נוירומלנין במחלת פרקינסון: טירוזין הידרוקסילאז וטירוסינאז חלק 3

לחלופין, NM בנוירוני DA נחשב בדרך כלל כפועל להגנה עצבית, מכיוון ש- NM משבית מינים רעילים של רדיקלים חופשיים באמצעות יכולתו לקלאט מתכות מעבר, במיוחד ברזל. ברזל מצטבר גם בנוירונים של DA [112,115-117].

נוירוני DA הם סוג של נוירון במוח שקשורים לעיתים קרובות להתנהגויות כמו תגמול, תשומת לב ומוטיבציה. עם זאת, ככל שהמחקר ממשיך להעמיק, מדענים גילו שגם נוירוני DA עשויים להיות קשורים קשר הדוק לזיכרון.

חוקרים גילו פעם בניסויים בעכברים שהפעלת נוירוני DA יכולה לשפר את הביצועים של עכברים במשימות מרחביות וזיהוי עצמים, מה שממחיש את ההשפעה החיובית של נוירוני DA על יכולת הזיכרון. בנוסף, אצל בני אדם, נוירוני DA נמצאו גם קשורים להיווצרות ותחזוקה של זיכרון, וגם ממלאים תפקיד חשוב בלמידה ובתפקודים קוגניטיביים.

באופן ספציפי, נוירוני DA חולקים מעגל עצבי הנקרא "אזור 'VTA' ההיפוקמפוס-גחוני" (HP/VTA), אשר נחשב כבעל השפעות עמוקות על זיכרון והתנהגות רגשית. כאשר אדם לומד דברים חדשים, נוירוני DA מופעלים ומשחררים כימיקלים כגון דופמין כדי לשפר את אפקט הלמידה ולשפר את זיכרון הגירוי במוח. זו הסיבה שכאשר אתה לומד, אתה תרגיש נרגש ומאושר, וגם קל לזכור את מה שלמדת.

בנוסף, מחקרים מראים כי נוירוני DA יכולים גם לעזור לנו לאגור מידע טוב יותר על ידי שליטה במבט העין, הידוע גם בשם "זיכרון מווסת המושרה חזותית". חוקרים גילו שכאשר העיניים שלנו סורקות אובייקטים שאנו רוצים לזכור, נוירוני DA מופעלים ועוזרים לנו לאחסן טוב יותר את המידע הזה.

בקיצור, למרות שתפקידם של נוירוני DA במוח הוא מורכב מאוד, ההשפעה שלו על הזיכרון היא מאוד חיובית וחיובית. לכן, עלינו לטפל היטב בתאי העצב שלנו ולשפר את הזיכרון והתפקודים הקוגניטיביים שלנו באמצעות למידה, פעילות גופנית ואורח חיים בריא. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון, מכיוון ש-Cistanche deserticola יכולה לווסת גם את איזון הנוירוטרנסמיטורים, כמו הגדלת רמות האצטילכולין וגורמי גדילה. חומרים אלו חשובים מאוד לזיכרון וללמידה. בנוסף, Cistanche deserticola יכול גם לשפר את זרימת הדם ולקדם מתן חמצן, מה שיכול להבטיח שהמוח יקבל מספיק חומרים מזינים ואנרגיה, ובכך לשפר את חיוניות המוח וסיבולת.

לחץ על דע את הזיכרון לטווח קצר כיצד לשפר

ברזל קשור ל-NM בצורת ברזל ברזל (II), צורה פעילה בחיזור המעורבת בתגובה דמוית פנטון לייצור מינים רעילים של רדיקלים חופשיים. NM גם מבטל חומרים רעילים שונים בציטופלזמה.

לפיכך, NM עשוי לפעול להגנה עצבית גם in vivo. עם זאת, במהלך ההתקדמות של PD, שחרור של חומרים רעילים הקשורים ל-NM עקב פירוק NM תוך תאי עלול לגרום להפעלה של מיקרוגליה לשחרור ציטוקינים ציטוטוקסיים המייצרים דלקת עצבית וניוון עצבי [78,118]. PD מתרחש באופן ספונטני רק בבני אדם.

כדי לייצר את הפנוטיפ של PD במודלים שונים של PD ביונקים כמו עכברים וחולדות שכמעט חסרות NM במוח, יש צורך להפעיל את ניוון ה-DA על ידי כמה כימיקלים רעילים כגון 1-פניל-4- מתיל-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP) המעכב את הקומפלקס המיטוכונדריאלי I [97].

הקבוצה של Vila דיווחה ש-NMaccumulation בנוירונים DA במהלך הזדקנות מעל סף גורם למוות של נוירוני DA ולפנוטיפ PD [119-121]. הם יצרו מודל חולדה של PD אנושי על ידי ביטוי יתר של NM אנושי ב-SNpc הימני על ידי הזרקה סטריאוטקסית של וקטור ויראלי (AAV) הקשור באדנו המבטא טירוזינאז אנושי [119].

החולדות הראו ייצור תלוי גיל של NM דמוי אדם בתוך נוירוני DA ניגרלי, עד לרמות בבני אדם קשישים. NM aggregation תוך תאי מעל סף ספציפי קשור לפנוטיפ PD תלוי גיל, כולל היפוקינזיה.

שיפור פרוטאוסטזיס ליזוזומלי מפחית NM תוך תאי ומונע ניוון עצבי בחולדות המבטאות יתר על המידה טירוזינאז. רמות NM תוך תאי עשויות לקבוע את הסף להתחלת PD. יתר על כן, NM חוץ תאי שדלף מתאי עצב DA המכילים NM מתים עשוי להפעיל מיקרוגליה כדי לייצר דלקת עצבית ולקדם עוד יותר מוות של תאי DA [122].

NM הוא מועמד חם לעורר PD ו/או להוביל לניוון מתקדם של PD, עם זאת, ישנן בעיות בלתי פתורות הנובעות מהטיפול ב-PD עם levodopa:(1) נתונים שלאחר המוות לא הראו עלייה ב-NM בהישרדות NM המכילים נוירונים דופמינרגיים של ה-SN לאחר טיפול ארוך טווח ב-levodopa ו-(2) טיפול ארוך טווח ב-levodopa לא הוכיח עלייה משמעותית בהתקדמות של PD.

תיאוריית ה-NM מתאימה לפנוטיפים של sPD אנושי. בנוסף, ישנן עדויות רבות על הציטוטוקסיות של -synuclein [10,19,123].

לאחרונה, התפקיד של NM בהשראת ביטוי וצבירה של סינוקאין הוצע כמנגנון לפיגמנט זה כדי לווסת פגיעות נוירונית ב-PD [124]. -Synuclein מגיב עם טירוזינאז, והשינויים הכימיים ב-Synuclein שטופלו ב-tyrosinase משפיעים מאוד על תכונות הצבירה שלו ומגבירים את הרעילות, ו-Synuclein עשוי להשפיע על הסינתזה של NM [125,126].

כימיה של חיזור ברזל מקדמת את ההצטברות של -סינוקלאין, ואגרגטים מורכבים של חלבון-מתכת מעורבים ישירות בייצור ROS, ומחמירים את הנזק החמצוני [127]. יתר על כן, נוירוני DA מבטאים בקלות MHC-I, ואינדוקציה של MHC-I מקודמת על ידי הפעלה של מיקרוגליה או על ידי -synuclein או על ידי NM, כמו גם על ידי אינטרפרון-גמא או DA ציטוסולית גבוהה ולחץ חמצוני [128].

המיקרוגליות המופעלות במוחות PD מבטאות מולקולות היסטו-תאימות עיקריות מסוג II (MHC-II). מספר המיקרוגליות החיוביות של MHC-II ב-SN andputamen עולה ככל שהניוון העצבי של ה-SN מתקדם [129].

תיאוריית אבולוציה הוצעה כדי להסביר PD ספציפי לאדם בהתבסס על ההתפתחות הגדולה יותר של קליפת המוח האנושית מזו של גרעיני הבסיס [130-132]. מבחינה קלינית, PD היא מחלה מערכתית, וקשה להסביר את התהליכים הניווניים, במיוחד במערכת העצבים האוטונומית, אך ורק על ידי תיאוריית NM, אם כי יש עדויות מצטברות לכך שהפתוגנזה של PD מורכבת וכרוכה בהפרעות מטבוליזם אנרגטי, מתח חמצוני, פרוטאזומלי. חריגות, הצטברות סינוקאין, שינויים במטבוליטים של מיקרוביוטה במעיים ודלקת עצבית [133,134]. בהקשר זה, נקודת המבט האבולוציונית על מערכת ה-NM ומערכת הסינוקלאין היא גם מעניינת.

4. מסקנות

נוירומלנין (NM) נחשב מסונתז על ידי המסלול הבא: טירוזין →(TH)→ DOPA → (AADC)→ DA → (חמצון לא אנזימטי או טירוזינאז) →DAQ --→ euNM/pheoNM.

מציאת טירוזינאז (פעילות) ספציפית לנוירומלנין ו-DACtautomerase (פעילות) נותרה למחקר עתידי כבעיה חשובה בפתופיזיולוגיה של PD. NM נחשב לפעול הן להגנה עצבית והן למוות תאי של DAneurons בהתאם לרמות ההצטברות התוך תאיות.

הפתופיזיולוגיה של NM לגבי -synuclein היא פרויקט חשוב נוסף להבהרת הגורם ל-PD.

תרומות מחבר: המשגה, כל המחברים; הכנת טיוטה-מקורית כתיבה, TN; כתיבה-סקירה ועריכה, KW, SI, HW ו-AN; ויזואליזציה, KW ו-AN כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון: מחקר זה לא קיבל מימון חיצוני.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית: לא רלוונטי.

הצהרת הסכמה מדעת: לא רלוונטי.

הצהרת זמינות נתונים: לא רלוונטי.

ניגודי עניינים: המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים.

קיצורי מילים

הפניות

1. Cacabelos, R. Parkinson's disease: from pathogenesis to pharmacogenomics. Int. י.מול. Sci. 2017, 18, 551. [CrossRef] [PubMed]

2. Balestrino, R.; שפירא, מחלת פרקינסון AHV. יורו אקד. נוירול. 2020, 27, 27–42. [CrossRef] [PubMed]

3. Guadagnolo, D.; פיאן, מ.; טוריסי, MR; פיצוטי, א.; Petrucci, S. מתאמים גנוטיפ-פנוטיפ במחלת פרקינסונדה מונוגנית: סקירה על ממצאים קליניים ומולקולריים. חֲזִית. נוירול. 2021, 12, 648588. [CrossRef] [PubMed]

4. לויד, ק"ג; דוידסון, ל. Hornykiewicz, O. הנוירוכימיה של מחלת פרקינסון: השפעת טיפול ב-L-DOPA. J. Pharmacol.Exp. ת'ר. 1975, 153, 453–464.

5. Nagatsu, T.; קאטו, ט.; נומטה (סודו), י.; איקוטה, ק.; סאנו, מ.; Nagatsu, I.; קונדו, י.; אינאגקי, ש.; איזוקה, ר.; הורי, א.; et al.Phenylethanolamine N-methyltransferase ואנזימים אחרים של מטבוליזם קטכולמין במוח האנושי. קלינ. צ'ים. Acta1977, 75, 221–232. [CrossRef]

6. Nagatsu, T.; Sawada, M. ביוכימיה של מוחות שלאחר המוות במחלת פרקינסון: סקירה היסטורית וסיכויים. J.Neural Transm. Suppl. 2007, 72, 113–120. [CrossRef]

7. Fahn, S. הטיפול הרפואי במחלת פרקינסון מג'יימס פרקינסון ועד ג'ורג' קוציאס. יום שני אי-סורד. 2015, 30, 4–18.[CrossRef]

8. Nagatsu, T.; Sawada, M. L-DOPA טיפול במחלת פרקינסון: עבר, הווה ועתיד. פרקינסוניזם. קשור. אי-סורד. 2009, 15,S3–S8. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com