נוירומלנין במחלת פרקינסון: טירוזין הידרוקסילאז וטירוסינאז חלק 1

תַקצִיר:

מחלת פרקינסון (PD) היא מחלה הקשורה להזדקנות והמחלה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה אחרי מחלת האלצהיימר. התסמינים העיקריים של PD הם הפרעות תנועה המלוות במחסור במוליך העצבי דופמין (DA) בסטריאטום עקב מוות תאי של נוירוני ה-DA הניגרוסטריאטליים.

בשנים האחרונות, יותר ויותר מחקרים רואים קשר הדוק בין הפרעות תנועה לזיכרון. ניתן לשפר את הזיכרון והיכולות הקוגניטיביות של אנשים באמצעות פעילות גופנית מתאימה, אך ישיבה ממושכת וחוסר פעילות גופנית ישפיעו על מערכת העצבים האנושית ואף יובילו לירידה קוגניטיבית, היחלשות הזיכרון ובעיות נוספות.

קודם כל, פעילות גופנית יכולה לקדם את זרימת הדם במוח, ובכך להגביר את אספקת החומרים התזונתיים לנוירונים, להגביר את חילוף החומרים ולקדם יצירת נוירונים חדשים. שיפור זה יכול להגביר את היכולת והגמישות של המוח תוך כדי קידום היווצרות ותחזוקה של רשתות עצביות, ובכך לשפר את הזיכרון ויכולות הלמידה של אנשים.

שנית, פעילות גופנית יכולה גם לקדם את זרימת הדם בגוף, ולשפר את חילוף החומרים ואת המערכת החיסונית של הגוף, ובכך להגביר את עמידות הגוף ולמנוע את התרחשותן של מחלות שונות. מחלות אלו משפיעות לא רק על הבריאות הפיזית של אנשים אלא גם משפיעות על המוח שלהם, ומפחיתות את היכולות הקוגניטיביות והזיכרון שלהם.

בנוסף, באמצעות פעילות גופנית מתאימה, אנשים יכולים לשחרר מתח פיזי ופסיכולוגי ולהפיג רגשות כמו חרדה, מתח ודיכאון. רגשות אלו לא רק ישפיעו על מצבו הנפשי של האדם אלא גם יפגעו במוח, וישפיעו על הזיכרון ויכולות הלמידה של אנשים. לכן, פעילות גופנית נכונה יכולה לקדם בריאות גופנית ונפשית ולשפר את הזיכרון ויכולות הלמידה של אנשים.

לסיכום, קיים קשר הדוק בין הפרעות תנועה לזיכרון. פעילות גופנית נכונה יכולה לקדם את בריאות הגוף והמוח, ולשפר את היכולת הקוגניטיבית והזיכרון של אנשים. לכן, עלינו להשתתף באופן פעיל בספורט ולשמור על אורח חיים בריא כדי לשפר את בריאותנו הפיזית והנפשית ואיכות חיינו. ניתן לראות שעלינו לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche deserticola יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון ש-Cistanche deserticola הוא חומר רפואי סיני מסורתי בעל השפעות ייחודיות רבות, אחת מהן היא שיפור הזיכרון. היעילות של Cistanche deserticola מגיעה מהרכיבים הפעילים המרובים שהיא מכילה, כולל חומצה טאנית, פוליסכרידים, גליקוזידים פלבנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לקדם את בריאות המוח באמצעות מגוון מסלולים.

לחץ על Know כדי לשפר את הזיכרון לטווח קצר

שני סימני היכר היסטופתולוגיים עיקריים קיימים ב-PD: גופי הכללה ציטוסוליים המכונים גופי Lewy, המורכבים בעיקר מחלבון -סינוקלאין, שהאוליגומרים שמיוצרים בקיפול שגוי נחשבים כנוירוטוקסיים, הגורמים למוות תאי DA; ופיגמנטים שחורים המכונים נוירומלנין (NM) הכלולים בנוירונים DA ומפחיתים באופן ניכר את ה-PD.

הסינתזה של NM אנושי נחשבת כדומה לזו של מלנין במלנוציטים; סינתזת המלנין בעור היא באמצעות DOPAquinone (DQ) על ידי טירוזינאז, ואילו סינתזת NM בנוירונזיס DA באמצעות DAquinone (DAQ) על ידי טירוזין הידרוקסילאז (TH) וחומצת L-אמינו דקרבוקסילאז (AADC) ארומטית.

DA בציטופלזמה הוא מאוד תגובתי ויש להניח שהוא מתחמצן באופן ספונטני או על ידי טירוזינאז לא מזוהה ל-DAQ ולאחר מכן מסונתז ל-NM. הצטברות NM תוך תאית מעל סף ספציפי דווחה כקשורה למוות של נוירוני DA ולפנוטיפים של PD.

סקירה זו מדווחת על התקדמות אחרונה בביו-סינתזה ובפתופיזיולוגיה של NM ב-PD.

מילות מפתח:

דופמין; locus coeruleus; מלנין; נוירומלנין; נוראדרנלין; מחלת פרקינסון;substantia nigra; טירוזינאז; טירוזין הידרוקסילאז.

1. נוירומלנין (NM) במחלת פרקינסון

מחלת פרקינסון (PD) היא מחלה ספציפית לאדם, מתקדמת, הקשורה להזדקנות, והמחלה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה אחרי מחלת אלצהיימר [1]. בשנת 1817 פרסם ג'יימס פרקינסון בלונדון את "מסה על שיתוק הרועד", התיאור הקליני המקיף הראשון של הפרעה שנקראה מאוחר יותר מחלת פרקינסון. התסמינים העיקריים של PD הם תסמינים מוטוריים, כגון רעד, ברדיקינזיה, נוקשות ויציבות יציבה, כמו גם תסמינים לא מוטוריים כולל אנוסמיה, עצירות, נדודי שינה, הפרעות התנהגותיות בשינה REM (RBD), חרדה, דיכאון, עייפות, ליקוי קוגניטיבי. [1].

רוב PD הוא ספורדי ללא היסטוריה משפחתית (sPD). רק 5-15 אחוז מהמקרים הם PD משפחתי (fPD) [2,3]. הפתופיזיולוגיה של PD נחקרה על ידי אנליזה ביוכימית של מוחות PD שלאחר המוות במהלך אמצע המאה ה-20 [4-7].

למרות שהפתופיזיולוגיה של PD עדיין לא ידועה, sPD נחשבת נגרמת על ידי ההשפעות המשולבות של גורמים סביבתיים וגנטיים. התסמינים העיקריים של PD, שהיא הפרעת תנועה, ידועים כנגרמים על ידי ירידה במוליך העצבי דופמין (DA) בסטריאטום בגרעיני הבסיס עקב ניוון עצבי של נוירוני DA nigrostriatal, והשלמה של DA על ידי המבשר הישיר L{ {0}},4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) הוא עדיין תקן הזהב של טיפול תרופתי ב-PD לאחר חמישה עשורים מאז שנות ה-70 [1,7,8].

טיפול L-DOPA יעיל ביותר להקלה על תסמיני ליבה רבים של PD, אך אינו מונע התקדמות של ניוון עצבי ומאוחר יותר גורם לירידה בחוסר היעילות ותופעות לוואי שונות כגון דיסקינזיה [7,8].

גילוי הגנים הסיבתיים או הרגישים של fPD שונים, מאז סוף המאה ה-20, קידם מאוד את הבהרת המנגנון המולקולרי של sPD [3]; fPD מכונה לפי סדר הגילוי של לוקוסי הגנים כגון PARK1 ( -synuclein,SNCA [9,10]) ו- PARK2 (פארקין, PRKN [3,11,12]). יותר מ-20 פארקים דווחו. הקיצור PARK נגזר מהשם PARKinson.

מוטציות בחלק מהגנסין fPD נחשבות לסיבתיות וקשורות גם למוקדי רגישות ב-sPD, למשל, גן -synuclein (SNCA ו-PARK1) [9,10], פרקין (PARK2) [3,11], PTEN-inducedputative kinase 1 (PINK1 ו-PARK6) [13,14], וקינאז חוזר עשיר בלוצין 2 (LRRK2 וPARK8) [15-18].

ישנם שני סימני היכר היסטופתולוגיים עיקריים ב-PD בנוירונים nigrostriatalDA המתנוונים, כלומר, גופי Lewy והפחתת נוירומלנין (NM) ב-substantia nigra (SN) (איור 1): (1) פרידריך היינריך תיאר גופי הכללה ציטוסוליים המכונים Lewy bodies ב-1912 [ 19]. גופי Lewy מכילים חלבון -synuclein כמרכיב החלבון העיקרי, והאוליגומרים הפיברילריים של חלבון -synuclein המיוצרים על ידי קיפול שגוי נחשבים לבנורוטוקסיים ולגרום למוות תאי DA [20].

מוטציה של הגן -synuclein (SNCA) נמצאה, בשנת 1997, כדי לגרום ל-fPD דומיננטי (PARK1) שבו נוירוני דופמין מתנוונים מכילים שני גופי Lewy המכילים -synuclein ופיגמנט שחור NM [9,10].

מסיבות אלו, החלבון -synuclein נבדק בהרחבה ב- DA neurodeath ב-sPD. עם זאת, שאלה שנותרה היא האם גופי Lewy נצפים ב-fPD דומיננטי כגון PARK1 (SNCA), אך לא ב-fPD רצסיבי כגון PARK2 (PARKIN). (2) NM שחור פיגמנט, אשר נצפה ב-SN אנושי, עולה בהדרגה במהלך הזדקנות נורמלית בנבדקים בריאים [21].

NM עשיר במוחם של בני אדם, אך נוכחותו מדווחת גם במוחם של קופים, עכברים, חולדות, כלבים וסוסים [22,23]. Konstantin Tretiakoff [24], בשנת 1919, דיווח כי NM ירד בצורה ניכרת ב-SN של מוחות PD.

ירידה ב-NM insome nigrostriatal DA נוירונים ב-SN pars compacta (SNpc), הנראה בעין בלתי מזוינת, היא הסימן ההיסטופתולוגי העיקרי של PD. בשונה מגופי Lewy, NM נצפה ב-sPD, fPD דומיננטי ו-fPD רצסיבי.

NM כלול גם בנוירונים של נוראדרנלין (NE) ב-human locus coeruleus (LC), שם נוירונים NE גם מתנוונים ב-PD. בניגוד לחלבון -synuclein בגופי Lewy שזכה לתשומת לב רבה, הביוסינתזה והפתופיזיולוגיה של NM ב-PD להישאר פחות מוכרים. סיבה אחת היא שהבירור של המבנים הכימיים של NM היה קשה בגלל התכולה הקטנה רק במוח האנושי שלאחר המוות.

עם זאת, המאפיינים הכימיים ומסלול הביוסינתזה של NM הובהרו בשני העשורים האחרונים בהתבסס על פיתוח מיקרו-אנליזה כימית של NM המבודדת מה-SN של מוחות אנושיים שלאחר המוות [25-27], והפתופיזיולוגיה של NM גם הובהר בהדרגה.

איור 1. שני סימני היכר היסטופתולוגיים ב-PD ב-DA nigrostriatal. מניחים כי אוליגומרים פיברילרים המיוצרים על ידי קיפול שגוי הם נוירוטוקסיים וגורמים למוות של תאי DA.

נוירומלנין (NM) קשור גם לניוון עצבי ומוות תאי DA מכיוון ש-NM מחליש את הלחץ החמצוני להגנה עצבית. א-סינ, א-סינוקלין; NM, נוירומלנין; TH, טירוזין הידרוקסילאז; AADCaromatic חומצת אמינו decarboxylase; ROS, מיני חמצן תגובתיים.

2. ביוסינתזה של נוירומלנין (NM): טירוזין הידרוקסילאז וטירוסינאז

אומדן ה-NM הפיגמנט ב-SN האנושי נגזר מ-DA ומציסטאין ביחס מולרי של 2:1 [27.

דווח כי מטבוליטים שונים של קטכול משולבים ב-NM בנוירונים דופמין SN ובנוירונים NE ב-LC, הנוצרים על ידי דמינציה חמצונית של קטכולאמינים על ידי מונואמין אוקסידאז (MAO) ובעקבות הפחתה וחמצון על ידי אלדהיד דהידרוגנז (ALDHand aldehyde reductase (AR) ): DOPA, 3,4-חומצה דיהידרוקסיפנילאצטית (DOPAC) ו-3,4דיהידרוקסיפנילתנול (DOPET) כמטבוליטים של דופמין 3,4-חומצה מנדלית דיהידרוקסית (DOMA) ו-3,4-דיהידרוקסיפנילתילן; גליקול (DOPEG) כמטבוליטים NE [27-30](איור 2).
בהתבסס על תוצאות אלו, הוצע כי המסלול של ביוסינתזה של NM באמצעות חמצון DA ל-DAquinone (DAÃ) או חמצון NE ל-NEquinone יהיה דומה לזה של ביוסינתזה של מלנין הכולל את המסלול הפנימי של DOPAquinone (DQ) בעור ושיער אנושיים [31] .

בנוסף, הוצע כי מטבוליטים שונים של קטכול משולבים ב-NM, כולל DOPA, DOPAC, DOMA, DOPET ו-DOPEG, שהם מטבוליטים של DA ו-NE הנוצרים על ידי פירוק חמצוני על ידי מונואמין אוקסידאז ואחריו חמצון/הפחתה 29] (איור 3).

איור 2. מטבוליזם של קטכולאמינים. (DOPA) 3,4-dihydroxyphenylalanine; (DA) דופמין; (NE) נוראדרנלין; (EN) אפינפרין; (3-OMD) 3-O-methyldopa; (3MT) 3-מתוקסיטירמין; (DOPAL) 3,4-dihydroxyphenylacetaldehyde; (NMN) normetanephrine;(DOPEGAL) 3,4-dihydroxyphenylglycolaldehyde; (MN) metanephrine; (MOPAL) 3-methoxy4-hydroxyphenylacetaldehyde; (DOPAC) 3,4-חומצה דיהידרוקסיפנילאצטית; (DOPET) 3,4-dihydroxyphenylethanol; (MOPEGAL) 3-מתוקסי-4-הידרוקסי-פנילגליקולאלדהיד; (DOMA)3,4-חומצה דיהידרוקסימנדלית; (DOPEG/DHPG) 3,4-dihydroxylphenylethyleneglycol/3,4-dihydroxyphenylglycol; HVA: חומצה הומונילית; MOPET: 3-methoxy-4-hydroxyphenylethanol;(VMA) וניללמנדלי חומצה; (MOPEG/MHPG) 3-methoxy-4-hydroxyphenylethyleneglycol/3-methoxy-4-hydroxyphenylgycol. (TH) טירוזין הידרוקסילאז; (AADC) חומצת אמינו ארומטיתdecarboxylase; (DBH) דופמין- -הידרוקסילאז; (PNMT) phenylethanolamine N-methyltransferase;(COMT) catechol-O-methyltransferase; (MAO) מונואמין אוקסידאז; (ALDH) אלדהיד דהידרוגנאז; (AR) אלדהיד רדוקטאז. שמות אנזימים מוצגים באותיות נטוי למען הבהירות. מותאם מ-[28] עם שינויים קלים.

איור 3. סינתזה של נוירומלנין ב-SN או LC. השתתפות אפשרית של מטבוליטים שונים של קטכולאמינים הידועים כקיימים באזורים שונים במוח, העשויים להיות משולבים ב-NMin ה-substantia nigra (SN) או locus coeruleus (LC).

בנוסף ל-DA ו-NE ולנגזרות Cys המקבילות, מטבוליטים אחרים אלה נחשבים גם הם משולבים ב-NM. (O) מייצג את המחמצנים. נלקח

For more information:1950477648nn@gmail.com