מנגנונים מולקולריים של הפרעות בחילוף החומרים של שומנים במחלת כליות כרונית

איש קשר: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 דוא"ל:audrey.hu@wecistanche.com

חמיד מוראדי וחב'

1. תקציר

מחלת כליות כרונית (CKD) היא מצב מתקדם המסומן בנזק כליות ממושך אשר לאורך זמן יכול להוביל למחלת כליות סופנית (ESRD). ניתן לסווג CKD לשלבים שונים בהתבסס על מידת הנזק הכלייתי ומידת הפרעות בתפקוד הכלייתי, כאשר ESRD הדורש טיפול חלופי כליות נחשב לשלב הסופי. חשוב לציין ש-CKD בכל צורותיו קשור לטרשת עורקים מואצת, מחלות לב וכלי דם (CV) ותוצאות לקויות של קורות חיים. בעוד שמספר גורמים תורמים לסיכון הגבוה לתמותת CV באוכלוסיית חולים זו, דיסליפידמיה נחשבת לשחקן מפתח בפתוגנזה של מחלת CV ב-CKD. מנגנונים מולקולריים האחראים להפרעות שומנים הקשורות ל-CKD הם ייחודיים ומושפעים מאוד משלב מחלת הכליות, נוכחות ודרגת פרוטאינוריה, ובמטופלים עם ESRD, אופן הטיפול החלופי הכלייתי. מאמר זה מספק סקירה מפורטת של המנגנונים המולקולריים הגורמים לדסליפידמיה והטבע של הפרעות שומנים הקשורות ל-CKD ו-ESRD.

Cistanche deserticola מונע מחלת כליות, לחץ כאן כדי לקבל את הדוגמה

2. מבוא

השכיחות של מחלת כליות כרונית (CKD) ממשיכה לעלות ברחבי העולם וההערכה היא שיש כ-25 מיליון חולים עם CKD בינוני עד חמור (שלב III-V) בארצות הברית (ארה"ב) (1). יתר על כן, הערכות תחזיות עדכניות מצביעות על כך שלסין עשויה להיות שכיחות גבוהה יותר של חולים עם CKD מאשר בארה"ב בעתיד הקרוב (2, 3). לכן, CKD היא מגיפה עולמית עם השלכות חברתיות, בריאותיות וכלכליות משמעותיות שהשפעתה המלאה נותרה להתממש במלואה. חשוב לציין שבעוד אובדן מתקדם של תפקוד כליות ב-CKD תורם חשוב לתחלואה ולתמותה, רוב החולים הללו נכנעים למחלת CV ולסיבוכיה ולא לאי ספיקת כליות (4). לכן, להבנת המנגנונים האחראים למחלות ותמותה הקשורות ל-CKD יש ערך מניעתי וטיפול משמעותי. בהקשר זה, ידוע היטב כי מחלת כליות ופציעה קשורים לשינויים מהותיים בחילוף החומרים של השומנים ובפרופיל הליפופרוטאין בפלזמה. בעוד שה-CVD הקשור ל-CKD מורכב עם אלמנטים רבים התורמים לפתוגנזה שלו, סביר להניח שדיסליפידמיה היא אחד הגורמים הממלאים תפקיד סיבתי בסיבוכי ה-CV של CKD כולל התפתחות והתקדמות של טרשת עורקים (5) (6, 7). ישנם מספר גורמים חשובים שיכולים לשנות את חילוף החומרים של השומנים ולהשפיע על אופי הפרעות השומנים שנצפו בחולים עם CKD. אלה כוללים את השלב והחומרה של מחלת הכליות, נוכחות ודרגת פרוטאינוריה, ומאפיינים ייחודיים לכל אופציה של טיפול חלופי כליות. אמנם נזכיר בקצרה כמה מהמאפיינים הייחודיים של דיסליפידמיה הקשורים לפרוטאינוריה ושיטות ספציפיות של טיפול חלופי כליות, דיון מפורט בנושאים אלו הוא מעבר להיקף סקירה זו. בכתב יד זה, אנו מספקים סקירה כללית של טבען של הפרעות שומנים בדם והמנגנונים המולקולריים האחראים לחריגות אלו בחולים עם CKD. גורם

3.1. דיסליפידמיה של CKD ו-ESRD

דיסליפידמיה ברוב חולי CKD ללא פרוטאינוריה משמעותית ובחולי ESRD הנמשכים בהמודיאליזה מאופיינת על ידי היפר-טריגליצרידמיה, רמות מוגברות בפלזמה של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL), ליפופרוטאין בצפיפות בינונית (IDL) ושאריות chylomicron, הצטברות של ליפידים וליפופרוטאינים מחומצנים, ריכוז הפלזמה הנמוך של רמות כולסטרול אפוליפופרוטאין I (ApoAI) ורמות כולסטרול בצפיפות גבוהה (HDL) (איור 1) (8-10). בניגוד לחולים עם פרוטאינוריה כבדה שיש להם היפרכולסטרולמיה, ערכי כולסטרול בסרום וכולסטרול בצפיפות נמוכה (LDL) נמצאים לעתים קרובות בתוך או מתחת לגבולות הנורמליים בחולי ESRD הנמשכים בהמודיאליזה וחולי CKD ללא פרוטאינוריה בטווח נפרוטי. בנוסף, ה-LDL שלהם הוא מאוד אתרוגני ומורכב מחלקיקים קטנים צפופים המכילים כמויות משמעותיות של טריגליצרידים שיוריים (10-12). יתר על כן, ריכוז הפלזמה של ליפופרוטאין(a), (Lp(a)), במיוחד ה-Lp(a) המולקולרי הנמוך, מוגבר ותורם לסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בחולי CKD/ESRD (13, 14). עם זאת, חולי CKD עם פרוטאינוריה משמעותית מראים לעתים קרובות היפרכולסטרולמיה וריכוזי LDL מוגברים בפלזמה. כמו כן, אובדן חלבון בנוזל דיאליזה פריטונאלית עלול לגרום להיפרכולסטרולמיה ולעלייה ברמת LDL בחולי ESRD שנשארו בדיאליזה פריטונאלית (15, 16). לבסוף, רמת HDL בפלזמה מוגברת במיעוט של חולי ESRD שמפגינים סיכון גבוה יותר באופן פרדוקסלי לתמותה כללית וקרדיווסקולרית (17).

3.1.1. שינויים במטבוליזם של ליפופרוטאין עשיר בטריגליצרידים וטריגליצרידים

על מנת להבין את הפתוגנזה של חילוף חומרים חריג של טריגליצרידים ב-CKD, אנו מספקים סקירה קצרה של התהליכים הפיזיולוגיים שהם המפתח להומאוסטזיס של טריגליצרידים בתנאים רגילים. כלי הרכב העיקריים להובלה ואספקה ​​של טריגליצרידים בפלזמה הם ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL) ו-chylomicrons. ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים אלו מספקים מקור חיוני לחומצות שומן לתאים/רקמות בגוף המסתמכות עליהם לייצור ואגירה של אנרגיה. חומצות שומן הנספגות במעי על ידי אנטרוציטים מורכבות לטריגליצרידים ומשולבות באפוליפופרוטאין B-40 (ApoB-40) בתוך תאי המעי היוצרים כילומיקרונים בהתהוות אשר משתחררים לאחר מכן למחזור הדם הלימפתי ולבסוף המערכתי. בינתיים, טריגליצרידים בכבד נארזים יחד עם אסטרים של כולסטרול ופוספוליפידים באפוליפופרוטאין B-100 (ApoB-100) כדי ליצור VLDL המתהווה ומשתחררים למחזור הדם. זה בסרום ש-VLDL ו-chylomicrons רוכשים אפוליפופרוטאין E (ApoE) ו-C (Apoc) מליפופרוטאינים עשירים באסטר בכולסטרול-2 (HDL-2). רכישת האפוליפופרוטאין הללו היא שלב קריטי במטבוליזם התקין של ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים בהתחשב בכך שהקשירה שלהם למשטח האנדותל בתוך הנימים תלויה ב-ApoE. לאחר שנקשר לאנדותל של נימים ברקמות היקפיות, האנזים ליפופרוטאין ליפאז (LPL), האחראי על הידרוליזה של תכולת הטריגליצרידים ושחרור חומצות שומן מהליפופרוטאין הללו, מופעל באמצעות אפוליפופרוטאין CII (ApoCII). שחרור חומצות שומן באמצעות פעולת LPL מוביל להפיכת VLDL לליפופרוטאין בצפיפות בינונית (IDL) ו-chylomicrons לשאריות chylomicron. רוב חומצות השומן המשתחררות בתהליך זה נספגות על ידי התאים השכנים ומאוחסנות או משמשות כמקור אנרגיה. בינתיים, שאריות IDL ו-chylomicron נכנסות שוב למחזור הדם, שם שאריות ה-chylomicron מתנקות בסופו של דבר על ידי חלבון ה-LRP (LRP) הקשור לקולטן בכבד. במקרה של IDL, הוא עובר שינוי נוסף כאשר תכולת הטריגליצרידים והפוספוליפידים שלו מוחלפים באסטר כולסטרול מ-HDL-2 באמצעות פעולת חלבון העברת הכולסטרול אסטר (CETP). בנוסף, תכולת הטריגליצרידים והפוספוליפידים של IDL מוסרות עוד יותר על ידי האנזים ליפאז הכבד לספיגה בכבד. השלבים האחרונים מביאים לדלדול של רכיב הטריגליצרידים ולהעשרת ה-IDL באסטרים של כולסטרול אשר מובילים להפיכתו ל-LDL, ליפופרוטאין שבדרך כלל אינו מכיל כמויות משמעותיות של טריגליצרידים. חשוב לציין שחלק מתכולת ה-VLDL במחזור יכול להתנקות גם על ידי קולטן ה-VLDL, חבר במשפחת קולטני ה-LDL אשר קושר ומפנים את VLDL. קולטן זה מתבטא מאוד ברקמות כגון מיוציטים ואדיפוציטים אשר מסתמכים על טריגליצרידים לייצור ואחסון של אנרגיה (18, 19).

היתרון של cistanche: טיפול במחלת כליות

ידוע היטב כי CKD קשור בפינוי לקוי של chylomicrons, VLDLs ושאריותיהם, מה שמוביל לעלייה משמעותית בטריגליצרידים בסרום (20). ישנם מספר מנגנונים מולקולריים המסבירים את החריגות הללו. ראשית, ישנה הפחתה משמעותית בקולטני VLDL שעלולה להוביל לפינוי VLDL מופחת (21-23). זה הוכח במחקרים שבהם השתמשו בבעלי חיים עם CKD ניסיוני, בהם ביטוי mRNA של שרירי הלב והשלד ושפע החלבון של קולטן VLDL הופחתו באופן משמעותי בהשוואה לביקורות (21). ממצאים אלה נתמכים עוד יותר על ידי ראיות עדכניות שחשפו כי רמות מוגברות של VLDL ו-chylomicron בחולי סוכרת עם CKD קשורות לירידה בייצור הכבד של VLDL ApoB-100, ומכאן זיהוי ירידה בהסרה של אפוליפופרוטאין במקום סינתזה מוגברת, כגורם עיקרי של היפרטריגליצרידמיה באוכלוסיית חולים זו (24). מנגנון קריטי נוסף האחראי להיפר-טריגליצרידמיה ב-CKD הפחית משמעותית את רמת ופעילות האנזים LPL (25, 26). כשלב המגביל את הקצב בהידרוליזה של חומצות שומן ב-chylomicrons ו-VLDL, LPL ממלא תפקיד מכריע במטבוליזם של טריגליצרידים ואנרגיה. בדומה לקולטן VLDL, LPL מתבטא מאוד בתאים המעורבים במטבוליזם האנרגיה. האנזים מסונתז בתוך התאים ומשוחרר לחלל החוץ-תאי, שם הוא נקשר לאנדותל של נימי הדם באמצעות אינטראקציה של תחומי קושרי ההפרין הטעונים בחיוב עם פרוטאוגליקנים הפארן סולפט הטעונים שלילי (27). זה מושג בעיקר באמצעות חלבון הקישור המעוגן 1 (GPIHBP1) שמקורו באנדותל (GPIHBP1) אשר מעגן LPL על האנדותל בנוסף לשמש כליגנד לקישור של chylomicrons (28, 29). זה מאפשר ל-LPL ליצור מגע ולתווך הידרוליזה של טריגליצרידים ב-chylomicrons ו-VLDL. תפקוד LPL מוערך בדרך כלל על ידי מדידת הפעילות האנזימטית שלו ברקמה שטופלה בהפרין או בפלזמה, בהתחשב בכך שהפרין יכול לעקור ולשחרר LPL מהאנדותל. כפי שהוזכר קודם לכן, תכולת ה-ApoCII של ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים ממלאת תפקיד מפתח בתהליך זה על ידי הפעלת LPL. זאת בניגוד לאפוליפופרוטאין CIII (ApoCIII) אשר הוכח כמעכב את תפקוד ה-LPL. המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס הירידה בביטוי ופעילות LPL ב-CKD הם מספר קפלים. ראשית, היחס בין ApoCIII ל-ApoCII גדל באופן משמעותי בחולים עם CKD מה שמוביל להשפעה מעכבת כוללת על פעילות LPL (9, 30). יתר על כן, הוכח כי היפרפאראתירואידיזם משני, המופיע בדרך כלל ב- CKD והולך והופך חמור יותר עם מחלת כליות מתקדמת, מוריד את ביטוי ה- LPL mRNA ואת שפע החלבון שלו בבעלי חיים עם CKD ניסיוני (31-35). ההשפעה המזיקה של היפרפאראתירואידיזם על רמת LPL אושרה עוד יותר במחקרים שהראו כי הפעילות הליפוליטית של פוסט-הפרין בפלסמה השתפרה באופן משמעותי בחיות CKD שעברו כריתת בלוטת התריס (36). מנגנון חשוב נוסף האחראי לתפקוד לקוי של LPL ב-CKD הוא מחסור ב-GPIHBP1. כפי שהוזכר קודם לכן, GPIHBP1 ממלא תפקיד מפתח בתפקוד ובמטבוליזם של LPL על ידי עיגון LPL לאנדותל והגברת האינטראקציה שלו עם ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים כגון chylomicrons. הוכח שלבעלי חיים עם CKD ניסיוני יש הפחתה משמעותית בביטוי mRNA ושפע חלבון של GPIHBP1 בשרירי השלד, שריר הלב ורקמת השומן בהשוואה לביקורות רגילות (37). מחקרים בחולים עם ESRD על המודיאליזה תחזוקה אישרו גם את ההפחתה הניכרת בפעילות הליפוליטית של פוסט-הפרין בפלזמה (38-40). נהוג לחשוב שנוגדי קרישה של הפרין המשמשים למניעת קרישה במעגל ההמודיאליזה גורמת לשחרור ופירוק של LPL הקשור באנדותל, מה שמוביל בסופו של דבר למחסור ב- LPL (41). בנוסף, הפריניזציה של חולים בהמודיאליזה מובילה לשחרור חלבונים דמויי אנגיופואטין (ANGPTL) 3 ו-4 אשר בתורם גורמים להיפר-טריגליצרידמיה. ANGPTL4 הוא גליקופרוטאין המתבטא בכבד, במעי הדק, בשרירי השלד, בשריר הלב וברקמת השומן (42, 43). הקישור של ANGPTL4 ל-LPL מוביל להמרה של LPL מדימר פעיל למונומר לא פעיל ומכאן שמוביל לעיכוב LPL. כתוצאה מכך, העלאת ויסות של ANGPTL4 גורם לפגיעה בחילוף החומרים של VLDL ו-chylomicron ומעודד היפר-טריגליצרידמיה באמצעות אי-אקטיבציה של LPL. הוכח כי רמות ANGPTL4 בפלזמה בחולים עם ESRD בהמודיאליזה תחזוקה גבוהות פי כמה מאשר בנבדקי ביקורת ומתאם חיובית עם רמות חומצות השומן נטולות הסרום (44). חשוב גם לציין ש-ANGPTL4 מעכב ליפאז בכבד, ובכך מגביל את הסרת תכולת הטריגליצרידים של HDL ו-IDL על ידי הכבד, מה שיכול להגביר עוד יותר את ריכוז הטריגליצרידים בפלזמה (45). ההשפעות המזיקות של ANGPTL4 ו-ANGPTL3 על LPL מופחתות על ידי GPIHBP1, אשר מייצב את האנזים הזה ומונע את העיכוב שלו (46). לכן, ריכוזים מוגברים של ANGPTL4 ו-3 בנסיוב בליווי שפע חלבון מופחת של GPIHBP1 פועלים יחד כדי לגרום לחוסר תפקוד משמעותי של LPL ב-CKD ו-ESRD (47). כמו כן, יש לציין שגורמים אחרים המפחיתים את הביטוי והפעילות של LPL כגון תנגודת לאינסולין, פעילות גופנית מופחתת והפיכת תירוקסין (T4) ל-Triiodothyronin (T3) מופחתת מתרחשים בדרך כלל ב-CKD מתקדם ולכן יכולים לתרום למחסור ב-LPL (48 –51). מנגנון חשוב נוסף האחראי לחילוף חומרים חריג של טריגליצרידים ב-CKD הוא מחסור בחלבון הקשור לקולטן LDL (LRP). ביטוי גנים LRP בכבד ושפע חלבון מופחתים באופן משמעותי בבעלי חיים עם CKD ניסיוני בהשוואה לבקרות (52).

האנזים התוך תאי, 11beta hydroxysteroid dehydrogenase (11beta-HSD), מזרז את ההמרה של קורטיזון אינרטי לקורטיזול פעיל וקורטיקוסטרון. 11beta-HSD סוג 1 שהוא גרסה דומיננטית של 11beta-HSD ברוב התאים מזרז את התחדשותם של גלוקוקורטיקואידים פעילים ובכך מגביר את הפעולות התאיות של גלוקוקורטיקואידים. ה-11beta-HSD1 מתבטא באופן נרחב בכבד, ברקמת השומן, בשרירים, באיי הלבלב, במוח הבוגר, בתאי דלקת ובבלוטות המין (53). ניסויים אחרונים במבחנה ומחקרים in vivo של מודלים בבעלי חיים של CKD הוכיחו ש- CKD מביא לעלייה ב-11beta-HSD1 בכבד, אשר על ידי הגברה של האיתות הגלוקוקורטיקואידים התוך תאי תורמת לוויסות עלייה של גנים ליפוגניים, הצטברות שומנים תוך-תאיים והעלאת גלוקוז בסרום. חומצות שומן וטריגליצרידים (54, 55).

ביחד, היפר-טריגליצרידמיה של CKD נגרמת על ידי מספר מנגנונים כולל מחסור וחוסר תפקוד של LPL ו-LRP, מחסור בקולטן ל-VLDL והוספה של 11beta-HSD בכבד מסוג 1 (ראה איור 2).

3.1.2. שינויים במטבוליזם של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה של כולסטרול

שני המקורות לכולסטרול הם ספיגה תזונתית וייצור אנדוגני. ייצור אנדוגני של כולסטרול מקוזז בדרך כלל על ידי הקטבוליזם שלו באמצעות המרה לחומצות מרה. האנזים המגביל את הקצב בביו-סינתזה של כולסטרול הוא HMG-CoA reductase והאנזים המגביל את הקצב בקטבוליזם של כולסטרול הוא כולסטרול 7alpha hydroxylase. אסטרים של כולסטרול המיוצרים על ידי הכבד או רקמות היקפיות אחרות מועברים בסרום באמצעות ליפופרוטאינים עשירים בכולסטרול, בעיקר LDL. בתנאים רגילים, הרוב הגדול של חלקיקי IDL מומרים ל-LDL באמצעות פעולת אנזימים כגון LPL, CETP וליפאז כבד. תהליך זה מוביל להעשרת כולסטרול ולמיצוי של תכולת טריגליצרידים שיורית של IDL ובכך להפוך אותו ל-LDL. חלקיקי LDL מוסרים ממחזור הדם באמצעות קולטן LDL אשר מתבטא בכבד וברקמות ההיקפיות כולל מקרופאגים ותאי mesangial. בכבד, כולסטרול שזה עתה מסונתז או מיובא מאוסטר על ידי acyl-CoA cholesterol acyltransferase (ACAT) המאפשר אחסון תוך תאי שלו בשלפוחיות ציטופלזמיות או אריזה והפרשה ב-VLDL. על ידי קידום אסטריפיקציה ושימור תוך תאי של כולסטרול ברקמות ההיקפיות, פעילות ACAT מוגברת יכולה לקדם רעילות שומנים ויצירת תאי קצף. בנוסף, על ידי הפחתת הכולסטרול החופשי התוך תאי, ACAT ממלא תפקיד חשוב בוויסות תעתיק ואחרי תרגום של מכונות ייצור כולסטרול תאי. מחלת כליות כרונית בהיעדר פרוטאינוריה כבדה אינה משנה באופן משמעותי את הביטוי או הפעילויות של HMG CoA reductase או כולסטרול 7alpha-hydroxylase (56). זאת בניגוד ל-CKD עם פרוטאינוריה בטווח נפרוטי אשר מובילה לוויסות עלייה משמעותי של ביטוי הגן HMG-CoA reductase, ריבוי חלבונים ופעילות אנזימטית (57). יתר על כן, מטופלים עם ESRD המטופלים בדיאליזה כרונית בצפק מפגינים גם פרופיל שומנים בדם בסרום בהתחשב בכך שאיבוד חלבון משמעותי בשפך הדיאליזה הצפק יכול לחקות פרוטאינוריה כבדה (15). הוכח כי ביטוי קולטן LDL בכבד אינו משתנה במודלים ניסיוניים של CKD ללא פרוטאינוריה משמעותית (56). עם זאת, בנוכחות גלומרולוסקלרוזיס משמעותית ופרוטאינוריה כבדה, מתפתח מחסור בקולטן LDL בכבד המוביל להיפרכולסטרולמיה (16). בינתיים, הוכח ש-CKD קשור לוויסות עלייה משמעותי של ביטוי גנים ACAT, ריבוי חלבונים ופעילות אנזימטית בכבד, בכליות וברקמות כלי הדם (58-60). פעילות ACAT מוגברת מובילה להצטברות של שומנים תוך תאיים שעלולים לגרום לליפוטוקסיות וטרשת עורקים. בעוד שהחריגות האחרונות עשויות למלא תפקיד בחילוף החומרים השגוי של כולסטרול ב-CKD, מרכיב בעל ניואנסים ועם זאת קריטי יותר של דיסליפידמיה הקשורה ל-CKD נותר הטרנספורמציה הפגומה של IDL ל-LDL. כפי שהוזכר קודם לכן, ליקויים בליפאז כבד, שרירי השלד ורקמת השומן ב-CKD מובילים להמרה לקויה של IDL עשיר בטריגליצרידים ל-LDL עשיר בטריגליצרידים עם כולסטרול מדולדל (22, 61). לכן, הרכב LDL בחולים עם CKD מתקדם משתנה כך שהוא מורכב ברובו מחלקיקים קטנים וצפופים (LDL צפוף קטן) המכילים רמות גבוהות באופן חריג של טריגליצרידים שיוריים (26, 62). חלקיקי LDL אלו נוטים במידה ניכרת יותר לחמצון וקשים יותר לניקוי על ידי קולטני LDL. בהקשר זה, יש גם ראיות משמעותיות המצביעות על כך ש-CKD מתקדם קשור לרמות מוגברות של Lp(a) בסרום. Lp(a) הוא ליפופרוטאין אתרוגני ופרוטרומבוטי המורכב באופן מבני מחלקיק LDL שונה שיש לו ApoA בעל גליקוזילציה גבוהה המקושר ל-ApoB-100 באמצעות גשר דיסולפיד. Lp(a) מפעיל את ההשפעות האטרוגניות שלו על ידי קידום חמצון LDL, עיכוב פיברינוליזה באמצעות תחרות עם אתרי קשירה של פלסמינוגן, והקלה על הידבקות מונוציטים (63-65). רמות מוגברות בסרום של איזופורמים קטנים של Lp(a) נחשבות לגורם סיכון ל-CVD וריכוזים גבוהים של Lp(a) עמידים בפני תרופות להורדת שומנים בדם כגון מעכבי HMG-CoA רדוקטאז (סטטינים). רמות Lp(a) בסרום נמצאו מוגברות בחולים עם ESRD בהמודיאליזה והוכח כי זמן השהייה בפלזמה של חלקיקים אלו מוכפל בהשוואה לנבדקים ללא CKD(66). קצב הסינתזה של Lp(a) בחולים אלו נמצא דומה לזה של הביקורות ולכן פחות סביר שסינתזה מוגברת היא גורם לרמות גבוהות של Lp(a) בסרום (67, 68). מצד שני, סביר להניח שהעלייה ברמות Lp(a) בסרום ב-CKD נגרמת מחוסר בקטבוליזם כליות של ליפופרוטאין זה. הנחה זו נתמכת על ידי התצפית ששיקום תפקוד הכליות על ידי השתלה קשור לירידה ברמות Lp(a) (13). מכיוון שהשיטות השגרתיות המשמשות למדידת כולסטרול אינן מבחינות בין כולסטרול נגזר LDL ו-Lp(a), מדידת כולסטרול LDL בסרום משקפת את תכולת הכולסטרול של שני הליפופרוטאינים. לכן, בעוד שרמת הכולסטרול LDL בסרום עשויה להיות בטווח התקין בחולים עם CKD מתקדם, תכולת Lp(a) בנסיוב המוגברת שלהם עשויה לתרום באופן משמעותי לסך הכולסטרול הנמדד או המחושב של LDL. לכן, אין זה מפתיע שחולים עם CKD ו-ESRD מתקדמים סובלים מסיכון מוגבר משמעותית למחלות CV ותמותה למרות העובדה שלרובם אין היפרכולסטרולמיה ורמות גבוהות של כולסטרול LDL אשר באופן מסורתי היו קשורים לתוצאות גרועות יותר של CV (69 ). אפשר גם להעלות על הדעת שהצטברות של Lp(a) פרואטרוגנית ו-LDL קטן צפוף מחומצן שיכולים לתרום ללחץ החמצוני ולדלקת של CKD משפיעים באופן משמעותי על הדיאתזה האטרוגנית באוכלוסיית חולים זו ללא קשר לרמות הכולסטרול הכולל וה-LDL בסרום.

היתרון של cistanche: אנטי דלקתי

3.1.3. שינויים במטבוליזם של ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה

ישנם מחקרים רבים המוכיחים כי באוכלוסיה הכללית ריכוזי רמות גבוהים של כולסטרול HDL קשורים בסיכון מופחת למחלות ותמותה ושיפור התוצאות (70, 71). ואכן, HDL הוא ליפופרוטאין רב-גוני, שלא רק ממלא תפקיד מפתח בסילוק עודפי כולסטרול מהרקמה ההיקפית (הובלה הפוכה של כולסטרול), אלא גם בעל תכונות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי-טרומבוטיות מפתח הממלאות תפקיד מכריע בכללותו. אפקט מגן. לפיכך, חשוב יותר מריכוזי כולסטרול HDL בסרום הם התכונות התפקודיות שלו. המשמעות של נקודה זו הופכת ברורה יותר בהתחשב בהוכחות המתגלות שבתנאים מסוימים, כגון דלקות כרוניות בחולים עם CKD מתקדם, HDL עשוי להפוך לחלקיק פרו-דלקתי שיכול לשחק תפקיד סיבתי במחלת CV (72). על מנת להבין את התהליכים המולקולריים שבאמצעותם HDL עלול להפוך לחוסר תפקוד, אנו מספקים תחילה סקירה קצרה של התהליכים המעורבים במטבוליזם של HDL והתפקודים הקשורים אליו בתנאים רגילים.

השלב הראשוני ביצירת HDL הוא סינתזה של עמוד השדרה החלבון שלו המורכב ברובו מ-ApoAI ובמידה מינורית מאפוליפופרוטאין AII (ApoAII). לאחר שנוצרו בכבד ובמעיים, האפוליפופרוטאין הללו משתחררים למחזור הדם, שם הם קושרים את הכבד והמעי ל-ATP-binder קלטת A1 (ABCA-1) ורוכשים פוספוליפידים וכולסטרול, ויוצרים את המקור (דל בשומנים). חלקיק HDL (73-75). יתר על כן, התקשרות של HDL בהתהוות ל-ABCA-1 ו-ATP-Conssette Transporter G1 (ABCG-1) על רקמה היקפית (כגון מקרופאגים) מובילה להפעלה של כולסטרול אסטר הידרולאז (CEH) ולגיוס של עודפים. כולסטרול תוך תאי בצורת כולסטרול חופשי והזרמתו אל פני השטח של חלקיק ה-HDL דל השומנים (73-77). בנוסף, HDL רוכש כמויות ניכרות של שומנים ופוספוליפידים מהליפופרוטאין ApoB במחזוריות (כגון chylomicrons ו-VLDL ו-IDL). הכולסטרול החופשי מיושר מחדש על ידי לציטין-כולסטרול אצילטרנספראז (LCAT) והמרה זו מייצרת אסטרים הידרופוביים של כולסטרול המוטבעים בליבת חלקיק ה-HDL הדיסקואיד דל השומנים, פעולה שניתן לתאר כ"טעינה" של ה-HDL. חֶלְקִיק. תהליך זה מביא להפיכת HDL3 דל שומנים בדיסקואידים ל-HDL2 כדורי עשיר באסטר כולסטרול, הידוע גם כ-HDL בוגר (78). הבשלה של HDL חשובה בהתחשב בכך שניתן להסיר HDL דל שומנים ממחזור הדם ולפורר על ידי סינתאז ATP של שרשרת בטא בכבד. HDL מקבל גם טריגליצרידים מ-IDL ו-LDL בתמורה לאסטרים של כולסטרול באמצעות פעולת ה-CETP. לאחר מכן, עודפי השומנים והמטען האחר מועברים חזרה לכבד. HDL בשלב זה יכול להיקשר לקולטנים הכבדיים שלו, כולל קולטן השואב-B1 (SR-B1). הקישור של HDL ל-SR-B1 אינו מביא להפנמתו; אלא הוא עוגן ופורק את תכולת השומנים שלו באמצעות פעולות של ליפופרוטאין וליפאז כבדי. עגינה של HDL מאפשרת לאחר מכן להשתחרר בחזרה למחזור הדם בצורתו המדולדלת שומנים וטריגליצרידים כדי לחזור על מחזור זה (73-76). תהליך זה הכולל הסרת עודפי שומנים וטריגליצרידים מהרקמה ההיקפית (כגון מקרופאגים עמוסי שומנים) לחילוף חומרים בכבד נקרא הובלה של כולסטרול הפוכה ומהווה היבט קריטי בתפקוד HDL. בנוסף, כדי להפוך את הובלת הכולסטרול, ל-HDL יש מספר נוגדי דלקת חיוניים, נוגדי חמצון ואנטי-טרומבוטיים (79). קומפלקס ה-HDL מכיל מספר רב של חלבונים כולל אנזימים נוגדי חמצון כגון paraoxonase-1 וגלוטתיון פרוקסידאז שיכולים לעכב/להחזיר נזק חמצוני הנגרם על ידי מיני חמצן תגובתיים (ROS) (78). ל-HDL יש גם פעילות אנטי-טרומבוטית באמצעות הקשר שלו לגורם מפעיל הטסיות (PAF) אצטילהידרולאז (80). יתר על כן, ישנן עדויות הולכות וגדלות המצביעות על כך שבאמצעות מנגנונים שונים ל-HDL יש פעילות אנטי דלקתית חשובה (81). לדוגמה, HDL כשלעצמו יכול למנוע ייצור LDL או ציטוקינים של ציטוקינים פרו-דלקתיים כגון חלבון chemoattractant monocyte -1 (MCP-1) (82, 83). בנוסף, HDL ו-ApoAI מסוגלים למנוע הידבקות של מונוציטים לתאי אנדותל, על ידי הפחתת הביטוי המושרה על ידי LDL של מולקולות הידבקות כגון מולקולת הידבקות של תאי כלי דם-1 ומולקולת הידבקות בין תאית-1 על תאי אנדותל CD 11b על מונוציטים (84, 85). למעשה, התכונות האנטי-דלקתיות המשמעותיות של ApoAI הובילו לשימוש פוטנציאלי בפפטידים מימטיים של ApoAI ככלי טיפולי בטיפול במגוון מצבים דלקתיים (86, 87). היתרונות הבריאותיים של תפקוד אנטי דלקתי של HDL חורגים מתפקידו המגן על הלב, שכן יש ראיות לכך ש-HDL יכול למלא תפקיד גם במניעה/היפוך של דלקת מערכתית כרונית על ידי הסרת פוספוליפידים וחומצות שומן מחומצנים מליפופרוטאינים אחרים ועל ידי סילוק פרו-דלקתי מולקולות כגון אנדוטוקסינים וסרום עמילואיד-A (SAA) (88-90). כתוצאה מכך, ל-HDL יש מספר מאפיינים תפקודיים החורגים מתפקידו בהובלת כולסטרול הפוכה ותורמים תרומה משמעותית להשפעות ההגנה הכוללות שלו.

היתרון של cistanche: טיפול במחלת כליות ושיפור תפקוד הכליות

ישנם שלושה מרכיבים במטבוליזם ותפקוד חריג של HDL הקשורים ל-CKD. ראשית, CKD קשור למחסור משמעותי ב-ApoAI וב-HDL וזה יכול להוביל להפחתת הובלת כולסטרול הפוכה ותפקוד HDL מופחת. שנית, CKD קשור להבשלה לקויה של HDL ופגיעה בהובלת כולסטרול הפוכה, אשר מונעת בעיקר על ידי פגיעה בפלחת כולסטרול בתיווך ApoAI, מחסור ב-LCAT וביטוי יתר של ACAT. לבסוף, CKD קשור לירידה משמעותית בפעילות אנטי-טרומבוטית, נוגדת חמצון ואנטי-דלקתית של HDL שיכולה להיות סיבה ותוצאה של שינוי חמצוני של HDL כפי שמוצג בחולים עם ESRD (91). כתוצאה מכך, מחסור ב-HDL, פגיעה בהבשלה ותפקוד לקוי של HDL עלולים להוביל להתעצמות של עקה חמצונית, דלקת והצטברות של LDL ופוספוליפידים מחומצנים היוצרים סביבה פרואטרוגנית ודלקתית המובילה לתוצאות שליליות (92).

CKD והתקדמותו ל-ESRD מביאים להפרעות משמעותיות בגודל HDL, בתוכן ובמטבוליזם (79). CKD מתקדם קשור לירידה ברמות כולסטרול HDL בסרום ולפגיעה בהבשלה של HDL מ-HDL דל בכולסטרול באסטר ל-HDL כדורי עשיר באסטר בכולסטרול (8, 17, 93, 94). אחד המנגנונים הבסיסיים למחסור ב-HDL ב-CKD הוא רמות מופחתות של ApoAI בפלזמה, אשר כפי שהוצג בסדרה של מחקרים in vivo ו-in vitro נגרמת מחוסר יציבות של ApoAI RNA וויסות מטה של ​​הביוסינתזה הכבדית שלו (95, 96). בנוסף, חולים עם CKD ו- ESRD בהמודיאליזה תחזוקה הוכחו כבעלי קטבוליזם מוגבר של ApoAI, מה שגורם לייצור המופחת שלו (97, 98). יתר על כן, חולים עם ESRD נמצאו בעלי שכיחות גבוהה של נוגדנים עצמיים נגד ApoAI אשר יכולים לגרום למחסור תפקודי של ApoAI ולחוסר תפקוד (99). גורם חשוב נוסף שתורם לתפקוד לקוי של HDL ב-CKD הוא שינויים חמצוניים ומיילופרוקסידאז של ApoAI אשר על ידי הגבלת היכולת של HDL להיקשר ל-ABCA-1, פוגעים בהובלה הפוכה של כולסטרול ב-CKD (100) (101). מנגנון עיקרי שאחראי להפרעה בהבשלה של HDL ב-CKD הוא הורדה משמעותית של ביטוי LCAT mRNA בכבד והפחתת רמת ופעילות LCAT בפלזמה, אשר על ידי הגבלת ההמרה של כולסטרול חופשי לאסטרים של כולסטרול מגבילה את ספיגת הכולסטרול על ידי HDL (102-106) (107) ). יתרה מזאת, ישנה תכולת HDL טריגליצרידים מוגברת בחולים עם ESRD, אשר ככל הנראה נובעת מירידה בפעילות ה-LPL והליפאז בכבד, נתנה לכך שרמות ופעילות CETP בסרום תקינות בחולים אלו (35, 108, 109). בנוסף, CKD מוביל לוויסות עלייה ניכר של ACAT1 הכלייתי והעורקי המעדיף אחסון של שומנים תוך-תאיים בצורה של אסטרים של כולסטרול ומכאן מפחית את הזמינות של כולסטרול חופשי לספיגה על ידי HDL (58-60).

ישנן עדויות מצטברות לכך ש-CKD קשור לפגיעה משמעותית בתכונות נוגדות החמצון והאנטי דלקתיות של HDL (79, 110). הפגיעה בפעילות נוגדת החמצון HDL בחולי ESRD קשורה להפחתה משמעותית של האנזימים נוגדי החמצון הקשורים ל-HDL, paraoxonase1 וגלוטתיון פרוקסידאז (107, 111). יתר על כן, תכונות נוגדות חמצון מופחתות של HDL ואנטי דלקתיות הוכחו בחולי CKD ללא קשר לגילם, מינם, שלב CKD, מחלות נלוות או שיטות החלפת כליות (112-114) (115). ישנן גם עדויות מתעוררות לכך ש-CKD ו-ESRD מתקדמים לא רק קשורים לפעילות אנטי-דלקתית מופחתת משמעותית של HDL, אלא בתת-קבוצה של חולים HDL הופך באופן פרדוקסלי לפרו-דלקתי בטבעו (116, 117). זה הוכח בסדרת מחקרים שהראו כי HDL מחולי המודיאליזה הפחתה פעילות אנטי כימוטקטית וגירוי באופן פרדוקסלי ייצור של ציטוקינים דלקתיים על ידי תאי חיסון (113, 118). המאפיינים הפרו-דלקתיים של HDL של חולי ESRD נמצאו קשורים לנוכחות של תכולת חלבון אתרוגנית כולל ליפופרוטאין מועשר בעמילואיד A בסרום שפעולותיו הפרו-דלקתיות הוכחו בניסויים חוץ גופיים (119). האופי הפרו-דלקתי של HDL יכול להעצים את הלחץ החמצוני והדלקת המתפשטים בחולי ESRD. למעשה, ישנן עדויות לכך שרמות ApoAI מחומצנות מוגברות קשורות לסיכון גבוה לתמותה קרדיווסקולרית בחולי המודיאליזה (120). המשמעות הקלינית של החריגות שהוזכרו לעיל מודגשת במחקרים עדכניים שהראו שהקשר של רמות גבוהות של כולסטרול HDL בדם עם שיפור בתמותה CV פוחתת באופן משמעותי בחולים עם GFR מופחת (121). בנוסף, הראינו כי בחולים עם ESRD בהמודיאליזה תחזוקה, יחס מופחת בין טריגליצרידים ל-HDL בנסיוב ורמות גבוהות של כולסטרול HDL בסרום היו קשורים באופן פרדוקסלי לעלייה ב-CV ותמותה מכל הסיבות (122). מחקר שנערך לאחרונה בקבוצה גדולה של יוצאי ארה"ב מצא כי העשירונים הנמוכים והגבוהים ביותר של רמות כולסטרול HDL בסרום היו קשורים בסיכון מוגבר באופן משמעותי לשכיחות והתקדמות של CKD (123). לפיכך, רמות גבוהות של כולסטרול HDL בסרום אינן קשורות בהכרח לתוצאות משופרות בחולים עם CKD (121). זה בשילוב עם העובדה ש-HDL מחולים עם CKD/ESRD בהמודיאליזה תחזוקה הוכחו כבעלי פגיעה ביכולות העברה הפוכה של כולסטרול העלולות להוביל לתפקוד לקוי של HDL ולהסביר את הקשרים הפרדוקסליים של רמת HDL בסרום עם תוצאות שצוינו במחקרים אפידמיולוגיים (124 , 125).

היתרון של cistanche: טיפול במחלת כליות

4. סיכום ופרספקטיבה

CKD גורם לשינויים עמוקים במטבוליזם השומנים ובפרופיל השומנים בפלסמה המאופיינים בהיפר-טריגליצרידמיה, רמות גבוהות של ליפופרוטאינים עשירים בטריגליצרידים, עלייה ב-LDL קטן צפוף, עליית Lp(a) וירידה ברמת הפלזמה.

הרכב ותפקוד לקוי של HDL והצטברות של ליפופרוטאינים מחומצנים אתרוגניים ופרו-דלקתיים. הפרעות בחילוף החומרים של שומנים תורמות לדלקת המערכתית הרווחת, ללחץ חמצוני ולשכיחות הגבוהה של תחלואה ותמותה קרדיווסקולרית ותמותה כללית באוכלוסייה זו. בנוסף, פגיעה באספקה ​​של דלק שומנים לשריר השלד ולרקמות השומן, הגורמת להיפר-טריגליצרידמיה, ממלאת תפקיד מרכזי בפתוגנזה של תסמונת בזבוז, חולשה וירידה ביכולת הגופנית הנצפית בדרך כלל בחולים עם CKD מתקדם. התכשירים הטיפוליים הזמינים כיום המשמשים לטיפול בדיסליפידמיה באוכלוסייה הכללית אינם יעילים בטיפול בהפרעות שומנים הקשורות ל-CKD. בהתחשב בתפקיד המזיק שחילוף חומרים שומנים עשוי לשחק בפתוגנזה של תוצאות שליליות באוכלוסיית CKD, יש צורך בדחיפות באסטרטגיות אבחון וטיפוליות חדשות ויעילות כדי לשפר את התוצאות באוכלוסייה פגיעה ומתרחבת זו. בהקשר זה, חשוב לציין כי הערכה של ההרכב וההיבטים התפקודיים של שומנים/ליפופרוטאין ב-CKD עשויה לא רק לספק מידע רב ערך לגבי הסיכון ל-CVD ותמותה, אלא גם יכולה לשמש בזיהוי מטרות טיפוליות פוטנציאליות. לדוגמה, מחקרים קליניים עדכניים בחולים ללא CKD הראו מתאם חזק בין יכולת זרימת כולסטרול HDL במבחנה לבין השכיחות/שכיחות של CVD126. בעוד שליכולת זרימת כולסטרול HDL לא נמצאה אותו ערך פרוגנוסטי בחולים עם CKD, הערכות מפורטות נוספות של היבטים אלה של תפקוד הליפופרוטאין (כגון נוגדי חמצון ותכונות אנטי דלקתיות של HDL) עשויות לחשוף מידע חשוב שיכול להיות בעל ערך ב הטיפול בחולים עם CKD127-129. יש צורך במחקרים עתידיים כדי להגדיר עוד יותר את התפקיד של אזורים מתפתחים אלה של מחקר שומנים וליפופרוטאינים בפתוגנזה, התקדמות ותמותה של CVD הקשורים ל-CKD.

5. תודות

HM נתמך על ידי פרס לפיתוח קריירה מהמשרד למחקר ופיתוח של המחלקה לענייני חיילים משוחררים (1 IK CX 001043- 01A2). ד"ר וזירי וד"ר מוראדי תרמו במידה שווה למאמר זה.

6. הפניות

1. USRDS. USRDS, דוח נתונים שנתי: Atlas of End-Stage Renal Disease בארצות הברית. המכון הלאומי לבריאות NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy, and K. Kalantar-Zadeh: היכנסו לדרקון: מגיפה סינית של מחלת כליות כרונית? אִזְמֵל. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li, and H. Wang: שכיחות של מחלת כליות כרונית בסין: סקר חתך. אִזְמֵל. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita ו-CP Wen: מחלת כליות כרונית וסיכון קרדיווסקולרי: אפידמיולוגיה, מנגנונים ומניעה. אִזְמֵל. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura, ו-AM Gotto, Jr.: הפרעות בליפידים וליפופרוטאין במחלת כליות. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman, and P. Alaupovic: פתוגנזה של היפרליפידמיה בתסמונת הנפרוטית. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman ו-RJ Havel: שינויים בשומנים בדם ובליפופרוטאין בסרום בנפרוזה. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: דיסליפידמיה של אי ספיקת כליות כרונית: הטבע, המנגנונים וההשלכות הפוטנציאליות. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: מנגנונים של דיסליפידמיה של אי ספיקת כליות כרונית. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: תובנות חדשות לגבי חילוף החומרים של שומנים במחלת כליות כרונית. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy, and J. Best: חלוקת גודל חלקיקי ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה במחלת כליות סופנית המטופלת בהמודיאליזה או דיאליזה פריטונאלית. Am J Kidney Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall, and DC Wheeler: פרופילי תת-שבר של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה באי ספיקת כליות כרונית. השתלת חוגה של Nephrol. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger, and A. Von Eckardstein: Lipoprotein(a) concentrations and apolipoprotein(a) phenotypes באי ספיקת כליות קלה ומתונה. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)