רעילות נפרו של מעכבי מחסום חיסוני: ניתוח חוסר מידתיות מ-2013 עד 2020 Ⅱ

דִיוּן

ניתוחים סטטיסטיים הם כלים שימושיים

טבלה 6 מציגה את המידע על ספירת ICI הכוללת וספציפית בטבלאות מגירה של 2*2 ותוצאות חישוב לפי ניתוח חוסר מידתיות. הגופן יהיה מודגש אם ROR025 גבוה מ-1 או IC025 גבוה מ-0. (א) מספר הרשומות עםAEs בכליותדווח עבור ICIs. (ב) מספר הרשומות עם כל AE אחר שדווח עבור ICIs. (ג) מספר הרשומות עם כלAEs בכליותלתרופות אחרות. (ד) מספר הרשומות שדווחו על תופעות לוואי אחרות עבור תרופות אחרות. ROR, יחס סיכויים לדיווח; ROR025, הקצה התחתון של רווח הסמך של 95% של ROR; IC, רכיב מידע; IC025, הקצה התחתון של רווח הסמך של 95% של IC.

איור 1. כל האותות המציגים דיווח על יחסי סיכויים (RORs) של תרופות מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICI) באירועי לוואי נפרוטוקסיים מפורטים (AEs). PT, מונח מועדף; ROR025, הקצה התחתון של רווח הסמך של 95% של ROR. ROR025 גדול מ-1 נחשב לאות.

לחץ כאן כדי לקבל תמצית CISTANCHE אורגנית טבעית עם 25% אכינאקוסיד ו-9% אקטוזיד לתפקוד הכליה

השירות התומך של Wecistanche - יצואנית ה-cistanche הגדולה בסין:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון:+86 15292862950

קנה לפרטי מפרטים נוספים:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

בסיוע לזיהוי אותות במערכות דיווח ספונטניות. במחקר קודם, ה-ROR נבחר כאלגוריתם לא תקין לניתוח לאום כדי לאפיין את הספקטרום, התדירות והמאפיינים הקליניים של תופעות לוואי הקשורות ל-ICI (Raschi et al. 2019). עם זאת, שום גישה אינדיבידואלית לזיהוי אותות אינה מספקת והשימוש במקביל בשיטות אחרות הוא חיוני (van Puijenbroek et al. 2002). לכן, במחקר זה נעשה שימוש בשתי שיטות, ROR ו- BCPNN. יש לשים לב לבחירת מרווחי הזמן. במחקר קודם, נעשה שימוש בחוסר מידתיות ובניתוח בייסיאני בכריית נתונים כדי לסנן את החשודיםתופעות לוואי של הכליותלאחר ניהול של ICIs שונים, בהתבסס על FAERS מינואר 2004 עד ספטמבר 2019 (Chen et al. 2020). עם זאת, השוק הגדול יחסית של ICI, ipilimumab, נרשם ב-2011. נתונים מיותרים מגדילים את תוצאות הניתוח בשגיאות הסתברות. המחקר שלנו הוא מחקר מעקב תרופתי על רעילות כליות הקשורות ל-ICI המבוסס על יותר מ-50 מיליון רשומות בתקופה המתאימה. זה הופך את המסקנה שלנו ליציבה יותר בהשוואה לאלו של מחקרים אחרים.

איור 2. כל האותות המציגים רכיבי מידע (ICs) של תרופות מעכבי נקודת ביקורת חיסונית (ICI) באירועי לוואי נפרוטוקסיים מפורטים (AEs). PT, מונח מועדף; IC025, הקצה התחתון של רווח הסמך של 95% של IC. IC025 גדול מ-0 נחשב לאות.

רעילות נפרותית על סמך מין

יש לציין שבהשוואה לחולים גברים, תופעות לוואי נפרוטוקסיות דווחו יותר מאלה שדווחו בקרב מטופלות (63.66% לעומת 29.96%). התוצאה משקפת שגברים הם אוכלוסיה בסיכון גבוה למחלות נפרוטוקסיות לאחר טיפול בתרופות ICI. גם מחקרים קודמים אישרו זאת (Chen et al. 2020). הסיבה להבדל בתדירות ההופעה של רעילות נפרו בין זכרים ונקבות עשויה להיות קשורה לרמת הורמוני המין. הורמונים זכריים מפעילים השפעה מזיקה במונחים של הגברת הלחץ החמצוני, הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין והחמרת הפיברוזיס בתוך הכליה הפגועה, אך הורמונים נשיים מפעילים אפקט הגנה מחדש (Valdivielso et al. 2019). לכן, היישום הקליני של תרופות ICI צריך להתמקד בהתרחשות של רעילות נפרו בחולים גברים.

קשר של רעילות נפרוטואלית בשימוש כולל של ICI הכליה היא איבר חיוני לייצור שתן, ויסות אלקטרוליטים ומים והומאוסטזיס של חומרי הזנה ומטבוליטים בגוף (Liu et al. 2019). תרופות הן גורם שכיח יחסית לפגיעה בכליות (Markowitz and Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015). רעילות נפרוטואלית הנגרמת על ידי תרופות שכיחה יותר בחולים מאושפזים, במיוחד חולים ביחידה לטיפול נמרץ (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), ומושפעת מהפוטנציאל הנפרוטוקסי הגלום של התרופה, המאפיינים הבסיסיים של המטופל המגבירים את הסיכון לפגיעה בכליות, ואת חילוף החומרים וההפרשה של הגורם הפוגעני על ידי הכליה (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz and Perazella 2005). קבוצת הביקורת עשויה לבטא שיעור גבוה יותר שלרעילות כלייתית.כמו כן, רשומות ICI עשויות לבטא יותר מדי רעילות אחרות של מערכת האיברים, מה שעלול לגרום לביטוי של שום קשר משמעותי ביןכאבי כליותו-ICIs.

נפרוטוקסיות ואטזוליזומאב

הכליותמורכבים מגלומרולי וצינוריות. לא ניכרת נטייה לרעילות של כל חלק בקבוצת atezolizumab (טבלה 7), אשר עשויה להיות מיוחסת למנגנון של תרופה זו. Atezolizumab הוא נוגדן חד שבטי מהונדס מסוג IgG1 הנקשר באופן סלקטיבי ל-PD-L1 ומונע את האינטראקציה שלו עם PD-1 ו-B7.1 תוך חסכון באינטראקציה בין PD-L2 ל-PD-1. במידה מסוימת, לאטזוליזומאב עשויה להיות נטייה גבוהה יותר של קולטני PD-L1 המפוזרים על הכליה, מה שצריך לאשר על ידי מחקרים אמפיריים יותר.

רעילות כליות מוכחת ו-ICIs

התוצאות מראות זאתפגיעה חריפה בכליות,IgAנפרופתיה ונפריטיס מראים הבדל משמעותי עם ICI חלקיים, וחלק מהאותות הללו היו חזקים יותר מאחרים (איור 2). זה עשוי להיות קשור למנגנון של ICIs. CTLA-4 הוא חלק ממשפחת האימונוגלובולינים B7:CD28 המצוי על פני השטח של תאי T ומעביר אות מעכב לתא ה-T. PD-1 מתבטא על תאי T ונקשר לליגנדים שלו PD-L1 ו-PD-L2 המתבטאים בתאי סרטן ובתאים חיסון אחרים. נוגדנים נגד PD-1, כגון nivolumab, pembrolizumab ו-palivizumab, או PD-L1, כגון MEDI4736 ו-MPDL3280A מגבירים את התגובה של תאי T נגד גידולים על ידי חסימת האינטראקציה של PD1 ו-PD-L1 למניעת T. -אינאקטיבציה של תאים (Curran et al. 2010). פגיעה חריפה בכליות, נפרופתיה IgA ודלקת כליות הן מחלות מורכבות עם תת-סוגים רבים, וישנן גורמים רבים למחלה (Cortazar וחב' 2016; Mamlouk et al. 2019). מחקרים קודמים לא הצליחו לפרט על המנגנון הפתולוגי. אבל מה שבטוח הוא ששינויים במערכת החיסון ישפיעו על רקמות אחרות, מה שעולה בקנה אחד עם המאפיינים של גוף האדם

דלקת כליות אוטואימונית ו-ICI

התוצאות מראות שדלקת נפריטיס אוטואימונית ומגוון תרופות קשורות, כולל atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) ו-pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). זה לא הוזכר במחקרים קודמים. מחלת נפריטיס אוטואימונית היא מחלה הנגרמת על ידי פגיעה במערכת אוטואימונית. המנגנון הרפואי האמור לעיל של ICIs רלוונטי מאוד לדלקת נפריטיס אוטואימונית. לכן, הצוות הרפואי חייב לשים לב למצבם הגופני של חולים כאלה בשימוש קליני.

סיכום

מחקר זה העריך באופן מקיף את הקשר של ICIs ותופעות נפרוטוקסיות פוטנציאליות מהתרגול בעולם האמיתי. בסך הכל, לא זוהה קשר מובהק בין ICIs ו-AEs כליות, בעוד שהיה הבדל מובהק בין AE הקשורים לרעילות נפרו לבין atezolizumab בסך הכל. ותופעות נפרוטוקסיות ספציפיות לכיתה זוהו במספר אסטרטגיות אימונותרפיה של ICI. תוצאות חלקיות היו עקביות עם ספרות קודמת. התוצאות מראות כי פגיעה חריפה בכליות, נפרופתיה IgA ודלקת כליות מראים הבדל משמעותי עם ICI חלקי. במקביל, התגלו גם תגליות. דלקת כליות אוטואימונית ומגוון תרופות קשורות, כולל atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab ו-pembrolizumab. ביישום הקליני של ICIs, יש לשים לב לחולים, במיוחד חולים גברים וחולים קשישים, עם פגיעה חריפה בכליות, דלקת כליות, דלקת כליות אוטואימונית ועוד.נפרוטוקסיAEs. AEs קשורים שלרעילות נפרומתחייבים לתזכורת על ידי רופאים.

תודות

מחקר זה מומן על ידי הקרן הלאומית למדעי הטבע של סין (81303315) והקרן למדעי הטבע של מחוז ליאונינג (20180550342).

הפניות

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020)תופעות לוואי של הכליותבעקבות שימוש במשטרים שונים של מעכבי נקודת ביקורת חיסונית: מחקר פרמקו-אפידמיולוגי בעולם האמיתי של נתוני מעקב לאחר שיווק. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016)

תכונות קליניקופתולוגיות של פגיעה חריפה בכליות הקשורה למעכבי נקודת ביקורת חיסונית. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) החסימה המשולבת של PD-1 ו-CTLA-4 מרחיבה את תאי T החודרים ומפחיתה תאי T ותאי מיאלואיד מווסתים בתוך גידולי מלנומה B16 . פרוק. נאטל. Acad. Sci. ארה"ב, 107, 4275- 4280. הלמן, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K., et al. (2019) Nivolumab בתוספת ipilimumab בסרטן ריאות מתקדם לא-קטן. N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015)

אפידמיולוגיה של פגיעה בכליות חריפה בחולים קשים: מחקר AKI-EPI הרב לאומי. טיפול נמרץ מד., 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) רעילות אוזניים ומבוך הנגרמות על ידי מעכבי נקודת ביקורת חיסונית: ניתוח חוסר פרופורציונליות מ-2014 עד 2019. אימונותרפיה, 12, 531-540.