התפתחויות חדשות בדלקת כלי דם קטנים הקשורים ל-ANCA
May 15, 2024
השכיחות של נוגדנים ציטופלזמיים (ANCA) הקשורים לכלי דם קטנים היא 10 עד 20 לכל מיליון אוכלוסייה, תלוי באימונוטיפ (סוג ANCA) והפנוטיפ הקליני (פוליאנגיטיס מיקרוסקופית, מחלה דלקתית גרנולומטית וגרנולומטוזיס אאוזינופילית) קשורה לפוליאנגילומטוזיס. מיקומו וגזע המטופל. אנטיגני היעד העיקריים של ANCA הם myeloperoxidase (MPO) ו-proteinase 3. ניתוח אסוציאציות רחב היקף של הגנום העלה כי פרוטאינז 3-ANCA ו-MPO-ANCA-positive vasculitis עשויות להיות מחלות עם רקע גנטי שונה. MPA חיובי ל-MPO-ANCA הוא דומיננטי בסין, והכליה היא האיבר הפגוע העיקרי. בהתבסס על הנתונים של מאושפזים בבתי חולים שלישוניים ממערכת ניטור איכות בתי החולים הלאומית, יותר מ-10,000 מתוך 43 מיליון מאושפזים אובחנו עם דלקת כלי דם קטנים הקשורים ל-ANCA כאשר שוחררו בין השנים 2010 ל-2015, עם מעט יותר מקרים בצפון מאשר בדרום, ומעט יותר בחורף. בעונות אחרות, למיעוטים אתניים כמו אנשי דונג וג'ואנג יש שיעורים גבוהים משמעותית מאנשי האן.
הסיבה לדלקת כלי דם קטנים הקשורים ל-ANCA נותרה לא ברורה. מודלים של בעלי חיים של עכברים הוכיחו כי נוגדנים נגד MPO הם פתוגניים. במחקרים אחרונים על המנגנון של דלקת כלי דם קטנים הקשורים ל-ANCA, האפיטופים האנטיגנים על מולקולות MPO המוכרות על ידי תאי T/B אוטואימוניים, מולקולות HLA רגישות המציגות MPO, דלקת חיסונית הכרוכה בהפעלת משלים, קרישה וטסיות דם וכו'. עשה התקדמות רבה, כמפורט להלן.
(1) גנים הרגישות של חולים סיניים עם MPO וסקוליטיס הם בעיקר HLA-DQA1*0302 ו-DQB1*0303, והגנים המגנים העיקריים הם HLA-DQB1*0201 ו-DQA1*0501, ומולקולות הרגישות של HLA נקבעו בהמשך. חומצות אמינו מפתח.
(2) במחקר של אפיטופים של תאי B, אושר כי נוגדנים אנטי-MPO מזהים בעיקר את האפיטופים הקונפורמטיביים של מולקולות MPO; אתרי הגליקוזילציה שנחשפים על ידי הסרת קבוצות הסוכר על פני השטח של מולקולות MPO הופכים לאנטיגנים חדשים של תאי B. epitope, ועשויה להיות קשורה לחיוביות כפולה לנוגדני ANCA ונוגדנים אנטי-גלומרולריים בסיסיים (GBM), מה שמצביע על כך שהפתוגנזה של דלקת כלי דם קטנים הקשורים ל-ANCA ומחלת אנטי-GBM עשויה לחלוק כמה מסלולים משותפים.
(3) בהתבסס על ההפלוטיפ המורכב מ-HLA-DQA1*0302 ו-DQB1*0303, באמצעות טכנולוגיית עגינה מולקולרית, נחזו אפיטופים אפשריים של אנטיגן תאי T שמקורם מהשרשרת הכבדה של מולקולת ה-MPO, המהווים בסיס לפיתוח נוסף של אימונותרפיה. בסיס תיאורטי.
(4) סדרה של מחקרים המבוססים על מודלים של בעלי חיים וחולים מצאו שהפעלה של המסלול האלטרנטיבי המשלים הוא חוליה מרכזית בפתוגנזה של דלקת כלי דם קטנים הקשורים ל-MPO-ANCA, וכמה תוצרי הפעלת המשלים במחזור הדם והשתן קשורים קשר הדוק. לפעילות המחלה. . ביניהם, האינטראקציה בין מוצר הפעלת המשלים C5a והקולטן הקשור אליו C5aR1 (CD88) הפכה לקשר מרכזי מוכר בהשראת תגובות דלקתיות והפכה גם למטרה מרכזית להתערבות טיפולית. מעכב המולקולה הקטנה הבינלאומי CCX168 (avacopan) המכוון ל-C5aR1 החליף בהצלחה את הגלוקוקורטיקואידים לטיפול בדלקת כלי דם קטנים הקשורים ל-ANCA. תרופת המיקוד המקומי BDB-001 (IFX-1, הומניזציה אנטי-אנושית C5a) המכוונת נוגדן חד שבטי C5a IgG4κ) הוכיחה בתחילה את יעילותה המשמעותית בדלקת כלי דם קטנים חיוביים ל-MPO-ANCA. בנוסף, תפקוד לא תקין של גורם החלבון המווסת H מעורב גם בהפעלה של מסלול המשלים החלופי.
(5) לאחר שהמשלים C5a מפעיל נויטרופילים, הוא יכול לגרום לקרישיות יתר והפעלת טסיות דם באמצעות אקסוזומים המבטאים גורם רקמה ומלכודות חוץ-תאיות, ובכך להגביר את הדלקת החיסונית. מחקרים אחרונים מספרד מצאו ששונות גנטית במולקולות הקשורות למסלול החלופי המשלים קובעות את רגישות וחומרת המחלה בחולים עם דלקת כלי דם קטנים הקשורים ל-ANCA.
טיפול בדלקת כלי דם קטנים הקשורים ל-ANCA כולל טיפול ראשוני ותחזוקה של הפוגה. על פי ההנחיות האחרונות של KDIGO בשנת 2024, בשלב הטיפול הראשוני, מומלצים גלוקוקורטיקואידים במינון נמוך בשילוב עם ציקלופוספמיד (CTX) או גלוקוקורטיקואידים במינון נמוך בשילוב עם ריטוקסימאב (RTX) למטופלים ללא מעורבות איברים חיוניים. Avacopan, מעכב מולקולה קטנה של C5aR1, יכול לשמש כדי להחליף גלוקוקורטיקואידים; לחולים עם מעורבות חשובה באיברי חיים (כגון קריאטינין בסרום גבוה מ-300 מיקרומול/ליטר), ניתן להשתמש ב-RTX בשילוב עם CTX, במינון נמוך של גלוקוקורטיקואידים או ב-avacopan בשילוב עם CTX או בחילופי פלזמה. במהלך שלב הטיפול התחזוקה, מי שמשתמש ב-RTX לטיפול ראשוני יכול להמשיך להשתמש ב-RTX, ומי שמשתמש ב-CTX לטיפול ראשוני יכול לעבור ל-azathioprine. RTX יעיל יותר במניעת הישנות. החלפת פלזמה משמשת בעיקר לחולים עם פגיעה כלייתית חמורה, דימום ריאתי וחולים חיוביים כפולים עם נוגדנים אנטי-GBM.
מגמות טיפול עתידיות: (1) הפחתת מינון מהירה או ללא טיפול בגלוקוקורטיקואידים לאחר יישום מוקדם של גלוקוקורטיקואידים. (2) RTX הופכת לתרופה טיפולית קו ראשון. (3) מעכבי משלים C5aR1 וחומרים ביולוגיים המכוונים ל-C5/C5a ישמשו לטיפול בדלקת כלי דם קטנים הקשורים ל-ANCA.
כיצד Cistanche מטפל במחלת כליות?
Cistancheהיא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במצבים בריאותיים שונים, כוללכִּליָהמַחֲלָה. הוא נגזר מהגבעולים המיובשים שלCistancheמדברית, צמח שמקורו במדבריות סין ומונגוליה. המרכיבים הפעילים העיקריים של cistanche הםפנילתנואידגליקוזידים, echinacoside, ואקטאוזיד, שנמצאו כבעלי השפעות מועילות על בריאות הכליות.
מחלת כליות, המכונה גם מחלת כליות, מתייחסת למצב בו הכליות אינן פועלות כראוי. זה יכול לגרום להצטברות של חומרי פסולת ורעלים בגוף, מה שמוביל לתסמינים וסיבוכים שונים. Cistanche עשוי לסייע בטיפול במחלת כליות באמצעות מספר מנגנונים.
ראשית, ל-cistanche נמצאה תכונות משתנות, כלומר היא יכולה להגביר את ייצור השתן ולסייע בסילוק חומרי פסולת מהגוף. זה יכול לעזור להקל על העומס על הכליות ולמנוע הצטברות של רעלים. על ידי קידום משתן, cistanche עשוי גם לסייע בהפחתת לחץ דם גבוה, סיבוך שכיח של מחלת כליות.
יתרה מכך, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות נוגדות חמצון. מתח חמצוני, הנגרם מחוסר איזון בין ייצור רדיקלים חופשיים לבין ההגנה נוגדת החמצון של הגוף, ממלא תפקיד מפתח בהתקדמות מחלת כליות. הן עוזרות לנטרל רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני, ובכך להגן על הכליות מנזק. הגליקוזידים הפנילאתנואידים המצויים ב-cistanche היו יעילים במיוחד בניקוי רדיקלים חופשיים ובעיכוב חמצון שומנים.
בנוסף, ל-cistanche נמצאה השפעות אנטי דלקתיות. דלקת היא גורם מפתח נוסף בהתפתחות והתקדמות של מחלת כליות. התכונות האנטי דלקתיות של Cistanche מסייעות בהפחתת ייצור ציטוקינים מעודדי דלקת ומעכבות את ההפעלה של מסלולי דלקת חובה, ובכך מקלות על דלקת בכליות.
יתר על כן, ל-cistanche הוכח כבעל השפעות אימונומודולטוריות. במחלת כליות, המערכת החיסונית יכולה להיות לא מווסתת, מה שמוביל לדלקת מוגזמת ולנזק לרקמות. Cistanche עוזר לווסת את התגובה החיסונית על ידי ויסות הייצור והפעילות של תאי חיסון, כגון תאי T ומקרופאגים. ויסות חיסוני זה מסייע בהפחתת דלקת ומניעת נזק נוסף לכליות.
יתר על כן, נמצא כי cistanche משפר את תפקוד הכליות על ידי קידום התחדשות של צינורות כליה עם תאים. תאי אפיתל צינורי כליה ממלאים תפקיד מכריע בסינון ובספיגה מחדש של מוצרי פסולת ואלקטרוליטים. במחלת כליות, תאים אלו עלולים להינזק, מה שמוביל לפגיעה בתפקוד הכליות. היכולת של Cistanche לקדם את התחדשות התאים הללו מסייעת בשיקום תפקוד כליות תקין ושיפור בריאות הכליות הכללית.
בנוסף להשפעות הישירות הללו על הכליות, ל-cistanche נמצאה השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות בגוף. גישה הוליסטית זו לבריאות חשובה במיוחד במחלת כליות, מכיוון שהמצב משפיע לעיתים קרובות על מספר איברים ומערכות. הוכח כי ל-che יש השפעות הגנה על הכבד, הלב וכלי הדם, המושפעים בדרך כלל ממחלת כליות. על ידי קידום בריאותם של איברים אלה, cistanche מסייע לשפר את תפקוד הכליות הכולל ולמנוע סיבוכים נוספים.
לסיכום, cistanche היא רפואת צמחים סינית מסורתית המשמשת במשך מאות שנים לטיפול במחלת כליות. לרכיבים הפעילים שלו השפעות משתנות, נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות והתחדשות, המסייעות בשיפור תפקוד הכליות ומגן על הכליות מנזק נוסף. , ל-cistanche השפעות מועילות על איברים ומערכות אחרות, מה שהופך אותה לגישה הוליסטית לטיפול במחלת כליות.
