שדרות טיפוליות מבטיחות חדשות של כורכומין במחלות מוח

תַקצִיר: כורכומין, הפוליפנול התזונתי המבודד מכורכום לונגה (כורכום), משמש בדרך כלל כצמח ותבלין ברחבי העולם. בגלל ההשפעות הביו-פרמקולוגיות שלו, כורכומין נקרא גם "תבלין החיים" ידוע שלכורכומין יש תכונות חשובות כמו נוגד חמצון, אנטי דלקתי, אנטי מיקרוביאלי, אנטי שגשוג, אנטי גידולי ואנטי אייג'ינג. מחלות ניווניות עצביות כגון מחלת אלצהיימר, מחלת פרקינסון וטרשת נפוצה הן קבוצה של מחלות המתאפיינות באובדן מתקדם של מבנה ותפקוד המוח עקב מוות עצבי; כיום אין טיפול יעיל לריפוי מחלות אלו. ההשפעה המגנה של כורכומין כנגד כמה מחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות הוכחה על ידי מחקרים in vivo ו-in vitro. הסקירה הנוכחית מדגישה את הממצאים העדכניים ביותר על ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של כורכומין, הזמינות הביולוגית שלו, מנגנון הפעולה שלו ויישומו האפשרי למניעה או לטיפול בהפרעות ניווניות.

מילות מפתח: כורכומין; פללבונואיד טבעי; דלקת עצבית; אנטי דלקתי; מחלות ניווניות; מחלות אלצהיימר; מחלות פרקינסון; טרשת נפוצה; multiforme גליובלסטומה; אֶפִּילֶפּסִיָה

תוסף Cistanche לידי-שיפור זיכרון

לחץ כאן לצפייה במוצרי Cistanche Improve Memory

【בקש עוד】 דוא"ל:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. הקדמה

עדויות אחרונות מצביעות על כך שהשימוש בחומרים תזונתיים ותוספי תזונה עשויים להביא הגנה למערכת העצבים המרכזית (CNS) על ידי שימור נוירונים מפני נזק שנגרם כתוצאה מלחץ, על ידי דיכוי דלקת עצבית ועל ידי הגברת הביצועים הנוירוקוגניטיביים. כורכומין הוא אחד המרכיבים הכורכומינואידים הקיימים בכורכום (Curcuma longa Linn) והוא עשב רב שנתי ממשפחת ה-Zingiberaceae. כורכום, הנקרא גם "תבלין זהב" משמש כתרופה ברפואה המסורתית וכן נמצא בשימוש נרחב במטבח האסייתי כתוסף מזון וכחומר צבע בתעשיית המשקאות [1]. ה-(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1,6-heptadiene-3, 5-דיון הוא השם IUPAC של כורכומין, הנוסחה הכימית שלו היא C21H20O6 ויש לו משקל מולקולרי של 368.38 גרם/מול.

פעילויות ביולוגיות ותכונות טיפוליות שונות של כורכומין נובעות מהכימיה שלו, בפרט קבוצות הידרוקסיל פנוליות, דיקטון ביס-, -בלתי רווי המרכזי, קשרים מצומדים כפולים וקבוצות מתוקסי אחראיות להשפעות הביו-פרמקולוגיות שלו. כורכומין הוא מולקולה ליפופילית, עם מסיסות ירודה במים או בתמיסות הידרופיליות, במקום זאת, הוא מסיס בקלות בממיסים אורגניים כגון מתנול, אתנול, אצטון ודימתיל סולפוקסיד, כלורופורם [2]. קומפלקס כורכומינואיד מכיל כורכומין, דמתוקסיכורכומין ו-ביס-דמה תוקסיכורכומין [3]. לכורכומין, כמו פיטוכימיקלים אחרים, יש פעילות פליאוטרופית על תאים, למעשה, בשל יכולתו לקיים אינטראקציה עם חלבונים רבים, הכורכומין יכול לעורר תגובות תאי לגירויים חיצוניים. בנוסף, כורכומין מעלה ומטה מווסת מיRNA שונים ויכול לגרום לשינויים אפיגנטיים בתאים. מספר ניסויים במבחנה, in vivo וקליניים התמקדו בהשפעות הטיפוליות הפוטנציאליות של כורכומין, לרבות נוגד חמצון [4], אימונומודולטורי, מגן על הלב [5], מגן על כליות [6], מגן על הכבד [7,8], אנטי נאופלסטי [ 9,10], אנטי-מיקרוביאלי, אנטי-סוכרתי [11], אנטי-ראומטי [12] אנטי-אייג'ינג [13], אנטי-דלקתי במיוחד אנטי-נוירו-דלקתי [14], וכן תכונות מעכבות של מיקרוגליה [15] . למרות היתרונות הטיפוליים הרבים שלה, לתרכובת ביו-אקטיבית זו זמינות ביולוגית ירודה עקב ספיגה לא מספקת, חוסר יציבות כימית ומטבוליזם מהיר בגוף. כדי להגביר את הזמינות הביולוגית של כורכומין, ננו-נשאים הוכחו כאסטרטגיה מבטיחה, לשיפור ההשפעות הטיפוליות שלו. בשל גודלם הננומטרי והתכונה הכימית שלהם, ננו-חלקיקים [16], ליפוזומים [17,18], מיצלות, שלפוחיות פוספוליפידים [19], וננו-חלקיקים פולימריים [20,21] יכולים להגביר את היעילות של הכורכומין. בין הננו-נשאים הטבעיים, שלפוחיות חוץ-תאיות, במיוחד אקסוזומים, משמשות כמערכת לאספקת תרופות. אקסוזומים משתחררים מהתאים על ידי אקסוציטוזיס לאחר הבשלת גופים רב שלפוחיתיים. אקסוזומים יכולים לתווך תקשורת תאית עם הרכב החלבון, השומנים וחומצת הגרעין שלהם [22]. קרום הליפיד של האקסוזום מכיל כורכומין על ידי האינטראקציה בין הזנבות ההידרופוביים והחומר הפעיל הידרופובי. ההחדרה לדו-שכבת השומנים מבטיחה את ההגנה של הכורכומין מפני פירוק [23]. כורכומין עם ניסוח אקזומלי יעיל יותר מכורכומין ליפוזומלי וכורכומין חופשי [23]. ג'אנג ואחרים. הדגימו כי אקסוזומים המונעים בכורכומין תוך-אפי במודלים של מחלות מתווכות דלקתיות, כגון Lipopolysaccharide (LPS) - מודל דלקת מוח מושרה, אנצפליטיס אוטואימונית ניסיוני ומודל גידול מוחי GL26, גורמים להגנה עצבית על ידי הפחתת דלקת עצבית או גודל הגידול [24] . בפציעות של איסכמיה-פרפוזיה (I/R), אקסוזומים טעוני כורכומין יכולים לווסת את ייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS) בנגעים, להפחית נזקים למחסום דם-מוח (BBB), ולדכא אפופטוזיס עצבי בתיווך מיטוכונדריה [25]. ליפוזומים הם ננו-נובית המורכבים משכבות דו-שכבות בודדות או מרובות של פוספוליפידים הכולאות מולקולות הידרופיליות, ליפופיליות ואמפיפיליות [26], שניתן להשתמש בהן כדי להעביר תרופות לאתרי יעד. מוהאג'רי וחב'. הדגימה את ההשפעות האנטי-דלקתיות והאנטי-אוקסידנטיות של ננו-כורכומין מפולימר, שהייתה לה השפעות חיוביות על מודל נסיוני של אנצפלומיאליטיס אוטואימונית של טרשת נפוצה, וגרם למנגנוני תיקון מיאלין [27]. לננו-כורכומין יש השפעות נוירו-פרוטקטיביות על פציעות מוחיות מוקדמות, הוא יכול להחליש תפקוד לקוי של BBB בעקבות דימום תת-עכבישי על ידי מניעת הרס של חלבון הצומת ההדוק (ZO-1, occludin, ו-cludin-5). בנוסף, ננו-כורכומין מווסת את הטרנספורטר של הגלוטמט -1 מה שמפחית את ריכוז הגלוטמט בנוזל השדרה (CSF) בעקבות דימום תת-עכבישי ומעכב את ההפעלה של מיקרוגליה [28].

סופרמן עשבי תיבול cistanche

שילוב של חומצות שומן ω-3 וננו-כורכומין מפחית באופן משמעותי את התדירות של התקפי מיגרנה על ידי אפנון של ביטוי הגנים IL-6 ורמות C-Reactive Protein, כפי שהוכח בסט של ניסויים קליניים [29] ]. ליפוזומים טעוני CUR מפחיתים את פעילות האנזים הממיר אנגיוטנסין באזורי מטרה במוח ומחזקים את שיקום הזיכרון בחולדות עם מחלת אלצהיימר (AD) [30]. ככל שתוחלת החיים עולה ברחבי העולם, המחלות הנוירודגנרטיביות עולות והדבר מוביל לנטל גדול יותר של אי נוחות סוציו-אקונומית עבור חולים, משפחות וקהילות [31]. מחלות ניווניות של עצבים מאופיינות בהפרעות המובילות לשיבוש מתקדם של המבנה ו/או התפקוד של הנוירונים ושל הרשת הסינפטית שלהם, שגורמת לבסוף לאובדן תפקוד המוח. AD, מחלת פרקינסון (PD), מחלת הנטינגטון (HD), טרשת נפוצה (MS) וטרשת צדדית אמיוטרופית (ALS) הן המחלות הנוירודגנרטיביות השכיחות ביותר הקיימות בקרב קשישים. גורמים המובילים למחלות נוירודגנרטיביות כוללים פולימורפיזם גנטי, עלייה בגיל, מגדר, השכלה לקויה, מחלות אנדוקריניות, מתח חמצוני, דלקת, שבץ מוחי, יתר לחץ דם, סוכרת, עישון, טראומה בראש, דיכאון, זיהום, גידולים, מחסור בוויטמינים, הפרעות חיסוניות ומטבוליות. , וחשיפה כימית [32]. התגובה הדלקתית בתוך המוח או חוט השדרה ידועה בשם דלקת עצבית. דלקת עצבית שכיחה במספר מחלות מוח, כולל AD, PD, MS ורבות אחרות. תהליך זה מתווך באמצעות ייצור של ציטוקינים, כימוקינים, מיני חמצן תגובתיים ושליחים משניים, שעלולים להרוס את ה-BBB, וכתוצאה מכך לנזק לתאים ואובדן תפקודים עצביים [33]. גליה, תאי אנדותל ותאי חיסון שמקורם בהיקפי יצרו מתווכים אלה. בין תאי הגליה, למיקרוגליה ואסטרוציטים תפקיד מרכזי בפתופיזיולוגיה של מחלות נוירודגנרטיביות. אסטרוציטים פועלים יחד כדי לשמור על הומאוסטזיס של מערכת העצבים המרכזית ולקדם הישרדות נוירונים על ידי ויסות תעבורת מטבוליטים וזרימת דם. תאי מיקרוגליה קולטים את ההפרעה בהומאוסטזיס של רקמת המוח ומתפקדים כפגוציטים של מערכת העצבים המרכזית [34,35]. מטרת סקירה זו היא להדגיש את החשיבות של כורכומין בטיפול ב-AD, PD, MS glioblastoma ואפילפסיה תוך התמקדות במנגנון הפעולה הפוטנציאלי שלו בשיפור מהלכם.

עשב סיני cistanche

2. כורכומין וAD

AD מייצגת את הגורם העיקרי לדמנציה ברחבי העולם, ומהווה 60-80 אחוז מהמקרים שאובחנו עם דמנציה [36]. מבחינה קלינית, AD מאופיין בדרך כלל על ידי אובדן זיכרון, ירידה קוגניטיבית מתקדמת ופגיעה ברמות קודמות של תפקוד וביצועים בעבודה או בפעילויות רגילות. ניוון עצבי יוחס והוא מונע על ידי אגרגטים חוץ-תאיים של רובדי עמילואיד (A) ונוירופילין תוך-תאיים סבכים הילריים (NFTs) העשויים מחלבון טאו עם היפר-פוספורילציה באזורים קליפת המוח והלימביים של המוח האנושי [37]. היווצרות של פלאקים A מתחילה מעיבוד חריג של חלבון מבשר עמילואיד (APP) על ידי -secretases (BACE1) ו-secretases, מה שמוביל לייצור סוגים שונים של מונומרים A, ביניהם A 40 ו-A 42 (לא מסיסים והצטברות גבוהה מאוד -נוֹטֶה). כתוצאה מכך, מונומרים A ממשיכים לאוליגומריזציה ולהצטבר לפלאקים. NFTs הם סימן ההיכר הפתולוגי השני של AD והם מורכבים מטאו היפרפוספורילציה הממוקמת בציטופלזמה של נוירונים [38]. לטאו יש תחום קושר למיקרוטובוליות והוא מתאסף עם טובולין, וכתוצאה מכך נוצרים מיקרוטובוליות יציבות. A עשוי להפעיל מספר קינאזות, כולל גליקוגן סינתאז קינאז 3 (GSK-3), קינאז תלוי ציקלין (CDK5), ואחרים כמו חלבון קינאז C, חלבון קינאז A, קינאז חוץ-תאי מווסת אות 2 (ERK2), סרין/תרונין קינאז, אשר מזרחן טאו, מה שמוביל לאוליגומריזציה שלו [39]. כתוצאה מכך, המיקרוטובוליות הופכות ללא יציבות, ויחידות המשנה שלהן הופכות לגושים גדולים של חוטי טאו, אשר מצטברים עוד יותר ל-NFTs. NFTs הם מאוד לא מסיסים ומובילים לאובדן חריג של תקשורת בין נוירונים ועיבוד אותות ולבסוף אפופטוזיס בנוירונים [40]. על פי השערת העמילואיד, שינויים פתולוגיים של טאו נחשבים לאירועים במורד הזרם של שקיעת A. עם זאת, הועלתה גם השערה ש-A ו-tau פועלים במסלולים מקבילים הגורמים ל-AD ומגבירים זה את ההשפעות הרעילות של זה [41]. בהתחשב בהשפעה החברתית והכלכלית, חשוב להבין אילו גורמי סיכון יכולים להשפיע על התפתחות AD וכן למצוא תרופות שיכולות למנוע את הופעת המחלה או לעצור את מהלך המחלה. כיום, ישנן מספר מצומצם של תרופות הזמינות לטיפול ב-AD, כגון מעכבי אצטילכולין אסטראז (דונפזיל, ריבסטיגמין וגלנטמין) וממנטין אנטגוניסט לגלוטמט, אשר אינן יעילות בעצירת המהלך המתקדם של המחלה. 42]. לאחרונה, ה-FDA אישר את השימוש בתרופה הראשונה עם מנגנון פוטנציאלי לשינוי מחלה, Aducanumab, שהוא נוגדן חד שבטי אנושי המגיב באופן סלקטיבי עם אגרגטים A ומפחית פלאקים במוח, ובכך מנבא יתרונות קליניים חשובים. עם זאת, נדרשים ניסויים קליניים לאחר אישור כדי לאמת את התועלת הקלינית האמיתית של התרופה [43]. כמה תרכובות טבעיות נחקרו לאחרונה כדי להבין טוב יותר את יעילותן הפוטנציאלית ב"טיפול" של AD [44]. המחקר הנוכחי מתמקד במנגנון הפעולה של כורכומין ותפקידו באפנון התקדמות AD. מנגנוני הפעולה של כורכומין הם פליאוטרופיים (טבלה S1) [45] ומכוונים גם ל-A וגם לטאו (ראה איור 1). יתר על כן, הוא מווסת היבטים אחרים של תהליך המחלה: הוא גם קושר נחושת, מוריד את רמות הכולסטרול, משנה את פעילות המיקרוגליה, מעכב אצטילכולינסטראז, משפר את מסלול האותות לאינסולין ופועל כנוגד חמצון [45]. נראה שהכורכומין מכוון ל-A ברמות שונות. תואר שהוא מעכב ייצור A; יתר על כן, כורכומין מעכב אגרגציה הן במבחנה והן במודלים של עכברים ובכך מונע היווצרות של פלאקים והוא מקדם פירוק של צורה פיברילרית [46].

איור 1. ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של כורכומין נגד הפרעות נוירולוגיות ותסמינים קשורים. TAM: מקרופאגים הקשורים לגידול; OP: Oligodendrocye Progenitor; EDSS: The Expand Disability Status Scale.

לגבי ייצור A, מחקרים במבחנה הראו שכורכומין פועל כמעכב של BACE1, המעורב בביקוע של APP [47]. תוצאות אלו אושרו במודלים של עכברים של AD, המדגימים כי כורכומין מווסת את הביטוי של BACE1, ובכך מפחית את היווצרות A [48]. בנוסף, נראה כי כורכומין מעכב את הפעלת ה-GSK-3 -תלוי פרסנילין 1 (PS1) וכתוצאה מכך מפחית את ייצור A. למעשה, תאי נוירובלסטומה SHSY5Y שטופלו בכורכומין הראו ירידה ניכרת ברמות PS1 ו-GSK-3 והפחתה ניכרת של ייצור A באופן תלוי מינון וזמן [49]. GSK-3 מופעל כאשר הוא עובר דה-פוספורילציה באתר Ser9. פעילותו מווסתת במעלה הזרם על ידי Akt, חלבון קינאז ספציפי לסרין/תראונין. Phosphatidylinositol (PIP) וזרחון בתיווך PDK של Akt באתרי Ser473 ו-Thr308 מובילים להפעלת Akt וכתוצאה מכך זרחון ועיכוב של GSK-3. פעילות Akt מווסתת לרעה על ידי PTEN, המזרזת phosphoinositide לדה-פוספורילציה של נטרול איתות PIP3. מסלול איתות PI3K/Akt/GSK-3 מושפע ישירות מחשיפה ל-A [50], ואכן, אוליגומרים פעילים GSK-3 באמצעות דה-פוספורילציה באתר Ser9. יתרה מכך, A גורם להורדת ויסות הזרחון של Akt וגם ביטוי יתר של PTEN, הרגולטור השלילי שלו, מה שמוביל להפעלה במורד הזרם של GSK-3. כורכומין מעכב הן ביטוי יתר של PTEN mRNA, והן ויסות מטה של ​​הפעלה מתווכת זרחון של Akt, וגם הפעלת GSK-3 מתווכת A [51,52], ובכך מפחית ייצור והצטברות של פלאקים (איור 2) ).

איור 2. מנגנונים מולקולריים שבאמצעותם כורכומין מפעיל את השפעותיו הטיפוליות על הפרעות נוירולוגיות.

לגבי תפקידו של כורכומין בעיכוב הצבירה של A, הוצע כי כורכומין מערער את כוחות המשיכה הנדרשים ליצירת יריעות בפלאקים עמילואידים באמצעות ההידרופוביות שלו או האינטראקציה שלו בין טבעות הקטו או האנול והטבעת הארומטית של דימרים A. [53]. ערעור היציבות של גיליונות מושפע גם מהאינטראקציה בין קבוצות ההידרוקסיל של כורכומין על הטבעות הארומטיות והכיסים הקוטביים של A [54]. מעניין לציין שמחקרים במבחנה עדכניים התמקדו בתפקידו של כורכומין במניעת רעילות עצבית A. Thapa et al. הראה כי כורכומין מפחית את קצב החדרת A לממברנת הפלזמה וכתוצאה מכך פועל כגורם מגן מפני רעילות ממברנה A. ביתר פירוט, כורכומין הפחית את השיבוש של הממברנה הפלזמטית עקב A, ובכך נמנע בריחת סידן מוגברת ומוות תאי [55]. נראה כי ההשפעה הנוירו-פרוקטיבית של כורכומין, ככל הנראה בתיווך ממברנה, פועלת על ידי הפחתת רעילות הנגרמת על ידי מגוון רחב של קונפורמים A, כולל מונומריים, אוליגומרים, פרה-פיבריריים ו-A fibrillary [56]. מעניין שתואר גם שכורכומין מקדם היווצרות של אוליגומרים מסיסים "מחוץ למסלול" ושל אגרגטים פרה-פיבריריים שאינם רעילים [56]. מחקר נוסף של Huang et al. הראה כי כורכומין יכול להחליש הפעלה מתווכת A של קולטן ה-NMDA של גלוטמט ובכך מעכב את העלייה התוך-תאית של Ca2 plus, המעורב ברעילות גלוטמט. נראה כי ההשפעה של כורכומין על הדיכוי של מסלול ה-NMDA/Ca2 פלוס מונעת נזק לתאים שנגרם על ידי A [57]. למרות התוצאות המעניינות הללו, in vivo, עדיין יש צורך במחקרים כדי לתרגם את הממצאים הללו ולמצוא שימוש קליני פוטנציאלי.

לגבי NFTs, GSK-3 מווסת את הזרחון של טאו על ידי הוספת קבוצות פוספט על שיירי חומצות אמינו סרין ותריונין. הוכח כי כורכומין מונע היפר-פוספורילציה של טאו הפועל כמעכב GSK-3 [45,47]. ביתר פירוט, Huang et al. [51] הראה שכורכומין מעכב A-Induced hyperphosphorylation tau הכולל מסלול PTEN/Akt/GSK-3 בתרביות תאים אנושיים וכתוצאה מכך משפיע על עיכוב היפר-זרחון טאו המונע צבירה ב-NFTs. כורכומין עשוי גם לשחק תפקיד בפינוי NFTs וכתוצאה מכך הפחתה ברעילות הנגרמת על ידי טאו. ואכן, בתרביות תאי נוירונים של עכברים, כורכומין, בריכוז נמוך, מגביר את הביטוי של אתנוגן 2 (BAG2) הקשור ל-BCL2-, מלווה מולקולרית המספק טאו לפרוטאזום לפירוק [58]. עם זאת, מכיוון שמחקר זה לא בוצע על נוירונים פתולוגיים, יש לאשר את התוצאות הללו. מחקר נוסף של Miyasaka et al. תיאר רמות אלה של טובולין אצטיל, אינדיקטור לייצוב מיקרוטובולי, היו גבוהות יותר באופן משמעותי בנמטודות שטופלו בכורכומין, דבר המצביע על כך שכורכומין עשוי להפחית נוירוטוקסיות בתיווך טאו על ידי שיפור ייצוב המיקרוטובוליות [59]. מלבד A ו-NFTs, יש לקחת בחשבון גורמים אחרים בפתוגנזה של AD. למיקרוגליה תפקיד קריטי בתגובה החיסונית המולדת של מערכת העצבים המרכזית וניתן לסווג אותן ב-M1 (המפריש ציטוקינים נוירוטוקסיים, פרוסטגלנדינים, ROS ותחמוצת חנקן) ופנוטיפ M2 (המשחרר מתווכים נוירו-פרוקטיבים ואנטי-דלקתיים ואגרגטים של חלבון רעיל לפגוציטים ). תפקידה של מיקרוגליה ב- AD נחקר לעומק [60]. A סוטה מיקרוגליה מ-M2 בעל הגנה עצבית לפנוטיפ M1 נוירוטוקסי [61]. בנוסף, הצטברות A מפעילה מיקרוגליה, אשר מייצרת מתווכים דלקתיים ובכך מקדמת הצטברות A נוספת, המובילה ללולאת משוב חיובית זו. נראה כי כורכומין ממלא תפקיד בהפחתת רעילות עצבית עקב הפעלת מיקרוגליה המושרה על ידי A [62]. בהקשר זה, דווח כי כורכומין חוסם איתות ERK1/2 ו-p38 קינאז במיקרוגליה פעילה ובכך מפחית את הייצור של TNF-, IL-1 ו-IL-6 [63] ובנוסף, מחליש את שחרור תחמוצת החנקן [64]. יתר על כן, כורכומין מדכא את phosphoinositide 2 kinases (PI3K)/Akt phosphorylation ואת ההפעלה של גורם גרעיני κB (NF-κB), המניעים את הפעלת מיקרוגליה ומסלולי דלקת עצבית [64]. באופן מעניין, כורכומין גורם לעלייה ברמות החלבון של הקולטן המופעל על ידי פרוקסיזום (PPAR), ובכך מגביר את הפעילות האנטי דלקתית של PPAR בוויסות מטה של ​​מסלולי NF-KB ו-ERK. מצד שני, כורכומין עשוי להגביר את ההשפעה העצבית של מיקרוגליה M2: למעשה, נראה כי פגוציטוזיס מוגבר במיקרוגליה מחולי AD שטופלו בכורכומינואידים במבחנה [65]. הפחתה משמעותית בנוירוגנזה תוארה בהרחבה ב AD ומחלות ניווניות אחרות [66]. עבודות קודמות מצאו שכורכומין מווסת את הנוירוגנזה באמצעות הפעלת מסלול ה-Wnt במבחנה ובאזור ההיפוקמפוס והתת-חדר של חולדות בוגרות. Wnt מקיים אינטראקציה עם 7-קולטן ה-Transmembrane Frizzled ו-Co-receptor phosphorylated lipoprotein-low-density (LRP-5/6), ובכך מוביל להפעלה של חלבון ציטופלזמי (Dvl). לאחר ההפעלה, החלבון Dvl יוצר אינטראקציה עם קומפלקס ההרס של Axin/APC/GSK-3 ומעכב GSK-3. העיכוב של GSK-3 מוביל להצטברות של ציטופלזמי -קטנין ולטרנסלוקציה שלו לגרעין התא. בגרעין, -catenin מקיים אינטראקציה עם קומפלקס פרומוטור TCF/LEF, מה שמוביל להפעלה של גנים מטרה המעורבים בשגשוג ובהתמיינות של מערכת העצבים המרכזית. נראה כי כורכומין משפיע על מסלול זה ברמות שונות. ביתר פירוט, כורכומין יוצר אינטראקציה עם Wif-1 ו-Dkk-1, שהן מולקולות מעכבות Wnt, ובכך מגדיל את רמות Wnt. יתר על כן, כורכומין עשוי לקיים אינטראקציה עם GSK-3, ובכך לשפר את רמות הציטופלזמה -קטנין, ולהגביר את הטרנסלוקציה הגרעינית של -קטנין, מה שמוביל לפעילות משופרת של TCF/LEF ו-cyclin-D1 ולהגברת הנוירוגנזה. בדיקות בין הראו שלמרות שריכוזים נמוכים במוח של כורכומין (500 ננומטר) עוררו נוירוגנזה, ריכוזים גבוהים במוח (10 מיקרומטר) עיכבו נוירוגנזה ונוירופלסטיות [67]. לכן יש לבחור בקפידה את בחירת ריכוז הכורכומין. מודלים פרה-קליניים הוכיחו בעיקר השפעה חיובית של כורכומין על AD, עם זאת, רק מספר מצומצם של מחקרים קליניים בדקו את השפעתו של כורכומין על התפקוד הקוגניטיבי האנושי ב- AD והתוצאות פחות עקביות. הממצאים על הפחתת A אינם חד משמעיים מאחר שלא נמצאו שינויים משמעותיים ברמות A או tau בפלזמה או CSF בין כורכומין לפלסבו [68,69]. מצד שני, הדמיה עצבית תומכת בכך שהכורכומין מפחית משקעי A במוח על 2-(1-{6-[(2-[F- 18]flfluoroethyl) (מתיל)אמינו]-2-naphthyl}ethylidene) טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים מאלוניטריל (FDDNP-PET) בחולים שאינם דמנטיים [70]. חוסר עקביות אלה עשוי להיות קשור להבדלים במתודולוגיה ובאוכלוסייה הכלולה [71]. יתרה מכך, כורכומין מראה זמינות ביולוגית נמוכה והשפעותיו על מסלולי נוגדי חמצון ונוירוגנזה כנראה זקוקות ליותר זמן כדי לגרום לשיפור משמעותי ביכולת הקוגניטיבית והפחתה A. לפיכך, ההשפעות הקלות שתוארו קודם לכן יכולות להיות גם בגלל משך הטיפול הקצר יחסית. דרושים מחקרים נוספים כדי לשפר את הזמינות הביולוגית של כורכומין וכדי לחקור טוב יותר את השפעת הכורכומין על A ו-NFT, כדי להבין אם כורכומין עשוי להיות תורם פוטנציאלי חדש במניעה ובטיפול של AD.

תוסף Cistanche לידי-שיפור זיכרון

3. השפעות טיפוליות של כורכומין ב-PD

PD היא המחלה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה אחרי AD. על פי ההערכות, 10 מיליון אנשים סובלים מ-PD ברחבי העולם בשנת 2020 (https://www.epda.eu.com/, נגישה ב-27 באוקטובר 2021) [72]. PD משפיע בעיקר על נוירונים המייצרים דופמין ב-substantia nigra של המוח התיכון, מה שמוביל לתפקוד מוטורי וקוגניטיבי חמור. ב-PD אידיופטי, המנגנונים הפתופיזיולוגיים כוללים ייצור של -synuclein וקומפלקס I המשפיע על הפרעות נשימתיות במיטוכונדריה, הנגרם על ידי ROS [73]. הוא מאופיין גם בהצטברות של אגרגטים חלבונים, המורכבים בעיקר מ--synuclein, עקב כשל של מנגנוני פירוק חלבון כגון המערכת הליזוזומלית [74,75]. רוב דרכי הטיפול הקיימות הן סימפטומטיות בלבד. זה כולל תוסף דופמין השולט באופן זמני בחוסר התפקוד המוטורי שנגרם על ידי ניוון של המערכת הניגרוסטריאטלית הדופמינרגית. גירוי מוחי עמוק (DBS) משמש ב-PD עמיד לתרופות. כדי למנוע מתח חמצוני ולהפחית את התקדמות המחלה, השימוש בנוגדי חמצון טבעיים נותר טיפול אלטרנטיבי פוטנציאלי. בהתחשב בהשפעות הנוירו-פרוקטטיביות, האנטי-דלקתיות והאנטי-אוקסידנטיות נגד ניוון עצבי הנגרם מלחץ של כורכומין, כאן אנו דנים בממצאים האחרונים הקשורים להשפעות המיטיבות של כורכומין בהפחתת התקדמות PD ומניעה [12]. למרות שהפתוגנזה של PD עדיין לא ברורה, כמה מנגנונים הוצעו ועדויות שונות תומכות בתפקיד החשוב של תפקוד לקוי של המיטוכונדריה בפתוגנזה של PD [76]. מחקר שנערך לאחרונה מדווח על ההשפעות המגנות של כורכומין נגד תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ומוות תאי במודל פירוק PINK1 בתיווך siRNA של PD [77]. מחקר אחר מתאר את ההשפעות של כורכומין על תפקוד לקוי של המיטוכונדריה במודל רעילות המושרה על ידי פראקוואט של PD, בפיברובלסטים שמקורם ב-LRRK2-מוטציה חיובית PD ובקרת בריאות. טיפול מקדים במודל התא הזה בכורכומין לפני טיפול בפרקוואט, שיפור הנשימה המקסימלית והנשימה הקשורה ל-ATP מבלי להשפיע על יכולת הנשימה. לאחר הטיפול בפרקוואט, לאחר הטיפול בפיברובלסטים בכורכומין לא שיפר את הנשימה המיטוכונדריאלית על פני שלושת הפרמטרים (נשימה מרבית, נשימה הקשורה ל-ATP ויכולת נשימה פנויה), ובכך מרמז על ההשפעה המניעתית של כורכומין לפני הופעת PD. 78]. מחקר שנערך לאחרונה על ידי Motawi et al. [79] חקירת ההשפעות של כורכומין ותוספי תזונה על מודל עכבר הרוטנון של PD הראתה שיפור מובהק סטטיסטית כללית. ואכן, מתן כורכומין בעכברים שטופלו ברוטנון שיפר את רמות הסינוקלאין והפחית את גופי לוי. גם התנהגותם של בעלי חיים השתפרה ורמות המתווכים הדלקתיים הופחתו משמעותית בעכברים שטופלו בכורכומין בהשוואה לקבוצת הביקורת. אלה כוללים IL-6, CRP ו-Ang II, שהוצגו בעבר עם השפעות פרו-דלקתיות ופרו-פיברוטיות התורמות להידרדרות מתקדמת של תפקוד האיברים ב-PD [80]. בעת הערכת סמני ה-PD, נמצאה ירידה משמעותית ברמת ביטוי הגנים של אדנוזין A2AR בעכבר שטופל בכורכומין בהשוואה לקבוצת הרוטנון. שיפור מבטיח נוסף ברמות הדופמין והסרוטונין צוין במודלים של PD של עכברים שטופלו בכורכומין. בנוסף, טיפול בכורכומין מוביל ללחץ חמצוני מופחת בדגמי עכברי PD [79]. עדויות תומכות אחרות מראות תוצאות דומות במודלים של חולדות של PD עם תגובות גבוהות יותר של חולדות לטיפולי כורכומין לגבי הלחץ החמצוני והמדדים האנרגטיים. לכן, כורכומין החליש את ההשפעות החמורות של PD במודל החולדות וניתן לראות בו תוסף תזונה פוטנציאלי [81]. עדויות מהספרות הראו כי הפגיעה במסלול האוטופגיה-ליזוזום (ALP) משחקת תפקיד מכריע בפתוגנזה של PD. מחקר שנערך לאחרונה התמקד בהשפעת הכורכומין על אוליגומר אלפא-סינוקלאין (S) באמצעות שיטת הדמיית דינמיקה מולקולרית הראה שכורכומין הפחית את היציבות המבנית של ה-S-אוליגומר על ידי הפרעה בתכונותיו הכלליות. יתר על כן, נמנעה הצטברות של אוליגומרים -סינוקלאין והיווצרות של פיברילים נבלמה על ידי כורכומין [82]. בגלל יכולתו של כורכומין בהפחתת סינוקליין שגוי על ידי קידום אוטופגיה, מחקרים אחרונים חקרו את השפעותיו על ויסות אוטופגיה. לפיכך, הטיפול במודל הסלולרי ל-PD הראה ביטוי מוגבר של חלבון 1 שרשרת קלה 3 (LC3-II) הקשור למיקרו-צינוריות, קביעת חלבון פלזמה גרעינית של גורם שעתוק גרעיני EB (TFEB), ואוטופגיה- חלבון קשור חלבון ליזוזום ממברנה 2 (ALAMP2A). זה גורם לקידום סינתזת אוטופגיה-ליזוזום ופינוי אוטופגי של -synuclein [83,84]. TFEB זוהה כאחד ממוסתי המפתח הקריטיים של אוטופגיה וביוגנזה של ליזוזום [85,86]. זה חיזק את ההשערה ש-TFEB יכול להיחשב ליעד טיפולי חדש של PD. נגזרת הכורכומין, המכונה E4 (אנלוגי כורכומין), הצליחה להפעיל ולקדם את הטרנסלוקציה של TFEB מהציטופלזמה לגרעין. טרנסלוקציה זו מלווה בגירוי של אוטופגיה וביוגנזה ליזוזומלית. מבחינה מכאנית, תרכובת E4 הפעילה TFEB באמצעות עיכוב מסלול AKT-MTORC1. בנוסף, במודלים של תאי PD, הוכח כי E4 מפחית את רמות הסינוקלאין ומגן מפני הציטוטוקסיות של MPP פלוס (1-מתיל-4-יון של פנילפירידיניום) בתאים עצביים. נתונים מבטיחים אלה המראים את ההשפעות המגונות במבחנה של E4, אך עדיין דורשים בדיקות ניסויות נוספות in vivo מכיוון שהזמינות הביולוגית במוח של E4 עדיין אינה ידועה. יש לחקור עוד יותר את היעילות העצבית של E4 במודלים של PD של בעלי חיים [87]. בנוסף, הזרקה תוך-צפקית של כורכומין in vivo קידמה ביטוי חלבון LC3-II ועיכבה ביטוי P62 לטובת אוטופגיה. כורכומין מעוכב - ביטוי סינקלאין ואפופטוזיס של נוירוני דופמין במודל עכבר PD המושרה על ידי MPTP (כורכומין 80 מ"ג/ק"ג למשך 14 ימים) ושיפר את הפרעת התנועה בעכבר [33]. הוכח שהרדמת סבופלורן גורמת לפגיעה קוגניטיבית על ידי הפעלת אוטופגיה בהיפוקמפוס של עכברים צעירים [88]. באופן מעניין, כורכומין הצליח לווסת אוטופגיה ב-300 מ"ג/ק"ג במשך שישה ימים ולעכב פגיעה בזיכרון בעכברים שנגרמו על ידי סבופלוראן [89]. ההשפעות המגנות של כורכומין נחקרו במתן דרך הפה במודל חיה של PD המושרה על ידי 6-הידרוקסילאמין (6-OHDA). ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של כורכומין ב-200 מ"ג/ק"ג שבועיים לפני ואחרי הניתוח הוערכו על ידי ניתוחים מורפולוגיים והתנהגותיים. התפקוד המוטורי הוערך שלושה שבועות לאחר הניתוח. כורכומין שיפר באופן משמעותי התנהגות מוטורית חריגה והוכח כמגן מפני נוירונים דופמינרגיים מופחתים בגרעין ה-substantia nigra ו-caudate-putamen כפי שהודגם על ידי אימונראקטיביות של טירוזין הידרוקסילאז (TH). המתן התוך-צפקי של האנטגוניסט הסלקטיבי 7-nAChR מתיל אקוניטין הפך את ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות הללו. זה אישר את ההשלכות של 7-nAChRs בהשפעות המתווכות בכורכומין. במחקר זה, הוכח שלכורכומין יש אפקט נוירו-פרוקטיטיבי במודל של חולדה 6-הידרוקסילאמין (6-OHDA) של PD באמצעות מנגנון מתווך 7- nAChR [90]. ג'אנג ואחרים. הוכיחו כי הביטוי של G2385R-LRRK2 גרם לניוון עצבי בנוירובלסטומה אנושית SH-SY5Y ובנוירונים ראשוניים של עכברים. רעילות עצבית זו המתווכת על ידי מתח חמצוני מביאה להפעלת המסלול האפופטוטי. כורכומין, המציג פעילות נוגדת חמצון, הגן באופן משמעותי מפני ניוון עצבי המשולב של G2385R-LRRK2-על ידי הפחתה של רמות ROS המיטוכונדריאליות, הפעלת caspase-3/7 ומחשוף PARP והפחתת גורם הלחץ הסביבתי התאי H2O2 (איור 2). תוצאות אלו מספקות תובנה חדשה לגבי המנגנונים של ניוון עצבי הקשור ל-G2385R-LRRK והשפעה טיפולית פוטנציאלית של כורכומין בחולי PD הנושאים G2385R [91]. בנוסף למנגנוני כורכומין-נוירו-פרוטקטיביים שנדונו לעיל נגד PD, עניין הולך וגובר בציר המעי-מוח ב-PD יכול להסביר את התכונות הנוירו-פרוטקטיביות של כורכומין למרות הזמינות הביולוגית המוגבלת שלו. כורכומין יכול לפעול בעקיפין על מערכת העצבים המרכזית דרך ציר המיקרוביוטה-מעי. המערכת הדו-כיוונית המורכבת הממלאת תפקיד חיוני בבריאות המוח עדיין לא מובנת במלואה. מחקרים אחרונים הראו שכורכומין משחזר את הדיסביוזה של המיקרוביום של המעי. דיסביוזיס מוגדרת כמצב קהילתי מיקרוביאלי יציב התורם מבחינה תפקודית לאטיולוגיה, אבחנה או טיפול של מחלה [92]. עם זאת, שינויים בכורכומין על ידי חיידקים אינם יוצרים מטבוליט פעיל יותר של כורכומין [93]. אינטראקציה הדדית זו יכולה לשמור על תפקודים פיזיולוגיים מאוזנים ולמלא תפקיד מפתח בהגנה עצבית ומניעה מפני התפתחות והתקדמות PD. למרות העניין המוגבר, המחקרי בתסמינים לא-מוטוריים הקשורים ל-PD כמו דיכאון, חוסר ריח, עצירות, שינה והפרעות התנהגותיות, ההשפעות של כורכומין על PD זקוקות לחקירה נוספת. ביחד, הכורכומין הראה השפעות מבטיחות בטיפול ב-PD (טבלה S1) (ראה איור 1). עם זאת, בחינת יותר ניסוחים של כורכומין in vivo וניסויים קליניים יספקו התקדמות נוספת בשימוש בכורכומין כטיפול מונע כדי לחסום או להאט את הופעת PD.

4. כורכומין כמועמד טיפולי בטרשת נפוצה

טרשת נפוצה היא מחלה כרונית, נוירו-דלקתית, אוטואימונית דה-מיילינציה של מערכת העצבים המרכזית במבוגרים צעירים המשפיעה על מיליוני אנשים [94]. טרשת נפוצה קשורה למספר תהליכים פתופיזיולוגיים, כולל דלקת כרונית, שינוי במערכת החיסונית, הפרת BBB כאפיזודות הפוגות חוזרות (RR), חדירת מספר רב של לויקוציטים, עקה חמצונית, דמיאלינציה שמובילה כתוצאה מכך לנזק אקסונלי ונוירוני, רמיאלינציה. והפעלת מערכות תיקון [95–98]. למרות שהסיבה הבסיסית לטרשת נפוצה עדיין לא ידועה, מדענים מאמינים כי טרשת נפוצה היא מחלה מולטי-פקטוריאלית הכוללת שילוב של גורמים גנטיים, סביבתיים ואוטואימוניים התורמים לסיכון לפתח טרשת נפוצה [99]. השלב הראשוני של הדלקת מאופיין בתרומה של תאי IL-22, IL-17 ו-T המובילים להפעלה של מפל דלקתי ומאפיינים אחרים של טרשת נפוצה פתופיזיולוגית, שהם הגורם לדמיאלינציה נזק אקסונלי [100]. נכון להיום, רק טיפול סימפטומטי זמין עבור טרשת נפוצה, המתמקד בטיפול בהישנות והפוגה של אפיזודות מחלה. הטיפול הנוכחי בטרשת נפוצה ידוע כטיפול משנה מחלה (DMT) שבו פותחו תרכובות שונות. רוב הטיפולים הללו הם תרכובות אימונומודולטוריות, מאושרות לטיפול בסוגים שונים של טרשת נפוצה ומכוונות למסלולים פתופיזיולוגיים שונים [101,102]. נעשה שימוש באסטרטגיות טיפול אחרות הכוללות שימוש בטיפול בתאי גזע כהשתלת תאי גזע המטופואטית עצמית (aHSCT) וטיפולים מונוקלונליים מדלדל תאי B [102]. הישנות הם התכונה הקלינית הדומיננטית של RRMS אך מתרחשות גם בשלב הראשוני של טרשת נפוצה מתקדמת משנית [103]. הבחירה באסטרטגיית טיפול לטרשת נפוצה התקפית והפוגה (RRMS), הקיימת ב-85-90 אחוז מהחולים עם טרשת נפוצה, נותרה שנויה במחלוקת [104]. זה נובע מהשונות של התסמינים הקשורים לטרשת נפוצה עבור כל אדם. למרות הטיפולים הרבים הזמינים, הועלו אתגרים חדשים הנוגעים לזיהוי האסטרטגיה הטיפולית המתאימה לכל מקרה. בנוסף, פרופיל הבטיחות והיעילות של תרכובות אלו, כמו גם ההבנה של תופעות לוואי אפשריות נותרו מאתגרים. תופעות הלוואי, כישלונות הטיפול, דיווחי הרעילות והעלות הגבוהה של תרופות כימיות קיימות הם גורמים המעדיפים את השיקול של צמחי מרפא, כולל כורכומין, למטרות טיפוליות. לאחרונה זוהו מספר תכונות של כורכומין, שחלקן עשויות להיות יעילות בטיפול בטרשת נפוצה, במיוחד התכונות האנטי-דלקתיות שלה על ידי עיכוב הפרשת ציטוקינים פרו-דלקתיים (איור 1) [103]. כאן, אנו הולכים לסקור את המאפיינים השונים וההשפעות העיקריות של כורכומין לטיפול בטרשת נפוצה (טבלה S1). בהתחשב בתפקיד ההכרחי של אסטרוציטים בשיפור והחלמה מ- MS, קו תאי האסטרוציטים האנושי (U373-MG) שימש כמודל הסלולרי של טרשת נפוצה במחקר קודם [105]. בתאים שטופלו מראש עם LPS, הכורכומין הפחית את שחרור פעילות IL6 ו-MMP9 כאחד, למרות שהוא לא השפיע לא על רמות ה-mRNA של אינסולין (IGF)-1 או נוירוטרופין-3. זה תומך בהשפעה האנטי דלקתית של כורכומין על אסטרוציטים במערכת העצבים המרכזית [106]. האנצפלומיאליטיס האוטואימונית (EAE) הניסיונית שנוצרה על ידי הזרקת מיאלין לעכברים שימשה כמודל ניסיוני לחקר טרשת נפוצה. גם העניין בכורכומין כמועמד טיפולי פוטנציאלי לטרשת נפוצה גובר. מעניין לציין שממצאים אחרונים על השפעות הכורכומין על מודלים של עכברוש לואיס של EAE הראו כי nanoCUR (PNC) מפולימר במינון של 12.5 מ"ג/ק"ג היה בעל השפעה טיפולית יעילה עם השפעות משמעותיות על ציוני EAE והראה מנגנוני תיקון מיאלין. PNC הגביר את המיאלינציה באמצעות מנגנון תיקון משופר שגורם לגורמים נוירוטרופיים משופרים. בנוסף, הוא הפך דלקת עצבית הנגרמת על ידי EAE על ידי עיכוב ביטוי הגנים הפרו-דלקתי NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- ו-MCP-1 והגברת האנטי- ביטוי גנים דלקתי IL-4, IL-10, FOXP3 ו-TGF-. בנוסף, PNC אפנן את הביטוי של סמני מתח חמצוני. מעניין יותר, טיפול מקדים עם PNC הגביר את סמני תאי האב ועיכוב התפתחות EAE [27,107,108]. בהתחשב בחשיבותם של אוליגודנדרוציטים ואבותיהם הלא בשלים, שהם מטרות חשובות לאסטרטגיות טיפוליות לטיפול במחלות דה-מיילינציה, נחקרו השפעות הכורכומין על אוליגודנדרוציטים. חקירה של השפעות הכורכומין על ההתמיינות של אבות אוליגודנדרוציטים (OP), במיוחד במחלות דלקתיות, הראתה שכורכומין משפר את ההתמיינות של OPs באמצעות ביטוי מוגבר של הסמנים הקשורים בשלבי התפתחות שונים. כורכומין הצליח להפעיל PPAR- ב-OPs על ידי הצגת טרנסלוקציה גרעינית תלויה בכורכומין של PPAR- [109]. היכולת של כורכומין לקדם את ההתמיינות של OPs ל-OLs (לא בשלים oligo den monocytes) כללה מספר מנגנונים, כולל הפעלת PPAR- ו-ERK1/2 ומניעה של השפעות מזיקות שנגרמו- - של TNF. מחקר שנערך לאחרונה אישר את היעילות של ננופורמולציה של כורכומין על המאפיינים הדלקתיים בחולים עם טרשת נפוצה. ואכן, כורכומין הפחית באופן משמעותי את הביטוי של miRNAs כולל miR-145, miR-132, miR-16, כמו גם מתווכים דלקתיים כגון STAT-1, NF-kB, AP -1, IL-1, IL-6, IFN-, CCL2, CCL5, TNF-. מצד שני, nanoCUR גרמה לעלייה משמעותית ברמות הביטוי של Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 ו-PDCD1. בנוסף, רמות ההפרשה של IFN-, CCL2 ו-CCL5 הופחתו באופן דרסטי בקבוצת החולים שטופלו בכורכומין בהשוואה לקבוצת הפלצבו [110]. תאי T helper 1 (Th1) ו-T helper 17 (Th17) מעורבים בפתוגנזה של טרשת נפוצה ומאמינים שהם מטרות טיפוליות [111] (ראה איור 2). מחקר אחרון על מודלים של EAE וחולי טרשת נפוצה הדגיש תפקיד קריטי לתאי Th17 בתיווך דלקת עצבית אוטואימונית. Th17, השושלת הפרו-דלקתית של תאי Th אפקטורים נחשבת ליצרנית הציטוקינים החשובה ביותר של IL17 [112]. לפיכך, תאים אלה מעורבים בדמיאלינציה ובניוון אקסונלי/נוירוני. מעניין לציין שבהשוואה לקבוצת פלצבו, שיעור תאי Th17 ורמת הביטוי של ROR t ו-IL-17 ירדו באופן משמעותי בחולי טרשת נפוצה שקיבלו זריקות אינטרפרון -1a (Actoex) שבועיות והושלמו עם NanoCUR למשך 6 חודשים [113]. בעיקר, ציון EDSS בקבוצת חולי טרשת נפוצה שקיבלו תוספת של nanoCUR הראה איכות טובה יותר בהשוואה לקבוצת הפלצבו. בסך הכל, nanoCUR יכול לעכב את התקדמות המחלה בחולי טרשת נפוצה. לסיכום, ניתן לראות ב- nanoCUR כגורם נוירו-מגן נגד התקדמות טרשת נפוצה, בעיקר מכוון לתכונות הדלקתיות של טרשת נפוצה. מחקרים אחרים המשתמשים במודלים של EAE הציעו את התפקיד המרכזי של CD4 פלוס תאי T (Treg) מווסתים בפתוגנזה של טרשת נפוצה והחמרה [114-117]. חשוב להדגיש כי התדירות והתפקוד המדכא של תאי Treg נפגעים בחולים עם טרשת נפוצה [118,119]. מחקר אחר שנערך לאחרונה על ידי Dolati et al. תיאר השפעות nanoCUR על תפקוד Treg ותדירות בחולים עם טרשת נפוצה. קבוצה מהם קיבלה השפעות של כמוסות nanoCUR למשך שישה חודשים לפחות, קבוצה אחרת קיבלה פלצבו כקבוצת ביקורת. נצפתה תדירות מוגברת של Treg במחזור עם ביטוי גבוה יותר של FoxP3 בחולי טרשת נפוצה. בסך הכל, ניסוח ננו של כורכומין הצליח להוריד את ציון ה-EDSS בחולי טרשת נפוצה בהשוואה לקו הבסיס, מה שמרמז על התאוששות מאירועי הישנות ולא על שיפור אמיתי. בהתבסס על התוצאות שלעיל, נמצא כי nanoCUR נחשב לסוכן אימונומודולטורי על ידי ויסות תפקוד תפקוד מערכת החיסון ומניעת תגובתיות עצמית על ידי ויסות הפרופורציה והתפקוד של תאי Treg בחולי טרשת נפוצה [120]. תצפיות אלו מראות כי nanoCUR יכול לשחזר את התדירות והתפקוד של תאי Treg בחולי טרשת נפוצה, תוך הדגשת המנגנונים הטיפוליים המתפתחים של כורכומין בטיפול בטרשת נפוצה כאסטרטגיה לקידום רמיאלינציה מחדש.

תוסף Cistanche לידי-שיפור זיכרון

5. ההשפעות הטיפוליות של כורכומין בגליובלסטומה מולטיפורמה

גליובלסטומה (GBM) היא הגליומה המפוזרת האגרסיבית ביותר של השושלת האסטרוציטית והיא מסווגת כגליומה דרגה IV לפי סיווג WHO [121]. GBM הוא הגידול המוח הראשוני הממאיר השכיח ביותר ומהווה 54 אחוזים מכלל הגליומות ו-16 אחוזים מכלל גידולי המוח הראשוניים [122]. GBM נותר גידול חשוכת מרפא עם שיעור הישרדות של 14-15 חודשים לאחר האבחנה [123,124]. למרות ההתקדמות בכריתה כירורגית, הפרוגנוזה עבור חולים עם GBM נותרה גרועה ועגומה [125]. הגישה הסטנדרטית לטיפול ב-GBM היא כריתה כירורגית מקסימלית ואחריה קרינה יומית לאחר ניתוח וכימותרפיה. Temozolomide, חומר אלקילציה דרך הפה שיכול לחצות את BBB, הוא הטיפול הקו הראשון הנפוץ ביותר עבור GBM לאחר ניתוח. הוא משמש בשילוב עם טיפול בקרינה [126]. בהתחשב באופי הפולשני של הפוטנציאל הגרורתי של GBM, כריתה מלאה של הגידול קשה. גורמים רבים יכולים להשפיע על היעילות של תרופות משולבות אלו, כולל יעילות ירודה ממוקדת מוח ועמידות רב-תרופתית (MDR), הגורמת לתאי GBM להפגין תגובה מונותרפיה ירודה משמעותית גם כשהם חוזרים מהחלל השולי שנכרת [127]. היעילות של תרופת הכימותרפיה טמוזולומיד (TMZ) מוגבלת לעתים קרובות על ידי עמידות לתרופות וההשפעות השליליות המתגברות [128,129]. לכן, הטיפול ב-GBM נותר מאתגר כאשר יש צורך דחוף בשיפור תוצאות הכימותרפיה ובזיהוי יעדים פוטנציאליים חדשים לטיפול ב-GBM. מחקרים אחרונים הראו שכורכומין לא רק ממלא השפעות אנטי-סרטניות בסרטן הריאות, פי הטבעת והשד, בעיקר בשל תכונותיו נוגדות החמצון והאנטי דלקתיות, אלא גם משום שהוא מגביר את יעילות ההקרנות והכימותרפיה, מה שמוביל לשיפור ב הישרדות כמו גם ביטוי של חלבונים אנטי-גרורות [130], והפחתת, במקביל, את תופעות הלוואי שלהם [131-134]. באופן מעניין, כורכומין משפר ומפעיל את הפעילות האפופטוטית נגד תאי הגידול הכוללים את המסלולים הפנימיים והחיצוניים כפי שתואר קודם לכן [10,135]. לכן, שילוב של כורכומין עם כימותרפיה או הקרנות יכול לקדם את הרגישות של תאים סרטניים לכימותרפיה או לטיפול בהקרנות ולשפר את היעילות של תרופות כימותרפיות. אכן, הביטוי של caspase-3 ובאקס גדל, אבל הביטוי של Bcl-2 ו-HIF1 בתאי U251 ירד לאחר טיפול ב-20 ו-30 µM כורכומין. גם ביטוי HIF-1 וגם ENO1 בתאי U251 ירדו. במצבים היפוקסיים, HIF-1 יכול לשמש כגורם השעתוק העיקרי המפעיל את האנזימים הגליקוליטים המקודדים כולל ENO1. מתועד היטב כי הגליקוליזה המוגברת נחשבת לאחת התכונות המטבוליות של GBM [136]. אנולאז הוא אנזים גליקוליטי חשוב ו-ENO1 הוא האיזופורם העיקרי שלו, המתבטא ב-GBM. באותו מחקר, ENO1 הופחת וכתוצאה מכך לדיכוי הצמיחה, ההגירה וההתקדמות הפולשנית של תאי גליומה. לסיכום, ENO1 יכול להיות גן יעד פוטנציאלי לכורכומין והמנגנונים האנטי-סרטניים שלו יכולים להיות קשורים למסלולים גליקוליטים ואפופטוטיים [137].

ממצאים אלה אוששו על ידי נתוני מחקר עדכניים שהראו כי גם ננו-מיצל-כורכומין וגם כורכומין בשילוב עם Erlotinib מפחיתים את הכדאיות, ההגירה והפלישה של תאי גליובלסטומה אנושיים U87 במבחנה. גם פלישה וגם הגירה ממלאים תפקיד חשוב בגרורות סרטן. באופן מעניין, הביטוי של גורמים הקשורים לאנגיג'גנזה כולל VEGF, HIF-1, bFGF ו-Cox-2 הופחת באופן ניכר בתאי גליובלסטומה U87. מצד שני, כורכומין לבד או בשילוב עם Erlotinib הגביר את הביטוי של חלבונים הקשורים לאוטופגיה (LC3-II, LC3-I ו-Beclin1) ומאפנן את הביטוי של הגורמים הפרו-אפופטוטיים Bax, Caspase 8 ו-Bcl-2 עם ה-NF-κB הפרו-דלקתי (ראה איור 2) [138]. בנוסף, הביטוי של הגנים הקשורים למסלול Wnt כגון cyclin D1, ZEB1, -catenin, ו-Twist נראה מופחת משמעותית על ידי כורכומין [139]. ברמה המולקולרית, הוכח כי כורכומין מדכא את התפשטות תאי GBM באמצעות מסלול האיתות AKT/mTOR ומגביר את ביטוי PTEN. הניסויים במבחנה של מחקר זה אישרו באופן עקבי שכורכומין מעכב את הנדידה והפלישה של תאי U251 שמקורם בגליובלסטומה מולטיפורמה ממאיר אנושי וממריץ אפופטוזיס [140]. הוצעו גישות שונות להשגת חדירה משופרת של BBB ושחרור תרופה תוך צפלית יעילה ולספק חומרים טיפוליים יעילים וממוקדים עבור GBM. בגישות אלו, הכורכומין הוכנס בדנדרימרים של פוליאמידואמין שעברו שינוי פני השטח (PAMAM) מהדור הרביעי. יש לציין שבמבחנה, השימוש בכורכומין מובלע במינונים טיפוליים הפחית משמעותית את הכדאיות של תאי גליובלסטומה שונים משלושה מינים שונים (U98, F98 ו-GL261) [141]. ידוע שתאי סרטן דורשים מצב חמצוני גבוה כדי לשמור על גדילתם ושגשוגם. כפי שתואר לעיל, כורכומין הוא תרכובת תזונתית הידועה בפעילות האנטי-דלקתית והנוגדת חמצון שלה, ולכן יכול להיות מועמד פוטנציאלי חלופי חדש לטיפול ב-GBM הרסנית. עם זאת, הערכת הפוטנציאל של כורכומין עבור GBM קשורה לטיפולים קיימים אחרים אך דורשת מחקר עתידי ב-vivo עם מודלים של גליובלסטומה של מכרסמים. כדי לשפר את חדירת BBB ולהשגת אספקת תרופה יעילה לגליובלסטומה של עכבר, נעשה שימוש בננו-מיצל (DOX/RVG-CSC) מכוון פפטיד מכוון פפטיד מנגיף נגיף עכברים. אספקה ​​מתאימה של כורכומין מגרה את הקיטוב הכללי של המיקרוגליה, אשר בתורה מגרה את הטרנספורמציה של תאי GBM ממצב מדכא חיסוני M2 לפנוטיפ M1 רגיש [142]. בגלל התאימות והזיקה המיקרו-סביבתית הייחודית שלו לגליומות תוך מוחיות, כונדרויטין סולפט (CHS) שימש כמקטע ההידרופילי [143] וצמוד לכורכומין באמצעות קשרי דיסולפיד. זה הוביל למיצללים פולימריים בהרכבה עצמית של ליבה-קליפה במים. DOX/RVG-CSC בתיווך RVG חודר ל-BBB, מגיע לאזורי המטרה של תא הגידול, ולאחר מכן, לאחר גירוי על ידי ריכוז גבוה של גלוטתיון ב-GBM, משחרר את התרופה הפעילה [144]. בנוסף, ממצאים אחרונים מראים שכורכומין יכול למלא תפקיד חיוני בחיסול תאי GMB שיוריים על ידי גירוי המערכת החיסונית [145,146]. תפקידו המתהווה של כורכומין בהקשר של GBM נחקר באמצעות סדרה של מחקרים מכניסטיים שבוצעו במודלים של עכברים של GBM. לאחרונה, Baidoo et al. חקרו את השימוש במערכת החיסון המולדת בגישה טיפולית לחיסול תאים סרטניים. הם גילו שגידולים נושאים מקרופאגים ומיקרוגליות בנישות שלהם, אבל בעיקר במצב של M2 מעודד גידול תחת שליטה של ​​ציטוקינים המשתחררים מהגידול. הממצא הבולט ביותר העולה מהתוצאות שלהם הוא שכורכומין גרם לקיטוב מחדש של מקרופאגים הקשורים לגידול (TAM) לתוך הפנוטיפ M1 המייצר תחמוצת חנקן (NO). מתג M2→M1 זה כלל דיכוי של STAT-3 בתיווך כורכומין ואינדוקציה והפעלה של STAT-1. זה מגייס את תאי ההורג הטבעיים המופעלים (NK) ואת ה-T הציטוטוקסי (Tc) לתוך הגידול, וכתוצאה מכך מחסל גם את התאים הסרטניים וגם את תאי הגזע הסרטניים.

ככזו, גישה זו עשויה לספק אסטרטגיה כללית למאבק ב-GBM, אך נדרשים מחקרים נוספים כדי להבין טוב יותר את ההשלכות של גורמים קשורים שונים על מסלולי כורכומין-אנטי סרטן [147-150]. בנוסף, זה פתח את האפשרות של ניסוי קליני שלב I/II בחולי GBM כדי לחקור את היעילות של הטיפול המבוסס על כורכומין שלהם כדי לגרום לקיטוב מחדש של ה-TAMs. לסיכום, כורכומין יכול לווסת מסלולים הקשורים ל-GBM. לדוגמה, כורכומין מדכא את צמיחת הגידול על ידי חסימת מסלולים מעודדי גידולים NF-kB, PI3k/Akt/ינק יונקים של rapamycin (PI3K/Akt/mTOR), מתמרי ג'אנוס קינאז/אותות ומפעילי שעתוק (JAK/STAT3) ומיטוגן. מסלולי חלבון קינאז פעילים, בעוד שהגנים העיקריים לדיכוי הגידול (כלומר, p53 ו-p21, ו-caspase) היו מווסתים למעלה [151]. בהתאם לכל הממצאים במבחנה של כורכומין, דווחו השפעות מועילות אחרות של כורכומין in vivo על GBM (טבלה S1), כולל עיכוב של נדידת תאים תלויי מטריקס מטלופרוטאינים (MMP) והתפשטות תאים פולשנית, אשר הובילו לאחר מכן ל נפח גידול מופחת ובמקביל, זמן הישרדות ארוך יותר [137]. כל השפעות הכורכומין שנדונו מצביעות על כך שהתפקודים/פעילויות של תאי גליובלסטומה מאופנים, והתקדמותם מתעכבת (איור 1). עם זאת, פרופיל הגנום של גידולי גליובלסטומה וזיהוי מטרות ספציפיות של כורכומין לטיפול ב-GBM נשארים חשובים בהבנת המנגנונים התרופתיים שלו, וחשוב מכך, יכולים לספק בסיס תיאורטי לשימוש רציונלי בכורכומין בפרקטיקה הקלינית. יש לשקול מחקר נוסף לצורך דוח סופי סופי על ההשפעות הטיפוליות של כורכומין בתרגול קליני בלבד או בשילוב עם מוצרים תרופתיים. ההשפעות העקיפות האפשריות על בריאות המוח ומניעת גליובלסטומה דרך ציר המעי-מוח דורשות חקירה נוספת.

6. כורכומין ואפילפסיה

מחלות של מערכת העצבים המרכזית הן כיום בעיה חברתית ואינדיבידואלית מרכזית. בפרט, העדויות האפידמיולוגיות העדכניות ביותר מצביעות על כך שאפילפסיה מהווה קבוצה רחבה יותר ויותר של מחלות ברחבי העולם. מסיבה זו, במהלך השנים פותחו יותר ויותר תרופות וטיפולים כדי לנטרל את הסימפטומים והתדירות של התקפים אפילפטיים; עם זאת, רבות מהתרופות הללו יעילות, אך הן גם אחראיות לתופעות לוואי חמורות ותכופות. צמחי מרפא רבים נחקרו לאחרונה, וכורכומין הוא אחד מאלה. נראה כי כורכומין ממלא תפקיד בוויסות רמות המונואמין במוח, וזה מצביע על השפעות הגנה אפשריות על בקרת התקפים ופגיעה קוגניטיבית (במיוחד על הפרעות זיכרון). הוכח לכורכומין השפעה נוגדת חמצון גדולה פי 10 מאשר ויטמין E והוא מהווה חלופה תקפה לוויטמין E עצמו [152]. כורכומין אכן מסוגל לעכב שעתוק בתיווך NF-kB, ציטוקינים דלקתיים, iNOS מושרה וקוקס-2 וכתוצאה מכך תכונות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות שלו [153]. מאפיינים אלה מרמזים על תפקידו בהגנה עצבית ונוירומודולציה בתהליכי האפילפטוגנזה שתוארו (טבלה S1) (איור 1). הפעולה האנטי-אפילפטית של כורכומין יכולה להיות מושגת גם באמצעות וויסות מוגברת של גנים אנטי דלקתיים כגון גן המשנה של קולטן Interleukin-10 בטא, ליגנד כימוקין16 (CXCL16) ו-CXCL17 ו-NCSTN [154]. מחקרים פרה-קליניים עדכניים הראו כי כורכומין עשוי למלא תפקיד שימושי באפילפסיה ובהפרעות הנלוות לה ללא תופעות לוואי או תופעות לוואי [155,156]. כמה מחקרים ניסויים המבוססים על מודל האפילפסיה המושרה דיווחו על היעילות של כורכומין בעיכוב או עיכוב מוחלט של הופעת התקפים [157]. כורכומין הוצע גם למלא תפקיד בקביעת הוויסות הפחת של חלק מחלבוני התעלות (CACNA1A ו-GABRD), וכתוצאה מכך לעיכוב שלאחר מכן של התקפים הנגרמות על ידי FeCl (איור 2). מתן כורכומין משחזר מודלים אנושיים של אפילפסיה פוסט טראומטית [158].

כורכומין מיקרוני הראה יעילות דומה לזו של התרופה האנטי-אפילפטית valproate בעיכוב התקפים טוניים-קלוניים במודלים של אפילפסיה הנגרמות על ידי PTZ הן בזחלים והן בדגי זברה בוגרים [159]. במחקר אחר, הערכת ההשפעה האנטי דלקתית והנוגדת פרכוסים של כורכומין לאחר מינונים גבוהים של FeCl3, שניתנה עם התזונה ונמדדה בחלקים למיליון (1500 ppm) הראתה יעילות מעולה בעיכוב התקפים כלליים בהשוואה למינונים נמוכים (500 ppm). ) [160]. במודל של בדיקת הלם חשמלי במתח עולה בעכברים, כורכומין במינון של 100 מ"ג/ק"ג דרך הפה העלה את סף ההתקפים באפילפסיה חריפה וכרונית כאחד (למשך 21 ימים) [161]. השפעה זו דומה למתן פניטואין (25 מ"ג/ק"ג PO) [161]. במחקר זה נמצאה הפחתה בתמותה אפילו במתן כורכומין כרוני, מה שמסביר את ההשפעה נוגדת הפרכוסים של חומר זה. מחקרים פרה-קליניים נוספים אישרו את השפעתו נוגדת פרכוסים ואנטי דלקתית. יתר על כן, נמצא כי כורכומין ממלא תפקיד מגן בהיפוך שינויי מתח חמצוני שונים הקשורים לגירוי פילוקרפין [162]. נתונים אלה אושרו גם על ידי מחקר אחר שבו הערכת מינוני כורכומין בין 100 ל-300 מ"ג/ק"ג נמצאו שימושיים בהפחתת התקפים הנגרמות על ידי פילוקרפין [163]. כורכומין הראה גם את השפעותיו על המצב האפילפטי. ואכן, המחקר של Gupta et al. [164], חזה את מתן הכורכומין בטווח מינון של 50-200 מ"ג/ק"ג כ-30 דקות לפני גירוי עם חומצה קאינית. מחברי מחקר זה צפו בהשפעה המגנה של כורכומין בהגברת החביון של הופעת התקפים כאשר ניתן במינונים שבין 100 ל-200 מ"ג/ק"ג. אותה קבוצה הראתה ירידה מובהקת סטטיסטית בשכיחות ההתקפים [164]. מינונים נמוכים יותר לא הראו יעילות קלינית. ניתוח של מוחות של בעלי חיים הראה אז כיצד התקפים ארוכי טווח העלו את רמות ה-MDA והורידו את רמות הגלוטתיון. ניתן היה לבטל את ההשפעה הזו רק עם מינונים של 100 ו-200 מ"ג/ק"ג של כורכומין. מינונים נמוכים יותר לא היו שימושיים קלינית [164]. כורכומין הוכח גם כיעיל בהפחתת ירידה קוגניטיבית ולחץ חמצוני הנגרם על ידי שימוש כרוני בתרופות אנטי אפילפטיות כגון פנוברביטל וקרבמזפין הנמצאות בשימוש נרחב בפרקטיקה קלינית [165]. בנוסף, היעילות של כורכומין בהפרעות הקשורות לאפילפסיה אוששה גם על ידי מחקרים עם חולדות Wistar זכרים בשיטת PTZ-induced. במחקר זה, מתן 300 מ"ג/ק"ג של כורכומין הביא הן לשיפור בהופעת התקפים הנגרמים על ידי PTZ והן להפחתה במתח חמצוני וירידה בירידה קוגניטיבית [165]. כידוע, מתן כרוני של כמה תרופות אנטי-אפילפטיות כמו קרבמזפין ופנוברביטל עלול לגרום לירידה קוגניטיבית שהאמינו כי נגרמת כתוצאה מלחץ חמצוני. כורכומין, כאשר ניתן יחד עם התרופות האנטי-אפילפטיות הללו, הוכח כמחזיר את הירידה הקוגניטיבית הזו כמו גם פרמטרים של מתח חמצוני [165]. מחקרים אחרים, שבדקו את היעילות של כורכומין בהפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות כולל ירידה קוגניטיבית, הראו שלא נצפתה התקדמות של ירידה קוגניטיבית בעכברים שבלעו כורכומין בהשוואה לירידה הקוגניטיבית בעכברים שבלעו פניטואין [166]. הזרקת פיפרין יחד עם כורכומין יכולה לשפר את הזמינות הביולוגית שלו ולהפוך את הפעולה האנטי-אפילפטית שלו ליעילה עוד יותר [167]. מחקרים אלו מעודדים מאוד ומייצגים את הבסיס למחקר עתידי למרות שישנם מגבלות הן בנוגע לשחזור הקשה של רשתות אפילפטוגניות אנושיות החל ממודלים מבוססי ניסויים והן לקושי בהמרת המינונים הניתנים במודלים ניסיוניים למינונים עבור בני אדם.

7. מסקנות

לתרכובת הטבעית כורכומין יש תכונות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות, ויש לה השפעות הגנה על ידי פעולה על מסלולים תאיים שונים. בסקירה זו, מיקדנו את תשומת הלב שלנו בהשפעות הטיפוליות של כורכומין בהפרעות ניווניות עצביות כגון AD, PD, MS, glioblastoma ואפילפסיה על ידי אפנון מסלולים מולקולריים שונים בתאי מוח (ראה טבלה S1 ואיור 2). שלפוחיות חוץ-תאיות או ננו-שלפוחיות עשויות לשפר את המסיסות והזמינות הביולוגית של כורכומין במוח, אך עד כה, היישום של דרכים חדשות אלה של העברת כורכומין לא נחקר במלואו במחלות ניווניות. לכן, מחקר נוסף המשתמש בביו-מולקולות טיפוליות אלו עשוי להוביל לתוצאה חיובית עבור הגנה עצבית. מחקרים חדשים אלה עשויים להיות ממוקדים על (1) שיפור מערכות אספקת תרופות כדי לשפר את הזמינות הביולוגית ואת חדירות BBB של כורכומין; (2) קידום מחקרים קליניים כדי לקבוע את המינון היעיל יותר של ביומולקולות אלו המובילות כורכומין לטיפול בהפרעות ניווניות; (3) חקירת מסלולי האותות שהביו-מולקולות הטיפוליות מנצלות כדי לגרום להגנה עצבית. התוצאות המתוארות בסקירה זו מעודדות אך יש צורך במחקר נוסף כדי לייעל את השימוש בכורכומין במניעה וטיפול במחלות ניווניות עצביות.

הפניות 

1. שרישיל, ד.; חריש, ח; רביצ'נדרה, ח.; טולסיאננד, ג'; Shruthi, SD כורכום: התרופה היקרה של הטבע. אסייתי ג'יי פארם. קלינ. מילון 2013, 6, 10–16. 2. Priyadarsini, KI הכימיה של כורכומין: מיצוי לסוכן טיפולי. מולקולות 2014, 19, 20091–20112. [CrossRef] [PubMed] 3. גואל, א.; Kunnumakkara, AB; Aggarwal, BB Curcumin כ"כורכומין": ממטבח למרפאה. Biochem. פרמקול. 2008, 75, 787–809. [CrossRef] [PubMed] 4. Panahi, Y.; חלילי, נ.; סהבי, ע.; נמזי, ש.; קרימיאן, MS; מאג'יד, מ.; Sahebkar, A. השפעות נוגדות חמצון של כורכומינואידים בחולים עם סוכרת מסוג 2: ניסוי אקראי מבוקר. Inflflammopharmacology 2017, 25, 25–31. [CrossRef] [PubMed] 5. Saeidinia, A.; קיחניאן, פ.; באטלר, AE; Bageri, RK; Atkin, SL; סאהבקר, א. כורכומין באי ספיקת לב: בחירה לטיפול משלים? פרמקול. מילון 2018, 131, 112–119. [CrossRef] [PubMed] 6. Panahi, Y.; קיאנפור, פ.; מוהטשמי, ר.; ג'עפרי, ר.; SimentalMendia, LE; Sahebkar, A. Curcumin מוריד שומנים בדם וחומצת שתן בנבדקים עם מחלת כבד שומני לא אלכוהולי: ניסוי אקראי מבוקר. J. Cardiovasc. פרמקול. 2016, 68, 223–229. [CrossRef] 7. רחמני, ש; אסגרי, ש.; אסכרי, ג.; קשוורי, מ.; התמיפור, מ.; פייזי, א.; Sahebkar, A. טיפול במחלת כבד שומני לא אלכוהולי עם כורכומין: ניסוי אקראי מבוקר פלצבו. פיטוטר. מילון 2016, 30, 1540–1548. [CrossRef] 8. NargesAmel, Z.; מתאו, פ.; תומאס, PJ; Amirhossein, S. האם יש תפקיד לתוספת כורכומין בטיפול במחלת כבד שומני לא אלכוהולי? הנתונים מציעים כן. Curr. פארם. דס. 2017, 23, 969–982. 9. סחבקר, א.; Cicero, AFG; סימנטל-מנדיה, LE; Aggarwal, BB; Gupta, SC כורכומין מוריד את רמות גורם נמק הגידול האנושי: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה של מחקרים אקראיים מבוקרים. פרמקול. מילון 2016, 107, 234–242. [CrossRef] 10. Trotta, T.; Panaro, MA; פריפתי, ע.; Porro, C. Modulation of Biological Activities in Glioblastoma בתיווך כורכומין. נוטר. סרטן 2019, 71, 1241–1253. [CrossRef] 11. Parsamansh, N.; מוסאווי, מ.; בהרמי, א.; באטלר, AE; Sahebkar, A. פוטנציאל טיפולי של כורכומין בסיבוכי סוכרת. פרמקול. מילון 2018, 136, 181–193. [CrossRef]

12. Panaro, MA; קוראדו, א.; בנאמור, ט.; פאולו, CF; Cici, D.; Porro, C. The Emerging Role of Curcumin in the Modulation of TLR -4 Signaling Pathway: Focus on Neuroprotective and Anti-rheumatic Properties. Int. י.מול. Sci. 2020, 21, 2299. [CrossRef] 13. Benameur, T.; סולטי, ר.; Panaro, MA; לה טורה, ME; Monda, V.; מסינה, ג.; Porro, C. Curcumin כתרכובת טבעית אנטי אייג'ינג פרוספקטיבית: התמקדות במוח. מולקולות 2021, 26, 4794. [CrossRef] 14. Ghandadi, M.; Sahebkar, A. Curcumin: An Effective Inhibitor of Interleukin-6. Curr. פארם. דס. 2017, 23, 921–931. [CrossRef] [PubMed] 15. Porro, C.; Cianciuli, A.; Trotta, T.; לופרומנטו, DD; Panaro, MA כורכומין מווסת תגובות אנטי דלקתיות על ידי JAK/STAT/SOCS Signaling Pathway ב-BV-2 Microglial Cells. ביולוגיה 2019, 8, 51. [CrossRef] [PubMed] 16. Naksuriya, O.; אוקונוגי, ש.; Schiffelers, RM; Hennink, WE כורכומין ננופורמולציות: סקירה של תכונות פרמצבטיות ומחקרים פרה-קליניים ונתונים קליניים הקשורים לטיפול בסרטן. ביו-חומרים 2014, 35, 3365–3383. [CrossRef] [PubMed] 17. Catalan-Latorre, A.; רוואגי, מ.; Manca, ML; Caddeo, C.; Marongiu, F.; Ennas, G.; Escribano-Ferrer, E.; פריס, JE; Diez-Sales, O.; Fadda, AM; et al. ליפוזומים מרובי תאים מיובשים בהקפאה eudragit-hyaluronan לשיפור הזמינות הביולוגית במעיים של כורכומין. יורו ג'יי פארם. ביופארם. 2016, 107, 49–55. [CrossRef] 18. Huang, M.; ליאנג, סי; טאן, ג; הואנג, ס.; יינג, ר.; וואנג, י.; וואנג, ז.; Zhang, Y. Liposome Co-encapsulation כאסטרטגיה למתן כורכומין ורזברטרול. פונקציית אוכל. 2019, 10, 6447–6458. [CrossRef] 19. Hu, X.; יאנג, FF; Quan, LH; ליו, CY; ליו, XM; ארהרדט, סי; Liao, YH Pulmonary סיפק מיצללים פולימריים - הערכה פרמקוקינטית ומחקרי הפצה ביולוגית. יורו ג'יי פארם. ביופארם. 2014, 88, 1064–1075. [CrossRef] 20. לי, ז; שי, מ.; לי, נ.; Xu, R. יישום של ננו-חומרים פונקציונליים ביו-תואמים לשיפור הזמינות הביולוגית של כורכומין. חֲזִית. Chem. 2020, 8, 589957. [CrossRef] [PubMed] 21. D'Angelo, NA; Noronha, MA; קורניק, IS; Câmara, MCC; Vieira, JM; אברונוסה, ל. מרטינס, JT; Alves, TFR; טונדיסי, LL; Ataide, JA; et al. אנקפסולציה של כורכומין בננו-מבנים לטיפול בסרטן: סקירה של 10-שנה. Int. ג'יי פארם. 2021, 604, 120534. [CrossRef] [PubMed] 22. Soleti, R.; Andriantsitohaina, R.; Martinez, MC השפעת פוליפנולים על רמות והשפעות שלפוחיות חוץ-תאיות ותכונותיהם ככלים למתן תרופות לתזונה ובריאות. קֶשֶׁת. Biochem. ביופיס. 2018, 644, 57–63. [CrossRef] [PubMed] 23. Sun, D.; ג'ואנג, X.; שיאנג, X.; ליו, י.; ג'אנג, ס.; ליו, סי; בארנס, ש.; גריזל, ו.; מילר, ד.; Zhang, HG מערכת חדשנית לאספקת תרופות ננו-חלקיקים: הפעילות האנטי-דלקתית של כורכומין מוגברת כאשר היא מובלעת באקסוזומים. מול. ת'ר. 2010, 18, 1606–1614. [CrossRef] [PubMed] 24. Zhuang, X.; שיאנג, X.; גריזל, ו.; שמש, ד.; ג'אנג, ס.; Axtell, RC; יו, ס.; מו, ג'; ג'אנג, ל.; שטיינמן, ל.; et al. טיפול במחלות דלקתיות במוח על ידי מתן תרופות אנטי דלקתיות מובלעות באקסוזום מאזור האף למוח. מול. ת'ר. 2011, 19, 1769–1779. [CrossRef] [PubMed] 25. He, R.; ג'יאנג, י.; שי, י.; ליאנג, ג'; Zhao, L. Exosomes עמוסי כורכומין מכוונים לרקמת מוח איסכמית ומקלים על פציעת ריפרפוזיה של איסכמיה מוחית על ידי עיכוב אפופטוזיס מיטוכונדריאלי בתיווך ROS. מאטר. Sci. Eng. ג מאטר. ביול. יישום 2020, 117, 111314. [CrossRef] [PubMed] 26. Fathi, M.; מוזאפרי, MR; Mohebbi, M. Nanoencapsulation של מרכיבי מזון באמצעות מערכות אספקה ​​מבוססות שומנים. Trends Food Sci. טכנול. 2012, 23, 13–27. [CrossRef] 27. Mohajeri, M.; סדגיזאדה, מ.; נג'פיפי, פ.; Javan, M. Polymerized nano-curcumin מחליש תסמינים נוירולוגיים במודל EAE של טרשת נפוצה באמצעות ויסות מטה של ​​תהליכים דלקתיים וחמצוניים ושיפור ההגנה העצבית ותיקון המיאלין. נוירופרמקולוגיה 2015, 99, 156–167. [CrossRef] 28. Zhang, ZY; ג'יאנג, מ.; פאנג, ג'; יאנג, MF; ג'אנג, ס.; Yin, YX; לי, דוו; מאו, LL; פו, XY; Hou, YJ; et al. פוטנציאל טיפולי משופר של ננו-כורכומין נגד הפרעה במחסום דם-מוח על רקע דימום תת-עכבישי באמצעות עיכוב תגובה דלקתית ולחץ חמצוני. מול. נוירוביול. 2017, 54, 1–14. [CrossRef] 29. עבדולהי, מ.; סראף, פ.; Javanbakht, MH; Honarvar, NM; חתמי, מ.; סובייד, נ.; תפחורי, א.; Sedighiyan, M.; דג'אלי, מ.; ג'עפרי, א'; et al. שילוב חדש של חומצות שומן ω-3 וננו-כורכומין מווסתות את ביטוי הגנים של אינטרלוקין-6 ורמות חלבון בסרום C-reactive ברגישות גבוהה בחולים עם מיגרנה: מחקר קליני אקראי. CNS Neurol. אי-סורד. יעדי סמים 2018, 17, 430–438. [CrossRef] 30. Sokolik, VV השפעת הצורה הליפוזומלית של כורכומין על פעילות המרת אנגיוטנסין, ציטוקינים ומאפיינים קוגניטיביים של החולדות עם מודל מחלת האלצהיימר. ביוטכנולוגיה. Acta 2015, 8, 48–55. [CrossRef] 31. Yang, Z.; לין, PJ; Levey, A. עלויות כספיות של דמנציה בארצות הברית. N. Engl. J. Med. 2013, 369, 489. [PubMed] 32. בראון, RC; לוקווד, ע"ה; Sonawane, BR מחלות ניווניות: סקירה כללית של גורמי סיכון סביבתיים. סביבה. פרספקטיבה בריאותית. 2005, 113, 1250–1256. [CrossRef] [PubMed] 33. Chen, M.; קאי, ה.; יו, ג; וו, פ.; פו, י.; שו, X.; מניפה, ר.; שו, ג; חן, י.; וואנג, ל.; et al. Salidroside מפעיל השפעות הגנה מפני יתר לחץ דם ריאתי עורקי כרוני המושרה בהיפוקסיה באמצעות מסלולים תלויי AMPK 1-. אמ. J. Transl. מילון 2016, 8, 12–27. [PubMed] 34. Sofroniew, MV; Vinters, HV אסטרוציטים: ביולוגיה ופתולוגיה. אקטה נורופתול. 2010, 119, 7–35. [CrossRef] 35. Barres, BA המסתורין והקסם של גליה: פרספקטיבה על תפקידיהם בבריאות ובמחלות. Neuron 2008, 60, 430–440. [CrossRef] 36. Lane, CA; הרדי, ג'יי; Schott, JM מחלת אלצהיימר. יורו J. Neurol. 2018, 25, 59–70. [CrossRef] 37. Tiwari, S.; Atluri, V.; קאושיק, א.; ינדארט, א.; Nair, M. מחלת אלצהיימר: פתוגנזה, אבחון וטיפול. Int. J. Nanomed. 2019, 14, 5541–5554. [CrossRef]

38. אפטחרזאדה, ב.; דייגל, JG; Kapinos, LE; קוין, א.; Schiantarelli, J.; Carlomagno, Y.; קוק, סי; מילר, SJ; Dujardin, S.; Amaral, AS; et al. חלבון טאו משבש את ההובלה הנוקלוציטופלזמית במחלת אלצהיימר. Neuron 2018, 99, 925–940. [CrossRef] 39. De Strooper, B.; Woodgett, J. מחלת אלצהיימר: הסרת רובד נפשית. טבע 2003, 423, 392–393. [CrossRef] [PubMed] 40. Lee, VM; גודרט, מ.; Trojanowski, JQ Tauopathies Neurodegenerative. אננו. הכומר נוירוסקי. 2001, 24, 1121–1159. [CrossRef] [PubMed] 41. Small, SA; Duff, K. קישור בין Abeta ו-tau במחלת אלצהיימר מאוחרת: השערת מסלול כפול. Neuron 2008, 60, 534–542. [CrossRef] 42. Scheltens, P.; בלנו, ק.; ברטלר, מ"מ; דה סטרופר, ב.; Frisoni, GB; Salloway, S.; ואן דר פלייר, WM מחלת אלצהיימר. Lancet 2016, 388, 505–517. [CrossRef] 43. לאלי, ג.; Schott, JM; הרדי, ג'יי; De Strooper, B. Aducanumab: שלב חדש בפיתוח טיפולי למחלת אלצהיימר? EMBO מול. Med. 2021, 13, e14781. [CrossRef] 44. Ansari, N.; Khodagholi, F. מוצרים טבעיים כמועמדים לתרופות מבטיחות לטיפול במחלת אלצהיימר: היבט מנגנון מולקולרי. Curr. Neuropharmacol. 2013, 11, 414–429. [CrossRef] [PubMed] 45. Tang, M.; Taghibiglou, C. מנגנוני הפעולה של כורכומין במחלת אלצהיימר. ג'יי אלצהיימר דיס. 2017, 58, 1003–1016. [CrossRef] 46. Yang, F.; לים, GP; בגום, אן; Ubeda, OJ; סימונס, MR; Ambegaokar, SS; חן, PP; קיד, ר.; Glabe, CG; Frautschy, SA; et al. כורכומין מעכב יצירת אוליגומרים ופיפיברילים עמילואיד בטא, קושר פלאקים ומפחית עמילואיד in vivo. ג'יי ביול. Chem. 2005, 280, 5892–5901. [CrossRef] [PubMed] 47. Di Martino, RMC; דה סימון, א.; Andrisano, V.; Bisignano, P.; ביזי, א.; גובי, ש.; רמפה, א.; פאטו, ר.; ברגמיני, סי; פרז, די.איי; et al. הרבגוניות של פיגום הכורכומין: גילוי של מעכבי BACE-1 כפולים חזקים ומאוזנים ו-GSK-3. J. Med. Chem. 2016, 59, 531–544. [CrossRef] [PubMed] 48. Zheng, K.; דאי, X.; שיאו, נ.; וו, X.; ווי, ז; פאנג, ו.; ז'ו, י.; ג'אנג, ג'. Chen, X. Curcumin משפר את הירידה בזיכרון באמצעות עיכוב ביטוי BACE1 ופתולוגיה עמילואידית בעכברים טרנסגניים 5×FAD. מול. נוירוביול. 2017, 54, 1967–1977. [CrossRef] 49. Xiong, Z.; הונגמיי, ז; לו, ש; Yu, L. Curcumin מתווך פעילות פרסנילין-1 להפחתת ייצור עמילואיד במודל של מחלת אלצהיימר. פרמקול. נציג 2011, 63, 1101–1108. [CrossRef] 50. Calabrò, M.; רינלדי, סי; סנטורו, ג'; Crisafulli, C. המסלולים הביולוגיים של מחלת אלצהיימר: סקירה. AIMS Neurosci. 2021, 8, 86–132. [CrossRef] [PubMed] 51. Huang, HC; טאנג, ד.; שו, ק.; Jiang, ZF Curcumin מחליש היפר-זרחון טאו המושרה על ידי עמילואיד- - בתאי נוירובלסטומה אנושיים SH-SY5Y הכוללים מסלול איתות PTEN/Akt/GSK-3. י. קבלה. העברת אותות. 2014, 34, 26–37. [CrossRef] 52. Hoppe, JB; Coradini, K.; Frozza, RL; אוליביירה, CM; מנגטי, א.ב; ברנרדי, א.; פירס, ES; בק, RC; Salbego, CG ללא כורכומין בכמוסות ננו מדכאות ליקויים קוגניטיביים הנגרמים על ידי עמילואיד בחולדות: מעורבות של מסלול איתות של BDNF ו-Akt/GSK-3. נוירוביול. לִלמוֹד. מ. 2013, 106, 134–144. [CrossRef] 53. Garcia-Alloza, M.; בורלי, לוס אנג'לס; רוזקלנה, א.; היימן, BT; Bacskai, BJ Curcumin מסמן פתולוגיה עמילואידית in vivo, משבש את הפלאקים הקיימים ומשקם חלקית נויריטים מעוותים במודל של עכבר אלצהיימר: כורכומין הופך את הפתולוגיה העמילואידית in vivo. J. Neurochem. 2007, 102, 1095–1104. [CrossRef] 54. Reinke, AA; Gestwicki, JE קשרי פעילות מבנה של מעכבי צבירה עמילואיד בטא המבוססים על כורכומין: השפעה של אורך מקשר וגמישות. Chem. ביול. Drug Des. 2007, 70, 206–215. [CrossRef] 55. Thapa, A.; ורנון, לפני הספירה; דה לה פניה, ק.; סוליז, ג.; מורנו, HA; לופז, GP; Chi, EY הגנה עצבית בתיווך ממברנה על ידי כורכומין מפני רעילות הנגרמת על ידי עמילואיד.{104} לנגמייר 2013, 29, 11713–11723. [CrossRef] 56. Thapa, A.; ג'ט, ס"ד; Chi, EY כורכומין מחליש עמילואיד- רעילות מצטברת ומווסת עמילואיד- נתיב צבירה. ACS Chem. Neurosci. 2016, 7, 56–68. [CrossRef] 57. Huang, HC; צ'אנג, פ.; לו, SY; Zheng, BW; Jiang, ZF הגנה של כורכומין נגד נזק לתאים המושרה- -מתוך עמילואיד כרוכה במניעת Ca2 תוך תאי בתיווך קולטן NMDA פלוס עלייה. י. קבלה. העברת אותות. 2015, 35, 450–457. [CrossRef] 58. Patil, SP; טראן, נ.; Geekiyanage, H.; ליו, ל.; Chan, C. כורכומין המושרה על ויסות של ה-anti-tau cochaperone BAG2 בנוירונים קליפת המוח העיקריים של חולדה. Neurosci. Lett. 2013, 554, 121–125. [CrossRef] [PubMed] 59. Miyasaka, T.; שי, סי; יושימורה, ש.; שינזקי, י.; יושינה, ש; Kage-Nakadai, E.; מיתני, ש; Ihara, Y. Curcumin משפר חוסר תפקוד נוירוני הנגרם על ידי טאו של נמטודות. נוירוביול. הזדקנות 2016, 39, 69–81. [CrossRef] [PubMed] 60. Solito, E.; Sastre, M. Microglia תפקוד במחלת אלצהיימר. חֲזִית. פרמקול. 2012, 3, 14. [CrossRef] [PubMed] 61. Cai, Z.; חוסיין, MD; Yan, LJ Microglia, דלקת עצבית וחלבון בטא עמילואיד במחלת אלצהיימר. Int. J. Neurosci. 2014, 124, 307–321. [CrossRef] [PubMed] 62. Sundaram, JR; Poore, CP; Sulaimee, NHB; פאריק, ט.; צ'ונג, WF; ונק, מר; מכנסיים, HC; Frautschy, SA; נמוך, CM; Kesavapany, S. Curcumin משפר דלקת עצבית, ניוון עצבי וחסרי זיכרון במודל עכבר טרנסגני p25 הנושא סימני היכר של מחלת אלצהיימר. J. Alzheimers Dis. 2017, 60, 1429–1442. [CrossRef] 63. שי, X.; ז'נג, ז'; לי, ג'; שיאו, ז'; Qi, W.; ג'אנג, א.; וו, ש; Fang, Y. Curcumin מעכב A-induced תגובות דלקתיות מיקרוגליות במבחנה: מעורבות של מסלולי איתות ERK1/2 ו-p38. Neurosci. Lett. 2015, 594, 105–110. [CrossRef]64. Cianciuli, A.; קלבלו, ר.; פורו, סי; Trotta, T.; סלבטורה, ר.; מסלול איתות PI3k/Akt Panaro, MA ממלא תפקיד מכריע בהשפעות האנטי דלקתיות של כורכומין במיקרוגליה המופעלת על ידי LPS. Int. Immunopharmacol. 2016, 36, 282–290. [CrossRef] 65. Zhang, L.; פיאלה, מ.; קשמן, ג'; סייר, ג'; אספינוזה, א.; מחניאן, מ.; זגי, ג'; Badmaev, V.; גרייבס, MC; ברנרד, ג'; et al. כורכומינואידים משפרים את ספיגת העמילואיד בטא על ידי מקרופאגים של חולי מחלת אלצהיימר. J. Alzheimers Dis. 2006, 10, 1–7. [CrossRef] 66. Mu, Y.; גייג', FH נוירוגנזה בהיפוקמפוס למבוגרים ותפקידה במחלת אלצהיימר. מול. נוירודגנר. 2011, 6, 85. [CrossRef] 67. Begum, AN; ג'ונס, MR; לים, GP; מוריהארה, ט.; קים, פ.; הית', DD; רוק, CL; פרוט, MA; יאנג, פ.; האדספת, ב.; et al. תפקוד מבנה כורכומין, זמינות ביולוגית ויעילות במודלים של דלקת עצבית ומחלת אלצהיימר. J. Pharmacol. Exp. ת'ר. 2008, 326, 196–208. [CrossRef] [PubMed] 68. באום, ל.; לאם, CWK; Cheung, SK; קווק, ט.; Lui, V.; Tsoh, J.; לאם, ל.; לאונג, ו.; Hui, E.; נג, ג; et al. ניסוי קליני פיילוט אקראי, מבוקר פלצבו, כפול סמיות, בן שישה חודשים של כורכומין בחולים עם מחלת אלצהיימר. ג'יי קלין. פסיכופרמקול. 2008, 28, 110–113. [CrossRef] 69. Ringman, JM; Frautschy, SA; טנג, ע.; בגום, אן; ברדנס, י. בייגי, מ.; Gylys, KH; Badmaev, V.; הית', DD; אפוסטולובה, LG; et al. כורכומין דרך הפה למחלת אלצהיימר: סבילות ויעילות במחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו 24-לשבוע. רפואת אלצהיימר ת'ר. 2012, 4, 43. [CrossRef] [PubMed] 70. Small, GW; סידארת, פ.; לי, זפ; מילר, KJ; ארקולי, ל.; אמרסון, ND; מרטינז, ג'; וונג, KP; ליו, ג'. Merrill, DA; et al. השפעות זיכרון ועמילואיד מוח וטאו של צורה זמינה ביולוגית של כורכומין במבוגרים ללא דמנציה: ניסוי כפול סמיות, מבוקר פלצבו לחודש 18-. אמ. י.גריאטר. פסיכיאטריה 2018, 26, 266–277. [CrossRef] [PubMed] 71. Voulgaropoulou, SD; van Amelsvoort, TAMJ; Prickaerts, J.; Vingerhoets, C. השפעת הכורכומין על קוגניציה במחלת אלצהיימר והזדקנות בריאה: סקירה שיטתית של מחקרים פרה-קליניים וקליניים. מח. 2019, 1725, 146476. [CrossRef] 72. האגודה האירופית למחלת פרקינסון. זמין באינטרנט: https://www.epda.eu.com/ (נגישה ב-3 בנובמבר 2021). 73. עבדול-לטיף, ר.; Stupans, I.; אללהם, א.; אדהיקארי, ב.; Thrimawithana, T. נוגדי חמצון טבעיים בניהול מחלת פרקינסון: סקירת עדויות ממודלים של קו תאים ובעלי חיים. J. Integr. Med. 2021, 19, 300–310. [CrossRef] [PubMed] 74. Lázaro, DF; Pavlou, MAS; Outeiro, TF מודלים סלולריים ככלים לחקר תפקידו של אלפא-סינוקלאין במחלת פרקינסון. Exp. נוירול. 2017, 298 Pt B, 162–171. [CrossRef] 75. Moors, T.; פאצ'יוטי, ש.; צ'יאסריני, ד'; Calabresi, P.; פרנטי, ל. בקארי, ט.; van de Berg, WDJ תפקוד לקוי של lysosomal ו-synuclein aggregation במחלת פרקינסון: קישורים אבחנתיים. Mov. אי-סורד. 2016, 31, 791–801. [CrossRef] 76. MonzioCompagnoni, G.; די פונזו, א.; קורטי, ש.; קומי, GP; ברסולין, נ.; Masliah, E. תפקידה של מיטוכונדריה במחלות נוירודגנרטיביות: הלקח ממחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון. מול. נוירוביול. 2020, 57, 2959–2980. [CrossRef] [PubMed] 77. Van der Merwe, C.; ואן דייק, HC; אנגלברכט, ל. ואן דר ווסטהוזן, FH; Kinnear, C.; לוס, ב.; Bardien, S. Curcumin מציל מודל סלולרי מסוג PINK1 SH-SY5Y של מחלת פרקינסון מחוסר תפקוד מיטוכונדריאלי ומוות תאים. מול. נוירוביול. 2017, 54, 2752–2762. [CrossRef] [PubMed] 78. Abrahams, S.; מילר, HC; לומברד, סי; ואן דר ווסטהוזן, FH; Bardien, S. Curcumin טיפול מקדים עשוי להגן מפני נזק מיטוכונדריאלי במחלת פרקינסון מוטנטית LRRK2- ופיפיברובלסטים בריאים בשליטה. Biochem. ביופיס. רפ' 2021, 27, 101035. [CrossRef] 79. Motawi, TK; סדיק, נה; חאמד, מ.א.; עלי, ס"א; חליל, WKB; אחמד, YR השפעות טיפוליות פוטנציאליות של אנטגוניזציה של קולטן אדנוזין A2A, כורכומין וניאצין במודל עכברי מחלת פרקינסון המושרה על ידי רוטנון. מול. תָא. Biochem. 2020, 465, 89–102. [CrossRef] 80. Benigni, A.; קסיס, פ.; Remuzzi, G. Angiotensin II בדק מחדש: תפקידים חדשים בדלקת, אימונולוגיה והזדקנות. EMBO מול. Med. 2010, 2, 247–257. [CrossRef] 81. Naser, A.; עזיז, WM; אחמד, י"ר; חליל, ו.; Hamed, M. מחלה דמוית פרקינסוניזם הנגרמת על ידי רוטנון בחולדות: תפקיד טיפול של כורכומין, אגוניסטים לדופמין ואנטגוניסט קולטן לאדנוזין A2A. Curr. מדע הזדקנות. 2021. [CrossRef] 82. Kamelabad, MR; Sardroodi, JJ; אברהימזאדה, א"ר; Ajamgard, M. השפעת כורכומין וחומצה רוסמרינית על שיבוש המאפיינים הכלליים של אוליגומר אלפא-סינוקליין: הדמיית דינמיקה מולקולרית. י.מול. גרָף. דֶגֶם. 2021, 107, 107963. [CrossRef] 83. Li, S.; שמש, X.; בי, ל.; טונג, י.; Liu, X. התקדמות מחקר על ההשפעות הטיפוליות של מרכיבי מוצר טבעי על מחלת פרקינסון על ידי ויסות אוטופגיה. השלמה מבוססת ראיות. אלטרנט. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] 84. Wu, Y.; ליאנג, ס.; שו, ב.; ג'אנג, ר.; Xu, L. אפקט מגן של כורכומין על נוירוני דופמין במחלת פרקינסון והמנגנון שלה. Zhejiang Da XueXue Bao Yi Xue Ban 2018, 47, 480–486. 85. Zhao, E.; Czaja, MJ גורם שעתוק EB: מווסת מרכזי הן של האוטופגוזום והן של הליזוזום. הפטולוגיה 2012, 55, 1632–1634. [CrossRef] [PubMed] 86. Napolitano, G.; Ballabio, A. TFEB במבט חטוף. J. Cell Sci. 2016, 129, 2475–2481. [CrossRef] 87. Wang, Z.; יאנג, סי; ליו, ג'. Chun-Kit Tong, B.; ז'ו, ז; מלמפטי, ש.; גופאלקרישנאשתי, ש.; צ'ונג, KH; איאסוואמי, א.; סו, ג; et al. נגזרת כורכומין מפעילה TFEB ומגנה מפני רעילות עצבית פרקינסונית במבחנה. Int. י.מול. Sci. 2020, 21, 1515. [CrossRef] [PubMed] 88. Wang, X.; דונג, י.; ג'אנג, י.; לי, ט.; Xie, Z. Sevoflflurane משרה פגיעה קוגניטיבית בעכברים צעירים באמצעות אוטופגיה. PLoS ONE 2019, 14, e0216372. [CrossRef]