated lipoprotein בצפיפות נמוכה (LRP-5/6), ובכך מוביל להפעלה של חלבון ציטופלזמי (Dvl). לאחר ההפעלה, החלבון Dvl יוצר אינטראקציה עם קומפלקס ההרס של Axin/APC/GSK-3 ומעכב GSK-3.

העיכוב של GSK-3 מוביל להצטברות של ציטופלזמי -קטנין ולטרנסלוקציה שלו לגרעין התא. בגרעין, -catenin מקיים אינטראקציה עם קומפלקס פרומוטור TCF/LEF, מה שמוביל להפעלה של גנים מטרה המעורבים בשגשוג ובהתמיינות של מערכת העצבים המרכזית. נראה כי כורכומין משפיע על מסלול זה ברמות שונות. ביתר פירוט, כורכומין מקיים אינטראקציה עם Wif-1 ו-Dkk-1, שהן מולקולות מעכבות Wnt, ובכך מגדיל את רמות Wnt. יתרה מכך, כורכומין עשוי לקיים אינטראקציה עם GSK-3, ובכך להגביר את רמות הציטופלזמה -קטנין, ולהגביר את הטרנסלוקציה הגרעינית של -קטנין, מה שמוביל לפעילות משופרת של TCF/LEF ו-cyclin-D1 ולנוירוגנזה מוגברת.

מעניין לציין כי למרות שריכוזים נמוכים של כורכומין במוח (500 ננומטר) עוררו נוירוגנזה, ריכוזי מוח גבוהים (10 מיקרומטר) עיכבו נוירוגנזה ונוירופלסטיות [67]. לכן, יש לבחור בקפידה את בחירת ריכוז הכורכומין. מודלים פרה-קליניים הוכיחו בעיקר השפעה חיובית של כורכומין על AD, עם זאת, רק מספר מצומצם של מחקרים קליניים בדקו את השפעתו של כורכומין על התפקוד הקוגניטיבי האנושי ב- AD והתוצאות פחות עקביות.

הממצאים על הפחתת A אינם חד משמעיים מאחר שלא נמצאו שינויים משמעותיים ברמות A או tau בפלזמה או CSF בין כורכומין לפלסבו [68,69]. מצד שני, הדמייה עצבית תומכת בכך שהכורכומין מפחית משקעי A במוח על 2-(1-{6-[(2-[F18]fluoroethyl)(methyl)amino] -2-naphthyl}ethylidene) malononitrile positron tomography (FDDNP-PET) בחולים שאינם דמנטיים [70]. חוסר עקביות אלה עשוי להיות קשור להבדלים במתודולוגיה ובאוכלוסיה הכלולה [71].

יתרה מכך, כורכומין מראה זמינות ביולוגית נמוכה והשפעותיו על מסלולי נוגדי חמצון ונוירוגנזה כנראה זקוקות ליותר זמן כדי לגרום לשיפור משמעותי ביכולת הקוגניטיבית והפחתה A. לפיכך, ההשפעות הקלות שתוארו קודם לכן יכולות להיות גם בגלל משך הטיפול הקצר יחסית. דרושים מחקרים נוספים כדי לשפר את הזמינות הביולוגית של כורכומין וכדי לחקור טוב יותר את השפעת הכורכומין על A ו-NFT, כדי להבין אם כורכומין עשוי להיות תורם פוטנציאלי חדש במניעה ובטיפול של AD.

המנגנון של Cisanche אנטי מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון

Cistanche היא רפואת צמחי מרפא סינית מסורתית אשר שימשה במשך מאות שנים לטיפול במגוון מצבים, כולל מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון. מנגנון הפעולה של Cistanche במחלות אלו אינו מובן לחלוטין, אך ישנן מספר דרכים פוטנציאליות שבהן הוא עשוי להועיל.

אחת הדרכים העיקריות שבהן סיסטאנצ'י עשויה לסייע במחלת אלצהיימר היא על ידי הפחתת ייצור פלאק בטא עמילואיד במוח. לוחות אלו נחשבים כתורם מרכזי להתפתחות מחלת האלצהיימר, והפחתת ייצורם עשויה לסייע להאט או למנוע את התקדמות המחלה.

ל- Cistanche עשויה להיות גם השפעות נוירו-פרוטקטיביות, המסייעות בהגנה על תאי המוח מפני נזק וניוון. זה יכול להיות מועיל במיוחד במחלת פרקינסון, המאופיינת על ידי ניוון של נוירונים המייצרים דופמין במוח.

בנוסף, ל- Cistanche עשויות להיות השפעות אנטי דלקתיות, מה שיכול לעזור להפחית את הדלקת במוח ולשפר את התפקוד הקוגניטיבי. מאמינים כי דלקת משחקת תפקיד בהתפתחות מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון.

המשך יבוא...

טארק בנאמור 1,†, ג'וליה ג'קומוצ'י 2,† , מריה אנטונייטה פנארו 3,† , מלניה רוג'ירו 3, תרזה טרוטה 4, וינצ'נזו מונדה 4.5, אילריה פיצולורוסו 6, דריו דומניקו לופרומנטו 7,*צ'יארה וג'יארה 4,*צ'יארה. 4

1 המחלקה למדעי ביו-רפואה, המכללה לרפואה, אוניברסיטת קינג פייסל, אל-אחסה 31982, ערב הסעודית; tbenameur@kfu.edu.sa

2 המחלקה למדעי המוח, פסיכולוגיה, חקר תרופות ובריאות הילד, אוניברסיטת פירנצה, 50134 פירנצה, איטליה; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 ביוטכנולוגיות וביו-פרמצבטיקה, המחלקה למדעי הביו, אוניברסיטת בארי, 70125 בארי, איטליה; mariaantonietta.panaro@uniba.it (MAP); melania.ruggiero@uniba.it (MR)

4 המחלקה לרפואה קלינית וניסויית, אוניברסיטת Foggia, 71121 Foggia, איטליה; teresa.trotta@unifg.it (TT); vincenzo.monda@unicampania.it (VM); Giovanni.messina@unifg.it (GM)

5 יחידה לרפואת תזונה וספורט, מחלקה לפיזיולוגיה אנושית, המחלקה לרפואה ניסויית, אוניברסיטת לואיג'י ונוויטלי בקמפניה, 81100 נאפולי, איטליה

6 היחידה לנוירופסיכיאטריה של ילדים ומתבגרים, המחלקה לבריאות הנפש, ASL Foggia, 71121 Foggia, איטליה; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 המחלקה למדעי הביולוגיה והסביבה וטכנולוגיות, מחלקה לאנטומיה של האדם, אוניברסיטת סלנטו, 73100 לצ'ה, איטליה; dario.lofrumento@unisalento.it