התקדמות חדשה באבחון וטיפול בנפרופתיה סוכרתית

נפרופתיה סוכרתית, תסמונת קלינית המאופיינת בפרוטאינוריה מתמשכת וירידה מתקדמת בתפקוד הכליות, היא הגורם המוביל למחלת כליות סופנית ברחבי העולם. התערבויות מולטי-פקטוריאליות כגון מעכבי מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, שליטה בלחץ הדם והסוכר בדם, פעילות גופנית מתאימה והפסקת עישון יכולות לשפר משמעותית את הפרוגנוזה של חולים עם נפרופתיה סוכרתית. נכון לעכשיו, תרופות חדשות רבות למניעה וטיפול בנפרופתיה סוכרתית נמצאות בשימוש בתרגול קליני, שיכולות להגן טוב יותר על תפקוד הכליות ולשפר את הפרוגנוזה של חולים, אך עדיין נדרש מחקר נוסף כדי להעריך את ההשפעה הטיפולית ארוכת הטווח של אלה. תרופות חדשות. המאמר מתמקד בגישה האבחנתית של נפרופתיה סוכרתית ובהתערבויות טיפוליות עדכניות.

לחץ ליתרונות של cistanche למחלת כליות

נפרופתיה סוכרתית (DN) היא סיבוך שכיח וחמור של סוכרת (DM) וגורם שכיח למחלת כליות סופנית (ESRD), העלולה להגביר את שיעור התמותה של חולי DN. במדינות מפותחות, DN הנגרם על ידי סוכרת מסוג 2 (T2DM) הוא הגורם העיקרי ל-ESRD. במדינות מתפתחות, השכיחות של DN עולה משנה לשנה, והיא הפכה לאחד הגורמים העיקריים ל-ESRD.

למרות ששיטות הטיפול הנוכחיות ל-DN יכולות להקל על מצבם של חולים במידה מסוימת, הן עדיין אינן יכולות למנוע לחלוטין את התקדמות ה-DN ל-ESRD. לכן, אבחון בזמן וטיפול סטנדרטי הם חיוניים.

אבחנה 1

1.1 אבחון DN

בשנת 2007, ההנחיות של יוזמת איכות תוצאות מחלת הכליות (KDOQI) שנוסחה על ידי קרן הכליות (NKF) הציעו להשתמש ב-DKD במקום DN. בשנת 2014, האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA) ו-NKF הגיעו לקונצנזוס ש-DKD מתייחס למחלת כליות כרונית הנגרמת על ידי DM. DKD היא בדרך כלל אבחנה קלינית המבוססת על פרוטאינוריה וירידה בקצב הסינון הגלומרולרי (eGFR), וניתן לומר שהאבחנה של DKD מתייחסת בדרך כלל לפרוטאינוריה מתמשכת או ירידה ב-eGFR בהקשר של DM, החורגת מקונוטציה פתולוגית כלייתית ספציפית.

DN נדיר בתוך 10 שנים לאחר אבחון T1DM, ו-95 אחוז מחולי T1DM עם DN הם גם מסובכים עם רטינופתיה סוכרתית. 10 שנים לאחר האבחון, ניתן לאבחן פרוטאינוריה ורטינופתיה סוכרתית כ-DN, אך היא מתפתחת לאחר 25 עד 30 שנים לאחר האבחנה. האפשרות להיות DN נמוכה [1].

ההיסטוריה של T2DM אינה מועילה לאבחון של DN. רוב החולים אינם יכולים להגדיר במדויק את שעת ההתחלה של DN, ורק 60% -65 אחוז מהחולים מאובחנים עם רטינופתיה סוכרתית באותו זמן[1]. השינויים הפתולוגיים העיקריים של DN הם נגעים גלומרולריים, לרבות עיבוי קרום הבסיס הגלומרולרי, התרחבות מסנגיאלית, טרשת נודולרית (KW nodules) וגלומרולוסקלרוזיס סוכרתי מתקדם.

בנוסף, פיברוזיס אינטרסטיציאלי וניוון צינורי (IFTA), פיברוזיס אינטרסטיציאלי, היאלינוזה עורקית וטרשת עורקים נמצאים לעתים קרובות.

1.2 אבחון של פרוטאינורי תקין

DN (nonproteinuric DN, NP-DN) ב-DN קלאסי מופיעה לראשונה פרוטאינוריה, ואחריה ירידה מתקדמת בתפקוד הכליות. עם זאת, תת-קבוצה של חולי DN מציגה ירידה בתפקוד הכליות וסיבוכים של כלי דם ללא פרוטאינוריה, המכונה NPDN [2]. בשנת 1994, Tsalamandris וחב' דיווחו לראשונה שלחולי DM לא היו פרוטאינוריה, אלא ירידה מתקדמת בתפקוד הכליות.

מחקרים עדכניים הראו כי לשכיחות של פרוטאינוריה ב-DM ולירידה ב-eGFR יש מגמה הפוכה, כלומר, השכיחות של מיקרואלבומינוריה ירדה, אך השכיחות של ירידה ב-eGFR עלתה [3]. זה מצביע על כך שההתחלה וההתקדמות של הירידה הכלייתית עשויים להיות בלתי תלויים בהתפתחות של פרוטאינוריה. בשנת 2019, ההצהרה המשותפת של האגודה האיטלקית לסוכרת והאגודה האיטלקית לנפרולוגיה ציינה כי בנוסף לפנוטיפ הפרוטונורי הקלאסי, ל-DN יש גם שני פנוטיפים חדשים בלתי תלויים פרוטאינוריים, כלומר "פגיעה כלייתית לא חלבונית" ו"פרוגרסיבית נזק לכליות". Decline", מה שמרמז על כך שההתקדמות של DN ל-ESRD עשויה להתרחש באמצעות שני מסלולים שונים, כלומר פרוטאינוריה ואי-פרוטאינוריה [4].

2 טיפול

2.1 התערבות באורח חיים

התערבות באורח חיים היא אסטרטגיה חשובה לשיפור הפרוגנוזה של DN, כולל ירידה במשקל, עלייה מתאימה בפעילות הגופנית, דיאטה דלת מלח ודלת שומן והפסקת עישון. מעודדים את המטופלים להשתתף באופן פעיל בניהול עצמי. הנחיות KDIGO ממליצות שהתזונה תהיה עשירה בירקות, פירות, דגנים מלאים, סיבים, קטניות, חלבון מהצומח, שומן בלתי רווי ואגוזים, עם פחות צריכה של בשר מעובד, פחמימות מזוקקות ומשקאות ממותקים; לפחות 150 דקות בשבוע פעילות גופנית בעצימות בינונית, או להגיע לרמה התואמת את הסבילות הקרדיווסקולרית והגופנית שלה [5].

2.2 שליטה ברמת הסוכר בדם

היפוגליקמיה סבירה יכולה לא רק לשלוט היטב ברמות הסוכר בדם אלא גם לעכב את התרחשות והתפתחות של פרוטאינוריה במידה מסוימת ולהגן על תפקוד הכליות. DCCT, UKPDS, ADVANCE ומחקרים אחרים מצאו שהיפוגליקמיה אינטנסיבית יכולה להפחית חלבון בשתן, לעכב את ירידת ה-eGFR ולהפחית את הסיכון לסיבוכים מיקרו-וסקולריים כולל DN.

לעומת זאת, מחקר ה-ACCORD הופסק מכיוון שהוא הצביע על סיכון גבוה יותר באופן משמעותי למוות בקבוצת ההיפוגליקמיה האינטנסיבית. יש להוריד את ההיפוגליקמיה באופן סביר בהתאם למצבו האישי של המטופל כדי למנוע התרחשות של היפוגליקמיה. ה-ADA לשנת 2019 ממליץ שההמוגלובין המסוכרר (HbA1c) של מבוגרים שאינם בהריון צריך להיות<7%, and it can be used appropriately for patients with T2DM who have a short course of DM, only receive lifestyle intervention or metformin treatment, have a long life expectancy, or have no obvious cardiovascular disease A more stringent HbA1c target, such as 6.5%.

הנחיות KDIGO לשנת 2020 ממליצות שטווח היעד האישי של HbA1c עבור חולי DM ללא דיאליזה עם CKD יהיה 6.5 אחוזים -8 אחוזים [5]. עבור DN עם ​​קריאטינין מוגבר, בעת שימוש בתרופות היפוגליקמיות דרך הפה, יש לשים לב להתאמת סוג ומינון התרופות לפי eGFR. השלב המאוחר של DM מלווה לעתים קרובות בנזק לאיברים אחרים. יש לנקוט זהירות בעת בחירת תרופות היפוגליקמיות כדי להימנע מפגיעה בתפקודי איברים אחרים. התווית תיאזולידינדיונים בחולים עם או בסיכון לאי ספיקת לב. תרופות היפוגליקמיות חדשות ויעילות יותר כוללות מעכבי נתרן-גלוקוז טרנספורטר 2 (SGLT2i), פפטיד דמוי גלוקגון-1 (פפטיד דמוי גלוקגון-1, אגוניסטים לקולטן GLP-1, אנזים פפטיד דיפפטידיל מעכבי -4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4) וכו'.

2.2.1 SGLT2i

SGLT2i היא תרופה היפוגליקמית חדשה דרך הפה המעכבת SGLT2 באבובית הכליה הפרוקסימלית, חוסמת ספיגה חוזרת של יוני נתרן וגלוקוז על ידי הצינורית הפרוקסימלית, מגבירה את הפרשת הגלוקוז בשתן ומפחיתה את רמת הסוכר בדם. ספיגה חוזרת של גלוקוז על ידי צינוריות פרוקסימליות קשורה באופן ליניארי לרמות הגלוקוז בדם ולגלוקוז המסונן על ידי הכליה, כך ש-SGLT2i אינו גורם להיפוגליקמיה, אך חולים עם eGFR נמוך עלולים לחוות השפעות היפוגליקמיות לא מספקות. מנגנון ההגנה הכלייתי של SGLT2i אינו תלוי בשליטה ברמת הסוכר בדם, ואינו תלוי ביתרונות הלבביים; SGLT2i מכווץ עורקים אפרנטיים באמצעות משוב צינוריות, מפחית לחץ פנימי גלומרולרי ומקל על סינון יתר; במקביל, זה יכול גם להפחית את ההתנגדות של כלי הדם, ירידה במשקל וסמנים ביולוגיים של פגיעה צינורית פרוקסימלית הופחתו, ובכך הפחיתו פרוטאינוריה ועיכוב התקדמות מחלת כליות.

מחקרים EMPA-REG (empagliflozin) ו-DAPA-CKD (dapagliflozin) מצביעים על כך ש-SGLT2i יכול לעכב את התקדמות מחלת כליות, לשפר את התוצאות הכליות, ויש לו יתרונות לבביים הן באוכלוסיות DM והן באוכלוסיות שאינן DM. מחקר DECLARE-TIMI 58 הוכיח ש-dapagliflozin עיכב את התקדמות מחלת כליות בחולים עם T2DM, ללא קשר לשאלה אם זה היה מסובך עם מחלת לב טרשת עורקים כליליים [6]; והפחית את רמת האלבומין לקריאטינין בשתן (UACR) ואת הסיכון ל-ESRD [7]. מחקר CREDENCE הראה גם שלקבוצת Canagliflozin היה סיכון נמוך ב-30% לאירועים מורכבים של ESRD, הכפלה של קריאטינין ומוות מסיבות כליות או קרדיווסקולריות בהשוואה לקבוצת הפלצבו [8].

2.2.2 אגוניסטים לקולטן GLP-1

אגוניסטים לקולטן GLP-1 (כגון exenatide, liraglutide ו-lixisenatid) מפעילים את השפעתם על ידי גירוי הקולטן GLP-1. GLP-1 הוא הורמון אנדוקריני המופרש על ידי תאי L במערכת המעי התחתונה, המעודד הפרשת אינסולין על ידי תאי אי הלבלב, מעכב את הפרשת הגלוקגון, מעכב את ריקון הקיבה ומעורר שובע. GLP-1 יכול לעכב את ההשפעה הדלקתית של אנגיוטנסין Ⅱ, לעכב עקה חמצונית ופרוטאינוריה, ולשפר פרוטאינוריה, היפרפילטרציה גלומרולרית, היפרטרופיה גלומרולרית והתרחבות המטריצה ​​המזנגית במודלים של בעלי חיים [9]. מחקר LEADER מצא שלירגלוטיד יכול להפחית את הסיכון לפרוטאוריה מאסיבית מתמשכת המתמשכת, הכפלה של קריאטינין, ESRD ומוות מסיבות כליות תוך תועלת ממחלות לב וכלי דם [10-11].

מחקר SUSTAIN{{0}} גם אישר שסמגלוטיד מפחית את הסיכון למחלת כליות חדשה או מחמירה בחולים עם T2DM [12]. מחקר AWARD-7 מצא כי בחולים עם T2DM ו-CKD בינוני עד חמור, ל-dulaglutide פעם בשבוע יש אפקט היפוגליקמי דומה לאינסולין גלרגין, אך הירידה ב-eGFR פחותה, מה שמעיד על כך ש-dulaglutide הוא בטוח ויעיל ב חולים עם CKD חמור [13]. מחקר REWIND אישר ש-dulaglutide יכול להפחית את הסיכון לאירועי נקודת קצה מורכבים כלייתיים (פרוטאינוריה מסיבית חדשה, ירידה מתמשכת ב-eGFR גדולה מ-30 אחוזים או שווה ל-30 אחוזים וטיפול חלופי כליות), מה שמצביע על כך שיש לו יתרונות כלייתיים בעוד הורדת רמת הסוכר בדם [14-15]. מטה-אנליזה עדכנית הראתה גם שאגוניסטים לקולטן GLP-1 יכולים להפחית את הסיכון לתוצאה מורכבת הכלייתית ב-17% (HR 0.83, 95% CI 0.78-0.89) [16].

2.2.3 מעכבי DPP-4

מעכבי DPP-4 (כגון sitagliptin, linagliptin, saxagliptin ואלוגליפטין וכו') מעלים את רמת ה-GLP-1 על ידי עיכוב DPP-4, ובכך מורידים את רמת הסוכר בדם. Linagliptin מופרש בעיקר דרך מחזור הדם האנטרוהפטי ואינו מושפע מתפקוד הכליות. מעכבי DPP-4 אחרים מופרשים בעיקר על ידי הכליות, ויש להפחית את המינון בחולים עם אי ספיקת כליות בינונית עד חמורה[4]. מעכבי DPP-4 גם עיכבו גורם גדילה מתמרה (TGF) 1 גבוה המושרה על ידי גלוקוז בתאים צינוריים פרוקסימליים, מה שהוביל לירידה בזרחן Smad2 במורד הזרם, ובכך שיפרו פיברוזיס כליות [17].

מחקר SAVOR-TIMI 53 מצא שסקסאגליפטין יכול להפחית באופן משמעותי פרוטאינוריה בחולים עם T2DM, והשפעתו על הפחתת פרוטאינוריה אינה תלויה בהשפעה ההיפוגליקמית, והשינויים ב-eGFR, זמן התחלת דיאליזה, השתלת כליה ותוצאות כליות אחרות שונות. מאשר אלה בקבוצת הפלצבו אין מובהקות סטטיסטית [18-19]. מחקר MARLINA חילק חולי T2DM עם סיכון קרדיווסקולרי וכלייתי גבוה ל-linagliptin או טיפול פלצבו ומצא של-linagliptin לא היה הבדל משמעותי בתוצאות הקרדיווסקולריות והכליות בהשוואה לקבוצת הפלצבו[20]. עדיין אין מספיק ראיות רפואיות מבוססות ראיות על ההשפעה המגן מחדש של תרופות אלו.

2.3 שליטה בלחץ הדם

בקרה יעילה של לחץ הדם יכולה להפחית את רמת הפרוטאוריה בחולים עם DN, לעכב את ההידרדרות בתפקוד הכליות ולהפחית את הסיכון לסיבוכים קרדיווסקולריים[1]. בשנת 2019, ה-ADA הציע שעבור חולים עם סוכרת ויתר לחץ דם עם סיכון קרדיווסקולרי גבוה, יעד בקרת לחץ הדם צריך להיות 130/80 מ"מ כספית (1 מ"מ כספית =0.133 kPa). "ההנחיות הסיניות לאבחון וטיפול קליני במחלות כליה סוכרתיות" לשנת 2021 ממליצות על לחץ הדם<140/90 mmHg for patients over 65 years old, and <130/80 mmHg for patients under 65 years old, and blood pressure should be controlled at ≤130 when 24-hour urine albumin is ≥30 mg /80mmHg.

תרופות מעכבות אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACEI) או חוסמי קולטן אנגיוטנסין (ARB) מומלצות לנשים שאינן בהריון כדי להפחית את לחץ הדם, להפחית פרוטאינוריה בחולים עם DN, ולדחות את התקדמות תפקוד הכליות. ניתן לאשר IRMA-2 (Irbesa Tan), INNOVATION (telmisartan), IDNT (irbesartan), RENAAL (losartan) ומחקרים קלאסיים אחרים. במקביל, זה יכול להפחית את הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בחולים עם DN. תרופות ACEI ו-ARB זהות בהפחתת פרוטאינוריה, עיכוב התקדמות תפקוד הכליות והמחיר. יש לעקוב אחר תפקוד הכליות, יוני אשלגן ולחץ הדם תוך 2 עד 4 שבועות מתחילת הטיפול או ההתאמה [5]. השימוש המשולב של ACEI ו-ARB אינו קשור לפרוגנוזה משופרת, אך תופעות לוואי כגון תת לחץ דם, סינקופה ונזק לכליות גדלות, ולכן שימוש בו-זמני אינו מומלץ.

כמו כן, שימוש בו-זמני של מעכבי רנין ישירים עם מעכבי ACE ו-ARB אינו מומלץ בשל הסיכון הגבוה לאירועים קרדיווסקולריים וכליות. מידת הפרוטאינוריה באוכלוסיית ה-DN קשורה לסיכון לאי ספיקת כליות, ותרופות ACEI ו-ARB יכולות להפחית את מידת הפרוטאוריה, ולכן הנחיות KDIGO מאמינות שטיפול ב-ACEI ו-ARB עשוי להועיל לחולי DN ללא יתר לחץ דם. עם זאת, נתונים קיימים מראים כי עבור חולים ללא פרוטאינוריה או יתר לחץ דם, לטיפול ב-ACEI ו-ARB אין תועלת משמעותית [5].

חוסמי תעלות סידן הם סוג של תרופות להורדת לחץ דם שאין להן התוויות נגד כליות מוחלטות. ניתן להשתמש ב-ACEI וב-ARB בשילוב עם חולים עם יתר לחץ דם בלתי מבוקר. בהתבסס על תוצאות מחקרים ניסיוניים וניסויים קליניים בקנה מידה קטן, דילטיאזם, חוסם תעלות סידן שאינו דיהידרופירידין, יכול להפחית פרוטאינוריה ולהאט את התקדמות ה-DN[1].

אנטגוניסטים לקולטן מינרלוקורטיקואידים (אנטגוניסטים של קולטן מינרלוקורטיקואידים, MRA) כוללים ספירונולקטון, אפלרנון ופיננרון (דור שלישי). בתנאים פיזיולוגיים, מינרלוקורטיקואידים נקשרים לקולטנים כדי לווסת את לחץ הדם ולשמירה על איזון המים והאלקטרוליטים בגוף האדם. עם זאת, ברמות אלדוסטרון פלזמה גבוהות בצורה חריגה או במצבים פתולוגיים אחרים, קולטני מינרלוקורטיקואידים מופעלים יתר על המידה, מה שמביא לעלייה בביטוי של תעתיק גנים פרו-דלקתי ופרו-פיברוטי בתאים שונים, ובכך לגרום לדלקת ולפיברוזיס.

מחקרים רבים הראו כי השילוב של MRA ו-ACEI או ARB יכול לשלוט ביעילות על לחץ הדם, ולהפחית פרוטאינוריה ושכיחות אירועים קרדיווסקולריים, אך יש להימנע מהיפרקלמיה במהלך היישום. בהשוואה לספירונולקטון ואפלרנון, הסיכון להיפרקלמיה בפיננרון הדור השלישי של MRA נמוך משמעותית, והתפלגות בלב ובכליות מאוזנת, מה שיכול להפחית את הסיכון להתקדמות מחלת כליות ולאירועים קרדיווסקולריים בחולים עם DM מסוג 2 ו-CKD [21].

2.4 ויטמין D (ויטמין D, VD)

VD יכול לעכב את הנזק של פודוציטים, לשמור על הצורה התקינה של פודוציטים, ולהשפיע לרעה על מערכת הרנין-אנגיוטנסין (RAS). ל-VD יש השפעות הגנה חזקות נגד פרוטאינוריה ופודוציטים. ההשפעה הביולוגית של VD מושגת על ידי קשירה לקולטן VD (קולטן ויטמין D, VDR). VDR מתבטא בפודוציטים, ולמסלול האיתות VD/VDR יש השפעות הגנה כליות שונות כגון אנטי-פרוטאינוריה, אנטי-פיברוזיס, אנטי דלקת, ויסות חסינות הכלייתית ומניעת פגיעה בפודוציטים בחולי DN. Paricalcitol הוא אנלוג ויטמין D. סקירה שיטתית של paricalcitol בטיפול ב-DN העלתה שהוא יכול להפחית את רמות החלבון בשתן, אך אין ראיות משכנעות שהוא יכול להגן על תפקוד הכליות [22].

2.5 Sulodexide

Sulodexide היא תערובת דקסטרן מטוהרת ביותר שיכולה להפחית את רמות TGF 1 ופרוטאינוריה במודלים של בעלי חיים של DM glomerulosclerosis [23]. עם זאת, התוצאות של ניסוי קליני אקראי רחב היקף (מחקר Sun-MACRO) הראו ש-sulodexide לא הצליח להראות שיפור בפרוטאינוריה ובתפקוד הכליות [24]. מטה-אנליזה עדכנית הראתה ש-sulodexide הפחית באופן משמעותי את הפרשת החלבון בשתן והיה לו השפעות הגנה מחדש על מטופלים עם DM, מיקרואלבומינוריה ומקרואלבומינוריה [25].

2.6 פנטוקספילין (PTF)

PTF מעכב את התקדמות הפיברוזיס בכליות על ידי עיכוב שגשוג תאים, הפחתת דלקת כלייתית והפחתת הצטברות המטריצה ​​החוץ-תאית. מחקרים הראו כי ACEI ו-ARB בשילוב עם PTF יכולים להקל על הפחתת eGFR ולהפחית את הפרשת אלבומין בשתן [26].

2.7 אנטגוניסטים לקולטן אנדותלין

אנטגוניסטים לקולטן אנדותלין יכולים להפחית פרוטאינוריה ולחץ דם, אך יכולים גם לגרום לאצירת יוני נתרן. Avosentan, אנטגוניסט לא סלקטיבי לקולטן אנדותלין, יכול להפחית חלבון בשתן, אך השימוש במינון גבוה שלו בטיפול ב-DM עם CKD הופסק עקב השכיחות המוגברת של אי ספיקת לב [27]. עם זאת, יישום במינון נמוך של האנטגוניסט הסלקטיבי לקולטן אנדותלין אטראסנטן יכול להפחית חלבון בשתן מבלי לגרום לאגירת נוזלים משמעותית [28]. מחקר SONAR מצא כי אטראסנטן יכול להפחית את הסיכון לאירועים כלייתיים בחולים עם DM ו-CKD, מה שמצביע על כך שלאנטגוניסטים סלקטיביים לקולטן אנדותלין יש תפקיד פוטנציאלי בהגנה על תפקוד הכליות של חולי T2DM עם סיכון גבוה ל-ESRD[29].

2.8 ברדוקסולון מתיל

מתיל ברדוקסולון מפחית תוצרי עקה חמצונית על ידי הפעלת Nrf2 ועיכוב מסלול NF-κB. מחקרים קצרי טווח הראו שזה יכול להגביר eGFR בחולים עם T2DM אך אינו משפיע על פרוטאינוריה[30]. עם זאת, מחקר BEACON מצא שמתיל ברדוקסולון לא יכול להפחית את השכיחות של ESRD או את הסיכון למוות קרדיווסקולרי, אלא הגביר משמעותית אירועים קרדיווסקולריים, ולכן המחקר הופסק עקב חששות בטיחות [31]. ניתוח נוסף מצא שמתיל ברדוקסולון יכול להגביר eGFR ו-UACR בו-זמנית. בהשוואה לקבוצת הפלצבו, UACR של קבוצת ברדוקסולון מתיל עלתה משמעותית; לאחר 6 חודשים, העלייה ב-UACR נחלשה; ניתוח רגרסיה של משתנים זיהה את ה-eGFR וה-eGFR הבסיסיים לאורך זמן כגורמים העיקריים הקשורים לשינויים ב-UACR, בניגוד לדעה המסורתית לפיה פרוטאינוריה מוגברת בדרך כלל משקפת פגיעה כלייתית [32].

2.9 פירידוקסאמין

Pyridoxamine שייך למשפחת ויטמין B6. זה יכול לנקות רדיקלים חופשיים ומוצרי קרבוניל, ולחסום את הסינתזה של מוצרי גליקוזילציה. ניסוי אקראי כפול סמיות מבוקר פלצבו שכלל 238 חולים עם DN אישר כי eGFR היה נמוך משמעותית בחולים הנוטלים ויטמין B (P=0.02) [33]. השפעתו המגנה על DN עדיין צריכה להיות מאושרת על ידי ניסויים מבוקרים אקראיים גדולים יותר.

2.10 מעכב גורם-פרולין הידרוקסילאז הניתן להיפוקסיה (מעכב היפוקסיה-פרולין הידרוקסילאז, HIF-PHI)

רקמת DM עקב גורם הגורם להיפוקסיה-1 (היפוקסיה-inducible factor-1, HIF-1) היפוקסיה עקב הפעלה לא מספקת ותגובה אדפטיבית לקויה להיפוקסיה הם פתוגנזה חשובה של DM וסיבוכיה . לכן, הגברת איתות HIF-1 עשויה להיות טיפול מבטיח ל-DM ולסיבוכיו. מחקרים אחרונים של DM בבעלי חיים הראו כי HIF-PHI יכול למנוע ולטפל ב-DN [34].

מצד שני, בהשוואה לאנמיה כלייתית הנגרמת מאטיולוגיות אחרות, אנמיה DN מתרחשת מוקדם יותר, שכיחותה גבוהה יותר, היא חמורה יותר וקשה יותר לתקן אותה. EPO לא מספיק באנמיה DN בולט יותר בתנגודת, מחסור בברזל ומיקרו דלקת, וקשור גם לשימוש בתרופות היפוגליקמיות והפרעות בתפקוד אוטואימוניות. תרופות HIF-PHI המיוצגות על ידי roxadustat הן נוחות, בטוחות ויעילות לנטילה דרך הפה, ויכולות לשפר את חילוף החומרים של ברזל, והאפקט המרפא אינו מושפע מהמצב המיקרו-דלקתי. לכן, מומלץ שתרופות HIF-PHI יהיו הבחירה הראשונה בטיפול באנמיה DN[35].

3 מסקנה

DN הוא סיבוך שכיח וחמור של DM, אשר מביא אתגרים גדולים לטיפול הקליני והוא גם הגורם העיקרי ל-ESRD. DN קשור גם קשר הדוק לאירועים קרדיווסקולריים ומגביר את התמותה הקרדיווסקולרית והתמותה מכל הסיבות של חולים. ההצגה הקלינית והפרוגנוזה שלה עשויות להשתנות, כגון NPDN. עם זאת, החומרה של פרוטאינוריה נותרה סמן חשוב לסיכון גבוה יותר להתקדמות. ניהול מקיף מומלץ עבור DN, המשלב את הגורמים המפחיתים את הסיכון הקרדיווסקולרי ומאטים את התקדמות מחלת הכליות, כלומר שליטה ברמת הסוכר בדם ולחץ הדם, עיכוב של מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, פעילות גופנית נכונה והפסקת עישון. שילוב יעיל של התערבויות אלו יכול להפחית את הסיכון להתקדמות DN ולסיבוכים מיקרו-וסקולריים אחרים, אירועים קרדיווסקולריים ותמותה. יש לגבש תכנית טיפול פרטנית בהתבסס על מצבו האמיתי של המטופל.

למידע נוסף:ali.ma@wecistanche.com