נוגדנים חד-שבטיים כטיפול נוירולוגי חלק 3

Inebilizumab הוא mAb הומני המכוון ל-CD19 אשר מתבטא בשורה רחבה יותר של תאי B, כולל תאי פרו-B מוקדמים, ומתמשך דרך הבשלה לפלסמה-בלסטים ותאי פלזמה קצרי מועד שנחסכים על ידי תרופות אנטי-CD20 [49,188,189].

זיכרון הוא גורם חשוב בהבטחת שחיינו מתפקדים כראוי. זה עוזר לנו לשאוב חוכמה מחוויות העבר ולקבל החלטות נכונות, תוך שהוא מגן עלינו מפני סכנה. עם זאת, לעתים קרובות אנשים מרגישים שהם לא יכולים לזכור או לשכוח אירועים חשובים, מידע או נתונים, שעשויים להשפיע על חייהם ועבודתם.

מיקוד הוא דרך לעשות דברים שמתמקדת ביעילות ואלגנטיות. הוא ממקד את האנרגיה בדברים החשובים ביותר, ובכך משפר את יעילות העבודה. המהות של שיטה זו היא לעבוד עם מיקוד ולא להיות מושפע מהסחות דעת כך שאנשים יוכלו להתרכז ביתר קלות ולהשלים משימות עבודה טוב יותר. אם נשלב מיקוד וזיכרון, נוכל להתמודד עם אתגרים שונים בחיים ולהשיג טוב יותר את המטרות שלנו.

ישנן שתי דרכים לשפר את הזיכרון ולהשיג מיקוד. הדרך הראשונה היא להפעיל את המוח. כמו שהגוף זקוק לפעילות גופנית, גם המוח זקוק לפעילות גופנית ואימונים מתמשכים. לדוגמה, אנו יכולים לשפר את הזיכרון שלנו על ידי קריאה, לימוד מיומנויות חדשות, משחק משחקים אינטלקטואליים וכו'. פעילויות אלו יכולות לעזור לנו לשפר את הגמישות ומהירות התגובה של המוח, ולשפר את יכולתנו לזכור ולהבין מידע מגוון.

הדרך השנייה היא להיפטר מהסחות דעת. אם אנחנו רוצים להתמקד בדבר חשוב, כדאי שננסה להימנע מהסחות דעת. למשל, כיבוי טלפונים ניידים ומדיה חברתית, הימנעות מצפייה בטלוויזיה או דיבור עם אחרים בעבודה וכדומה, יכולים לעזור לנו להתמקד בעבודה הנוכחית, ובכך לשפר את יעילות העבודה והזיכרון.

לסיכום, מיקוד וזיכרון קשורים, והם יכולים לצמוח ביחד. על ידי הפעלת המוח והיפטרות מהסחות דעת, נוכל לשפר את הזיכרון ואת יכולת המיקוד שלנו. זה לא רק יכול לעזור לנו להשלים את משימות העבודה בצורה טובה יותר, אלא גם לשפר את איכות החיים שלנו, להפוך אותנו לאנרגטיים יותר ומלאי חיים וביצועים מעולים בעבודה. ניתן לראות שאנו צריכים לשפר את הזיכרון, ו-Cistanche יכולה לשפר משמעותית את הזיכרון מכיוון של-Cistanche יש השפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-אייג'ינג, שיכולות לסייע בהפחתת חמצון ודלקת במוח, ובכך להגן על בריאות העצבים. מַעֲרֶכֶת. בנוסף, Cistanche יכול לקדם צמיחה ותיקון של תאי עצב, ובכך לשפר את הקישוריות והתפקוד של רשתות עצביות. השפעות אלו יכולות לסייע בשיפור הזיכרון, יכולת הלמידה ומהירות החשיבה, ויכולות גם למנוע את התרחשותם של הפרעות בתפקוד קוגניטיבי ומחלות ניווניות.

לחץ על יודע תוספי מזון כדי להגביר את הזיכרון

Inebilizumab נמצא בשלב מוקדם של התפתחות של טרשת נפוצה חוזרת, אך בניסוי שלב I הוא הראה מגמה של ירידה בנגעים חדשים/מתרחבים ומגבירי גדוליניום ב-MRI במוח [49]. Daclizumab, נוגדן הומני המכוון ל-IL2R- (CD25) אושר במקור למניעת דחיית שתל הכליה. Daclizumab חוסם את קולטני IL-2 בעלי זיקה גבוהה, המכילים את תת-היחידה (CD25).

לעומת זאת, קולטנים בעלי זיקה בינונית מורכבים משתי יחידות משנה (CD122) ואינם מושפעים מדקליזומאב. ההשפעה נטו שלו נחשבת לדיכוי של תגובות תאי T והתרחבות של תאי רוצח טבעיים CD56bright [18].

זה נבדק בזריקות תת עוריות נגד פלצבו ואינטרפרון- -1 והוכחה יעילות ב-RRMS [19-21]. עם זאת, הקולטן ל-IL-2 בעל זיקה גבוהה קיים גם בתאי T מווסתים טבעיים (CD4CD25Foxp3 Tregs), אשר מופחתים ב-60% בטיפול בדקליזומאב [22].

השפעה זו עשויה להסביר התפתחות של תגובות שליליות חמורות, לרבות דלקת כבד אוטואימונית פולמיננטית, שהובילה להגבלות על השימוש בה רק עבור חולים שלא הגיבו לשני טיפולים משנים מחלה אחרים. בעקבות דיווחים על תגובות אוטואימוניות משניות, כולל מקרים של דלקת מוח, היא הופסקה מרצון. מהשוק (הודעה לעיתונות של EMA) [23].

לבסוף, opicinumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי המכוון ל-LINGO-1, חלבון הידוע כמדכא את ה-remyelination וצמיחה מחדש של אקסונים חצויים. על ידי חסימת LINGO1, הוכח כי opicinumab מקדם remyelination in vivo [133].

בניסוי קליני שלב II, בחולים עם דלקת עצב הראייה לא הצליחו להגיע למשמעות בהחלמה של חביון בפוטנציאלים מעוררי ראייה, תוך שימוש בעין הנגדית כבסיס, בהשוואה לפלסבו [134].

RCT שלב II של ipilimumab כטיפול נוסף ל-IFN intramuscular- 1a הראה תגובה בצורת U הפוכה לגבי נקודת הסיום העיקרית (אחוז המשתתפים עם שיפור מאושר במשך 72 שבועות של טיפול), אך השפעת הטיפול לא היה מובהק סטטיסטית [135]. עם זאת, נראה כי כמה תת-אוכלוסיות של המחקר נהנות מהטיפול. לכן, יש צורך במחקר נוסף כדי להעריך טוב יותר את היתרונות הפוטנציאליים של opicinumab [135].

6.2. מִיגרֶנָה

ארבעה mAbs אושרו לאחרונה על ידי ה-FDA כטיפולים מונעים למיגרנה. כולם מכוונים לפפטיד הקשור לגן קלציטונין (CGRP), מתווך מפתח בפתוגנזה של המחלה.

מאבס הם התרופה הספציפית היחידה למחלה ומבוססת מנגנונים למיגרנה אפיזודית וכרונית. Erenumab הוא ה-mAband האנושי המלא היחיד שמכוון לקולטן CGRP בעוד ש-eptinezumab, fremanezumab ו-galcanezumab ממקדים את הליגנד CGRP [34,35,40,42-45].

אחוז המטופלים המאוגדים שהפגינו ירידה של לפחות 50% בימי המיגרנה הממוצעים בחודש במטה-אנליזה של ניסויי שלב III של mAbs נגד CGRP במיגרנה אפיזודית היה 50.8% (95% CI 44.9%-56.6%) ו-41.8% (95% CI 24.6%-60.1%) בניסויי שלב III של מיגרנה כרונית [190]. גלקנזומאב הוכח גם כיעיל בכאבי ראש מקבציים. [46].

פרופיל הסיכון-תועלת המועדף שלהם והסבילות הגבוהה שלהם המשתקפים בשיעורי נשירה נמוכים שנצפו בניסויים קליניים סללו את הדרך לעידן חדש בטיפול מונע במיגרנה [190,191].

מחקרים פתוחים ארוכי טווח שעולים על שנה אחת עבור Fremanezumab ו- Galcanezumab ו-5 שנים עבור Erenumab הצביעו על סבילות טובה והוכיחו שיפור מתמשך במדדי יעילות רבים, מה שמעיד על כך שהחסרון העיקרי של mAbs אלה הוא העלות הגבוהה שלהם [36,41,47].

6.3. הפרעת נוירומיאליטיס אופטיקה ספקטרום (NMOSD)

Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (NMOSD), או מחלת Devic, היא מצב כרוני-אוטואימוני שבו תגובה הומורלית מכוונת לאסטרוציטים המובילה לנגעים דלקתיים עם דה-מיילינה המשפיעים בעיקר על עצבי הראייה, חוט השדרה וגזע המוח.

ברוב המקרים, NMOSD קשור לנוכחות של נוגדנים פתוגניים נגד AQP4 [192]. הטיפולים הנפוצים ביותר לשינוי מחלה עבור NMOSD הם azathioprine ו-rituximab [193].

Rituximab, אנטי CD20 mAb מדלדל תאי B, הראה יעילות במניעת הישנות במספר סדרות מקרים וניתוחים רטרוספקטיביים [78-83]. Inebilizumab, mAb הומני המכוון ל-CD19, קיבל את אישור ה-FDA לטיפול בהפרעת neuromyelitis optica spectrum (NMOSD) בחולים מבוגרים הסובלים מסירו-חיוביים לנוגדנים עצמיים של אימונוגלובולין G נגד aquaporin-4 (AQP4-IgG) ביוני 2020 [5 ].

Tocilizumab הוא נוגדן נגד אינטרלוקין 6 (IL-6R) החוסם איתות IL-6R [194]. דווח כי ייצור Interleukin 6 (IL-6) עולה ב-NMOSD וכמשפר את הפרשת AQP4-IgG.

מחקרים הראו השפעה חיובית של חולי tocilizumabin NMOSD שלא הצליחו להגיב לטיפולים אחרים [109,110,195]. בדומה ל-tocilizumab, natalizumab הוא קולטן מסוג IgG2 mAb מואנש נוסף נגד IL-6 עם רישיון כטיפול משנה מחלה עבור NMOSD אנטי-AQP4 סרו-חיובי המבוסס על שני ניסויים מוצלחים בשלב III [107,108].

mAb נוסף שהוכח כיעיל בטיפול ב-NMOSD הוא eculizumab, נוגדן אנושי שהפחית את שיעורי ההישנות מ-43% ל-3% בחולי ה-groupin שטופלו עם AQP4-IgG-seropositive NMOSD [28]. נוגדנים עצמיים נגד AQP4 ידועים כמפעילים את פעולתם הציטוטוקסית באמצעות הפעלת משלים [51,52].

Eculizumabinמעכב את ההפעלה של מסלול החלבון המשלים הטרמינל (C5) על ידי קישור ספציפי ועם זיקה גבוהה ל-C5 [29].

Ravulizumab, mAb מואנש חדש יותר נגד C5 עם משטר עירוי פחות תכוף בהשוואה ל-eculizumab נבדק לגבי יעילות ובטיחות במחקר שלב 3, מבוקר פלצבו, פתוח, רב-מרכזי בחולים מבוגרים עם אנטי-AQP-4 ( +) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD) [136].

מטה-אנליזה עדכנית של ניסויים קליניים של eculizumab, ibalizumab, rituximab ו-natalizumab גילתה כי mAbs אלו הפחיתו משמעותית את שיעור ההישנות השנתי (ירידה ממוצעת -0.27, 95%CI: -0.36 עד −0.18, p < 0.{{10}}001) ונכות (ממוצע הפחתת ציון של סולם מצב מוגבלות מורחב (EDSS) -0.51, 95% CI: -0.92 עד -0.11, p=0.01).

בניתוח תת-קבוצות נמצא כי אקוליזומאב יעיל יותר בהפחתת הסיכון להישנות בניסוי בחולים נגד AQP-4+ [30].

לבסוף, aquaporumab הוא נוגדן חד שבטי אנושי רקומביננטי לא פתוגני בעל זיקה גבוהה עם שטיפה איטית המתחרה עם הנוגדן העצמי AQP4 הפתוגני.

Aquaporumab, שעדיין לא נכנס לניסויים קליניים, הוא תוצר של פלזמבלאסטים מורחבים באופן שיבוט מ-CSF של חולי NMOSD עם אזור Fc שעבר מוטציה, כדי לחסל פונקציות אפקטיות של ציטוטוקסיות מתווכת משלים וציטוטוקסיות תלוית נוגדנים [117,118].

6.4. מיופתיות דלקתיות אידיופטיות (IIM)

מיופתיות דלקתיות אידיופטיות (IIM) הן קבוצה הטרוגנית של מיופתיות מתווכות חיסוניות הכוללות: דרמטומיוזיטיס (DM), פולימיוזיטיס (PM), מיוסיטיס של הגוף, מיופתיה נמקית מתווכת חיסונית, תסמונת אנטי-סינטטאז [196].

קיימות עדויות ליעילות של mAbs במיופיתיות דלקתיות. נעשה שימוש ב- Rituximab במחקר פתוח של 6 חולים עם דרמטומיוזיטיס עמידים לטיפולים קודמים והביא לשיפור קליני בחוזק השרירים, פריחה, התקרחות ומדידות קיבולת חיונית כפויה, המתאם עם הזמן של דלדול תאי B על ידי Rituximab. [84]. תוצאות דומות נמצאו בניסויים קליניים קטנים פתוחים הכוללים polymyositis [85].

הניסוי של Rituximab במיוסיטיס (RIM) היה ניסוי אקראי כפול סמיות, מבוקר פלצבו, של חולי DM ו-PM עמידים בקרב צעירים ומבוגרים. למרות שהוא לא עמד בנקודות הקצה הראשוניות או המשניות של יעילותו, 83% מחולי מיוסיטיס עמדו בהגדרה של קבוצת המחקרים הקליניים לשיפור [86].

בנוסף, לריטוקסימאב הייתה השפעה חסכונית באסטרואידים, היא הפחיתה את שכיחות הפריחה בעור והייתה מועילה יותר בחולים עם נוגדנים עצמיים של מיוסיטיס [87,88]. הדיווח על רמות מוגברות של גידול נמק (TNF) בדרמטומיוזיטיס ופולימיוזיטיס הוביל לניסוי של חומרים חוסמי TNF etanercept ו-infliximab בשני המצבים [197].

ניסוי קטן אקראי, כפול סמיות מבוקר פלצבו בחולים עם DM ו-PM פעילים עקשניים תמך ביעילות של אינפליקסימאב [198]. התוצאות של tocilizumab, mAb, אשר קושר ומעכב הן קולטני IL-6 מסיסים והן הקשורים לממברנה בניסוי שלב 3 ב-DMand PM צפויות גם הן בקרוב [111].

מיוסיטיס בגוף הכללה (IBM) היא מיופתיה דלקתית אידיופטית המשפיעה על קשישים. Bimagrumab - נוגדן חד שבטי אנושי מלא החוסם את הקולטן של אקטיבין מסוג II (ActRII-A ו- ActRII-B) ומונע את הקישור לליגנדים הטבעיים שלהם (מיוסטטין, אקטיבין ופקטור גדילה והתפתחות 11), נוסה אצל אנשים בתוך מיוסיטיס בגוף הכליל במיוסיטיס אקראית , ניסוי שלב 2b (RESILIENT) כפול סמיות, מבוקר פלצבו, אך לא הצליח לעמוד בנקודת הסיום העיקרית שלו (מרחק של 6-דקות הליכה מוגדל) או לשפר את כוח השרירים [199].

Alemtuzumab נחקרה כטיפול פוטנציאלי בטיפול במיוסיטיס בגוף הכללה בניסוי קטן פתוח עם תוצאות מבטיחות [200].

6.5. מיאסטניה גרביס (MG)

Rituximab נמצא בשימוש נפוץ במקרים עקשניים של מיאסטניה גרביס (MG) שבהם טיפולים אימונומודולטורים קונבנציונליים נכשלו, למרות שהראיות מצביעות על כך ש-rituximab מתפקד טוב יותר ב-MG מוכלל חדש מאשר במקרים שהפכו לבלתי עמידים לדיכוי חיסון קונבנציונליים [89].

מחקרים לא מבוקרים סיפקו הוכחות ליעילות במספר מדדי יעילות כגון שיפור קליני, זמן הישנות, הפחתה בשימוש בסטרואידים [90], ירידה בטיטרים של נוגדנים [91] והפחתת עלויות בבית החולים בחלק מהמטופלים ב-MG [92- 97].

היעילות של Rituximab עשויה להיות בולטת יותר ב-Mag Anti-Musk Ab, שבו שיפור קליני קשור להפחתה משמעותית בטיטרים נגד Musk Ab, אפילו לרמות מתחת לזיהוי [94,95,97,98].

נעשה שימוש בכמה משטרי מינון אמפיריים של Rituximab; עירוי חוזר קבוע כל 3 או 6 חודשים, עירוי חוזר כאשר יש החמרה קלינית ואחרים מציעים להשתמש בתאי זיכרון B בדם היקפי 27+ כסמן ביולוגי להפעלה מחדש של MG [99]. תרופות אנטי-CD20 אחרות כבר מורשות עבור טרשת נפוצה כגון מכיוון ש-ocrelizumab או ofatumumab יכולים להוכיח את עצמם כמועילים אפילו יותר ב-MG בהתחשב בהרכב האנושי שלהם ב-100%.

עם זאת, הם לא נבדקו עבור MG והם עדיין לא יתגברו על המגבלה של כל CD20mAbs, כלומר שהם אינם מכוונים לפלזמהבלסטים ולתאי פלזמה שאינם מבטאים CD20.

הישרדות של פלזמהבלסטים ארוכים עשויה להסביר מדוע מספר חולי MG אינם מגיבים ל-rituximab. Abs חד-שבטי המכוונות ל-CD19 (למשל, ibalizumab) או CD38 (TAK079) המבוטאות גם על תאי פלזמה מסוימים יכולים באופן תיאורטי להעלות על ה-rituximab, אך עדיין אין נתונים על ההשפעות של אסטרטגיה זו [201].

מצד שני, eculizumab, שהוא mAb הומני כנגד C5 complementprotein, במקור בשימוש לטיפול בהמוגלובינריה לילית התקפית (PNH) היא אפשרות טיפול מאושרת עבור MG חיובי לנוגדן AChR כללי. Eculizumab מעכב את C5 convertase ובכך מגביל את היווצרות הקומפלקס הליטי המשלים הסופי [29,31]. זה בטוח ויעיל עבור MG עקשן.

REGAIN, מחקר שלב 3 כפול סמיות ומבוקר פלצבו של eculizumab כלל 125 חולי AChR+ עמידים לטיפול עם MG כללי בדרגת חומרה בינונית עד חמורה ב-72 מרכזים באסיה, אירופה, הלטינית וצפון אמריקה.

נקודת הסיום העיקרית, ההבדל המדורג הממוצע בציון השינוי ב-myasthenia gravis activiteiten של חיי היומיום (MG-ADL) בין קו הבסיס לשבוע 26 של הפלסבוט לא הושג למרות שינוי משמעותי ב-18 מתוך 21 מדדי יעילות משניים.

שיפור ב-MG-ADL צוין מהשבוע הראשון שלאחר העירוי, הוא היה מקסימלי בסביבות 12 שבועות ונשמר למשך התצפית של 130-שבוע [32].

עם זאת, זה רלוונטי רק לנוגדן AchR + MG שכן ברוב מקרי MuSK+ הנזק אינו מתווך באמצעות הפעלת מסלול משלים ויעילותו ב-MG סרוננגטיבי כפול אינה ידועה [91].

בנוסף, הוכח כי וריאנטים גנטיים של C5 פוגעים בתגובה ל-eculizumab [33]. זיהום מנינגוקוק מסכן חיים הוא ההשפעה הלוואי המשמעותית ביותר של eculizumab, המחייבת חיסון נגד Neisseriameningitidis לפני תחילת הטיפול [32].

Ravulizumab, mAb הומני חדש יותר נגד C5 נבדק ב-MG מוכלל [138], עם היתרון של משטר עירוי פחות תכוף (כל 8 שבועות במקום כל שבועיים במקרה של eculizumab). יעד מבטיח נוסף עבור MG הוא האינטראקציה CD40L40-. Iscalimab, mAb אנושי לחלוטין שאינו מדלדל תאים כנגד CD40 חוסם תגובות נוגדנים תלויות תאי T הן לאנטיגנים ניאו והן לאנטיגנים להיזכר [202].

עם זאת, מחקר כפול סמיות, מבוקר פלצבו, שלב II שהוכלל ב-MG לא הראה הבדל מובהק סטטיסטית בציוני QMG בין קבוצת iscalimab לפלצבו [203].

חסימת קולטן FcRn של יילודים היא אסטרטגיה חדשה נוספת לטיפול ב-MG. ה-FcRn נקשר ל-IgGs, כולל נוגדנים אנטי-AchR ואנטי-מוסק, ובכך מונע את הפירוק שלהם ומוביל לעלייה בטיטרים שלהם. Rozanolixizumab, Nipocalimab ו- Batoclimab הם כולם mAbs אנושיים הקושרים את FcRn, מה שמוביל להפחתה בטיטרי נוגדנים אוטומטיים.

בשלב 2a, ניסוי אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו, עירוי SC פעם שבועי של rozanolixizumab לא הצליחו להדגים שינוי משמעותי ב-QMG מהבסיס ליום 29 למרות הפחתה ברמות האנטי-AchR.

עם זאת, בהתחשב במגוון של מדדי יעילות קלינית שצוינו מראש (QMG, MG-ADL ו-MGC), הנתונים מצביעים על כך של-rozanolixizumab יש פוטנציאל לספק תועלת קלינית בחולים עם MG כללי בינוני עד חמור, והוא נסבל היטב [140] .

Nipocalimab (M281) השלימה גם מחקר שלב II של MG מוכלל עם תוצאות חיוביות וניסוי השלב השני של thebatoclimab (HBM9161) מגייס כעת [119,132,204].

Efgartigimodis שבר נוגדן מחקר המכוון לקולטן Fc של יילודים (FcRn) עם תוצאות חיוביות בניסויים השלמים בשלב II ו-III של MG מוכלל [125,126].

בניסוי השלב השני כל המטופלים שטופלו ב-efgartigimod הראו ירידה מהירה ברמות נוגדנים נגד AChRauto ו-9 מתוך 12 החולים שטופלו ב-efgartigimod הראו שיפור מהיר ומתמשך בכל 4 מדדי היעילות (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living, Quantitative Myasthenia ציוני חומרת Gravis, ו-Myasthenia Gravis Composite, ו15-פריט מתוקן סולם איכות החיים של Myasthenia Gravis) [125].

For more information:1950477648nn@gmail.com