פעולת נוירו-הגנה ואימונומודולטורית של המערכת האנדוקנבינואידית תחת דלקת עצבית

למידע נוסף:ali.ma@wecistanche.com

תקציר: אנדוקנבינואידים (CBs) הם שליחים רטרוגרדיים מבוססי שומנים עם זמן מחצית חיים קצר יחסית, המיוצרים באופן אנדוגני, ועם קישור לקולטני הקנבינואידים העיקריים CB1/2, מתווכים מנגנונים מרובים של תקשורת בין-תאית בתוך הגוף. איתות אנדוקנבינואידים מעורב בהתפתחות המוח, היווצרות זיכרון, למידה, מצב רוח, חרדה, דיכאון, התנהגות האכלה, שיכוך כאבים והתמכרות לסמים. כיום ידוע שהמערכת האנדוקנבינואידית מתווכת לא רק תקשורת עצבית אלא גם שולטת בשיח ההצלבה בין נוירונים, גליה ותאי חיסון, ובכך מייצגת שחקן חשוב בממשק הנוירואימוני. יצירת אנדוקנבינואידים ראשוניים מלווה בייצור הקוגנרים שלהם, ה-N-acylethanolamines (NAEs), אשר יחד עם N-acvlneurotransmitters, חומצות ליפואמינו ואמידים של חומצות שומן ראשוניות מהווים מערכות איתות אנדוקנבינואידיות/וונילואידיות מורחבות. רוב התרכובות הללו אינן נקשרות ל-CB,2, אלא מאותתות דרך מספר מסלולים אחרים הכוללים את תעלת הקטיונים הפוטנציאליים של קולטן חולף תת-משפחה V חבר 1 (TRPV1), קולטן מופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR) וקולטנים מקושרים לא קנבינואידים. (GPRs) לתווך פעילויות אנטי דלקתיות, אימונומודולטוריות ונוירו-הגנה. יצירת התרכובות הקנבינואידיות בגוף האדם מופעל על ידי גירויים פיזיולוגיים ופתולוגיים, ובמיוחד במוח, מתווך ויסות עדין של חוזק סינפטי, הגנה עצבית ורזולוציה שלדלקת עצבית. כאן, נסקור את תפקידה של המערכת האנדוקנבינואידית במנגנונים נוירו-הגנה מהותיים והפוטנציאל הטיפולי שלה לטיפול ב-דלקת עצביתוסינפטופתיה קשורה.

מילות מפתח: אנדוקנבינואידים; N-אציליתנולמינים;דלקת עצבית; אקציטורעילות בתיווך גלוטמט; מחלות ניווניות; פלסטיות סינפטית

עיקרי הדברים

• איתות אנדוקנבינואידי רטרוגרדי מספק מנגנון שבאמצעותו נוירונים יכולים

לווסת במהירות את עוצמת הקלט הסינפטי שלהם.

•גירוי של קולטני נוירוטרנסמיטר פוסט-סינפטי וזרימה מתמשכת של Ca2 פלוס הוא טריגר חזק לייצור של אנדוקנבינואידים (eCBs) ושל קוגנרים שלהם.

• דלקת עצבית ושינויים באיתות האנדוקנבינואידים מעורבים בהפרעות נוירולוגיות מרובות.

•העמית התלוי בפעילות של גלוטמט ו-eCBs מסינפסות שולט במשיכה של מיקרוגליה, הפרשת גורמים פרו-דלקתיים ופרו-הישרדותיים, ומגדיר יציבות סינפסה תחת דלקת ורעילות אקסיטוטיות.

• העיכוב התרופתי של פירוק eCB מפעיל אפקט ראשוני באתרים פצועים, שבהם מתווכים אלה מיוצרים באופן פעיל דה נובו.

•המערכת האנדוקנבינואידית מתווך תקשורת בתוך הסינפסה המשולשת במהלך הפיתוח והרזולוציה שלדלקת עצבית. 

מבוא

דלקת עצביתנחשבת באופן נרחב כדלקת של מערכת העצבים המרכזית (CNS) הכוללת את המוח וחוט השדרה. התהליך הדלקתי מונע על ידי שחרור של מתווכים פרו-דלקתיים כגון ציטוקינים, פרוסטגלנדינים ומיני חמצן וחנקן תגובתיים על ידי תאי אנדותל וגליה פעילים עם חדירת תאי דלקת היקפיים למערכת העצבים המרכזית. כתוצאה מכך,דלקת עצביתיכול להוביל לבצקת, נזק לרקמות ואובדן תפקודים עצביים וכן להאיץ ולגרום לפגיעה קוגניטיבית ומחלות ניווניות. טריגרים נפוצים של כרונידלקת עצביתכוללים מטבוליטים רעילים, חלבונים עצמיים מזיקים במהלך אוטואימוניות, הזדקנות, זיהומים חיידקיים וויראליים, כמו גם מוח טראומטי ופגיעה בחוט השדרה. המערכת האנדוקנבינואידית (ECS), המורכבת מקולטני הקנבינואידים CB1 ו-CB2, הליגנדים האנדוגניים העיקריים שלהם 2-arachidonylglycerol (2-AG) ו-arachidonoylethanolamide (AEA או anandamide), והאנזימים המסנתזים והשפלים שלהם, משחקת תפקיד מכריע בתגובה הפנימית לדלקת עצבית, פגיעה מוחית ומחלות נוירודגנרטיביות [1-3].

לחץ ל-cistanche deserticola ma להגנת עצבים

מערכת זו מורחבת כעת עם ליגנדים שאינם מראים זיקה ל-CB1/2 אך מציגים פעילות קנאבימימטית ויכולים לווסת את הפעולות של eCBs אמיתיים. N-acylethanolamine's שנוצרו כקוגנרים של AEA יחד עם חומצות ליפו-אמינו ואצילים של נוירוטרנסמיטורים מפעילים את הפעילות הביולוגית שלהם דרך קולטנים שונים כגון רצפטור מופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR)- [4], תעלת קטיון פוטנציאלית לקולטן חולף תת-משפחה V member 1 (TRPV1) ו קולטנים מחוברים לחלבון G שאינם קנבינואידים (GPRs). תרכובות אלו, כמו גם eCBs אמיתיים, המטרות המולקולריות שלהם, משחק הגומלין הכולל ומטבוליזם מהווים את האנדוקנבינואידום בעל תפקיד עמוק בתגובה הומאוסטטית לגירויים אנדוגניים ואקסוגניים מזיקים. קיומם של מטרות ומסלולים מרובים לסינתזה ופירוק של ליגנד בתוך האנדוקנבינואידום מאפשר סריקה מורכבת של מצבים תאיים ומאפשר תגובה מווסתת היטב לשינויים רלוונטיים. מעניין במיוחד המעורבות של מערכת זו בתגובות הגנה אינהרנטיות נגד תהליכים דלקתיים ונוירודגנרטיביים במוח שכן למניפולציה ממוקדת של מערכת זו יש פוטנציאל טיפולי גבוה. בסקירה זו, אנו מספקים סקירה כללית של הפוטנציאל הרגולטורי החיסוני והנוירו-פרוקטטיבי של האנדוקנבינואידום במהלךדלקת עצבית. 

מסקנות

דלקת עצביתנגרמת ו/או מלווה בחדירה של תאי חיסון דרך ה-BBB והפרשה של מגוון ציטוקינים פרו-דלקתיים ומולקולות אחרות בעלות פוטנציאל נוירוטוקסי. שינויים אלו יחד עם נוירוטוקסיות המתווכת קולטן לגלוטמט ותהליכים נוירודגנרטיביים עומדים בבסיס הפתוגנזה של מספר נוירופתולוגיות, ביניהן,מחלת אלצהיימר, טרשת צדדית אמיוטרופית, שבץ מוחי, טרשת נפוצה ומחלת פרקינסון. זיהום חיידקי וויראלי, פציעה טראומטית ומחלה אוטואימונית פוגעים בשלמות ה-BBB ומעדיפים את המעבר של דלקת מערכתית לדלקת עצבית. תחזוקה או שיקום של החדירות הסלקטיבית של מחסום הדם-מוח היא אחת האסטרטגיות הטיפוליות בדלקת מערכתית כדי למנוע התפשטות של דלקת מערכתית ל-CNS.

משחק הגומלין בין ECB אמיתי לבין ליגנדים ששייכים כעת ל-ECS מורחב מאפשר לקחת בחשבון את כל המטרות המולקולריות הרלוונטיות לטיפול ב-דלקת עצבית-נוירופתולוגיות הקשורות. ההפרעה של קוגנרים של PCB עם פירוק אנזימטי או איתות אנדוקנבינואידי מרמזת על תפקידם בכוונון הפעילות של eCBs ראשוניים. 'אפקט הפמליה' של ה-2-acylglycerols שאינם קנבינואידים, NAEs ו-N-acylneurotransmitters המיוצרים עשויים לשמש כמווסת עדינה נוספת של פעילות הקנבינואידים. מיקרוגליה ואסטרוציטים גרים מחוברים הדוק לפונקציות של מגעים סינפטיים פעילים ומעורבים מאוד בהתקדמות דלקתית, שינויים פרו-הישרדות ופתרון של דלקת עצבית. תאים אלה מקדמים הישרדות נוירונים, סינפטוגנזה, אינדוקציה של עמוד השדרה והארה ומגנים על נוירונים מפני מטבוליטים רעילים.

התרומה Int. י.מול. Sci. 2021, 22, 5431 23 מתוך 35 כפתורים של איתות eCB לתוך הצימוד הפונקציונלי של נוירונים, אסטרוציטים ומיקרוגליות, מרמזים כי בהתאם לתפיסה של סינפסות משולשות, תאי מיקרוגליה הם משתתפים שווים בתקשורת כזו. בהיותם מופעלים במהלך התגובה החיסונית, תאי מיקרוגליה תורמים לרזולוציה שלדלקת עצבית; עם זאת, הפעלה כרונית של מיקרוגליה מזיקה לנוירונים ותורמת להתפתחות סינפטופתיה במחלות ניווניות שונות. רכיבי ECS ממלאים תפקיד פעיל בתגובתיות של תאים אלו במהלך דלקת, מחלישים את ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים ומתווכים הגנה עצבית נגד אקציטורעילות מתווכת קולטן לגלוטמט, איסכמיה ולחץ חמצוני. פעילות סינפטית תקינה כמו גם גירוי יתר פתולוגי של קולטני נוירוטרנסמיטר פוסט-סינפטיים היא טריגר חזק לייצור של eCBs ו-NAEs שאינם קנבינואידים. אנדוקנבינואידים המושרים על ידי גלוטמט [78] מסינפסות פעילות ומאתרים פצועים עשויים למשוך תאי מיקרוגליה גרים [76,79].

שיתוף פעולה מבני ותפקודי הדוק של מגעים סינפטיים, אסטרוציטים ומיקרוגליות מאפשר תגובה דינמית ביותר לאירועים סינפטיים. איתות אנדוקנבינואידי רטרוגרדי מעורב במספר צורות של פלסטיות סינפטית לטווח קצר וארוך. מתווכי שומנים אלו מגיעים לאתרים הפרה-סינפטיים של אותם קשרים סינפטיים או אחרים, ובאמצעות קישור ל-CB1/2 מעכבים את היתוך השלפוחית ​​הסינפטית ושחרור הנוירוטרנסמיטר. כך מגעים סינפטיים מכוונים באופן דינמי את עוצמתם ויכולים להעצים/לדכא את התגובה בהתאם לתשומות הנוכחיות. ל-eCBs ששוחררו יש אזור פעולה מוגבל עקב זמן מחצית חיים קצר והבדלים בביטוי קולטן CB על תאים בסביבה הקרובה.

לפיכך, שיפוע הריכוז של eCBs נוצר באתר הסינתזה שלהם. זה הופך את העיכוב התרופתי של פירוק eCB ליעילה בעיקר באתרים פצועים, שם הם מיוצרים באופן פעיל. המעכבים החדשים והסלקטיביים ביותר של FAAH ו-MAGL עם פרופיל בטיחות טוב עשויים להפוך לגורמים פוטנציאליים עם פעילות אנטי-נוציספטיבית, חרדה ואנטי-דלקתית ופעולה ממוקדת. יחסי הגומלין והמטבוליזם הכוללים של ליגנדים אנדוגניים של CB1/2, TRPV1, GPR55 ו-GPR18 משולבים כעת ב"אנדוקנבינואידום", המעורב באופן פעיל בתגובה הפנימית לדלקת ולדלקת עצבית. הפולימודאליות של מערכת זו מספקת תחום רחב לפיתוח חומרים נוירו-פרוטקטיביים יעילים ביותר לטיפול בסינפטופתיה הקשורה לדלקת.