מנגנונים מולקולריים של אסטקסנטין כסוכן נוירו-תרפי פוטנציאלי חלק 1

תַקצִיר

הפרעות נוירולוגיות הן מחלות של מערכת העצבים המרכזית והפריפריאלית הפוגעות במיליוני אנשים, והמספרים עולים בהדרגה. בפתוגנזה של מחלות נוירודגנרטיביות, התפקידים של מסלולי איתות רבים הובהרו; עם זאת, הפתופיזיולוגיה המדויקת של הפרעות נוירולוגיות וטיפולים יעילים אפשריים עדיין לא זוהו במדויק. זה מצריך פיתוח טיפולים מרובי מטרות, שיווסתו בו זמנית דלקת עצבית, אפופטוזיס ולחץ חמצוני. הסקירה הנוכחית שואפת לחקור את השימוש הטיפולי הפוטנציאלי באסטקסנטין (ASX) במחלות נוירולוגיות ונוירו-דלקתיות. ASX, חבר בקבוצת הקסנטופיל, נמצא כחומר אנטי דלקתי טיפולי מבטיח להפרעות נוירולוגיות רבות, כולל איסכמיה מוחית, מחלת פרקינסון, מחלת אלצהיימר, אוטיזם וכאב נוירופתי. יש לפתח מערכת אספקת תרופות יעילה של ASX ולבדוק עוד על ידי ניסויים קליניים מתאימים.

מילות מפתח

אסטקסנטין; סוכן עצבי הגנה; מתח חמצוני; דלקת עצבית; מחלות נוירולוגיות;ההשפעות של Cistanche.

לחץ כאן כדי לדעתהיתרונות של Cistanche

מבוא

קרוטנואידים ימיים הם נוגדי חמצון גבוהים, מתקינים, נוגדי שגשוג ואנטי דלקתיים וניתן ליישם אותם כעור מגן פוטוגרפי כדי לעכב השפעות מזיקות של קרינה אולטרה סגולה [1,2]. מינים ימיים שאינם פוטוסינתטיים אינם מסוגלים לייצר קרוטנואידים דה נובו, למעט אורגניזמים אוטוטרופיים ימיים [3]. מספר מחקרים כבר דיווחו שבעלי חיים ימיים עשויים לצבור קרוטנואידים ישירות מהמזון או לשנות אותם באופן חלקי דרך מסלולים מטבוליים [4,5]. כתוצאה מכך, קרוטנואידים המתקבלים מכמה מינים ימיים פועלים על מסלולים שונים, לרבות הפיכת נגזרות מתכת למולקולות בלתי מזיקות, הפיכת הידרופרוקסידים לתרכובות יציבות יותר, פועלים כמרווים של חמצן מולקולרי יחיד ומונעים היווצרות של רדיקלים חופשיים דרך גוש החופשי. תגובות חמצון רדיקליות ועיכוב תגובת שרשרת החמצון האוטומטית [3,6,7].

אסטקסנטין (ASX) הוא אחד מהקרוטנואידים הימיים, שבמקור בודדו על ידי קון וסורנסן מלובסטר [8]. ASX קיים בכל מקום בטבע; עם זאת, הוא מופיע במיוחד כפיגמנט אדום-כתום במספר בעלי חיים ימיים, כולל דגי סלמון, שרימפס וסרטנים [9,10]. בעוד שצמחים, חיידקים ומיקרו-אצות עשויים גם לייצר ASX, ידוע כי אצות הכלורופיט Haematococcus pluvialis בעלות הפוטנציאל הגבוה ביותר לצבור ASX [11-14]. כיום, ישנם ASX סינתטיים רבים; עם זאת, עלו חששות בריאותיים בנוגע לשימוש ב-ASX סינתטי למטרות רפואיות. ASX קשור קשר הדוק לקרוטנואידים אחרים, כולל זאקסנטין, לוטאין ו-קרוטן; לכן, הוא חולק פונקציות ביולוגיות דומות רבות [3,15,16]. בעבר, דווח כי ASX פעיל יותר מבחינה ביולוגית מהקרוטנואידים שהוזכרו לעיל [17-19]. ל-ASX דווח בעבר כבעל פעילות אנטי-סרטנית, אנטי-סוכרתית, אנטי-דלקתית ונוגדי חמצון, והשפעות נוירו-, לב וכלי-דם, עיניים והגנה על העור [20].

במונחים של השפעות הגנה נוירולוגיות, מחקרים רבים הזכירו את התפקיד של ASX בהפרעות נוירולוגיות, כולל איסכמיה מוחית, מחלת פרקינסון (PD), מחלת אלצהיימר (AD), אוטיזם וכאב נוירופתי, עליהם נדון בסעיפים הבאים [ 21–23]. בסקירה זו, שאפנו לחקור את השימוש הטיפולי הפוטנציאלי של ASX במחלות נוירולוגיות ונוירו-דלקתיות.

כדורי Cistanche

זמינות ביולוגית ופרמקוקינטיקה של אסטקסנטין

מתן ASX עם שמנים תזונתיים, במיוחד שמן דגים, עשוי לקדם את הספיגה של ASX ולשפר את הפעילות הפאגוציטית של הנויטרופילים [19,24]. מחקרים הראו זמינות ביולוגית משופרת והשפעות נוגדות חמצון של ASX כאשר ניתן לצד שמן זית בחולדות [25,26]. יתרה מכך, אוטון ועמיתיו [27] דיווחו כי מתן ASX עם שמן דגים הפחית את ייצור תחמוצת החנקן (NO) והגביר את שחרור הסידן, סופראוקסיד דיסמוטאז (SOD), קטלאז וגלוטתיון פרוקסידאז (GPx). בשל האופי הליפופילי של ASX, חשבו ש-ASX הופך מטבולית ברקמות החולדות לפני חילוץו [28].

נצפה כי דיאטה עתירת כולסטרול עשויה לשפר את הספיגה של ASX בבני אדם, המועברת אל הכבד דרך מערכת הלימפה. פירוק מטריקס ואינטגרציה של מיצלות מעורבות הם שני שלבים חיוניים המובילים לקליטת הממברנה [24]. יש לשלב אותו עם chylomicrons לאחר ספיגתו על ידי תאי רירית המעי שיועברו לכבד. לאחר מכן, ASX משולב ומועבר לרקמות על ידי ליפופרוטאינים [29]. Okada et al. [30] דיווח כי עישון יכול להפחית משמעותית את זמן מחצית החיים של ASX, מה שמעיד על כך שעישון משפר את חילוף החומרים והסילוק של ASX. ממצא זה אושר על ידי חוקרים רבים שהוכיחו כי זמן מחצית החיים של קרוטנואידים מושפע באופן משמעותי מעישון [31,32]. זמן מחצית החיים המדווח של פלזמה ASX נע בין 16 ל-21 שעות [28,33]. מבחינת סבילות, Odeberg et al. [34] דיווח כי מנה בודדת של 40 מ"ג למתנדבים בריאים נסבלת היטב.

אסטקסנטין להפרעות נוירולוגיות

1. מחלת אלצהיימר

AD היא מחלה נוירודגנרטיבית כרונית ורצינית המאופיינת בפגיעה בזיכרון ובתפקוד הקוגניטיבי. בעשורים האחרונים, השכיחות של AD עלתה באופן משמעותי [35,36]. עשויה להיות לכך השפעה עצומה ומכשולים על הרווחה והיכולת לנהל חיים בריאים של החולים המושפעים [37,38]. הצטברות יתר של חלבון עמילואיד (A) בקליפת המוח ובהיפוקמפוס היא אחת התכונות העיקריות של AD [39]. A תורם לייצור מתח חמצוני על ידי יצירת מיני חמצן וחנקן תגובתיים [40]. השפעות שליליות רבות קשורות לייצור מתח חמצוני, כולל היווצרות של סבכים נוירו-פיברילריים, דלקת, אפופטוזיס, חמצון חלבון וחמצן שומנים [41,42]. כתוצאה מההפרעות הללו, ניתן לפתח הפחתה בתפקודים קוגניטיביים בתגובה לפגיעה המשמעותית בקשרים עצביים בין קליפת המוח להיפוקמפוס [43]. חוקרים רבים הציעו תוספת נוגדי חמצון כדי למנוע השפעות שליליות של עקה חמצונית על ידי שיפור ההגנה החמצונית האנדוגנית [44-46]. מחקרים קודמים הוכיחו את התפקיד האפקטיבי הפוטנציאלי שיכול להיות ל-ASX בניהול AD. מחקר קודם של Taksima et al. [47], כאשר המחברים השתמשו באבקת ASX שהתקבלה מקונכיות שרימפס (Litopenaeus vannamei), הראו שחולדות Wistar עם AD שיפרו משמעותית את רמות היכולות הקוגניטיביות שלהן. ASX שיפר משמעותית את הזיכרון המרחבי והלא מרחבי והפחית ניוון עצבי, שהוערך על ידי מבחן זיהוי האובייקט ורמת הפלאק A [47]. חשבו ש-ASX עשוי לשפר את פעילות GPx, שנראתה מדוכאת עקב תפקוד לקוי של המיטוכונדריה והצטברות A [47,48].

תוספי Cistanche

יתרה מכך, ASX משתתף בהפחתת רמות חלבון קרבוניל ומלונדיאלדהיד (MDA), הנובעות מהרס של חומצות שומן רב בלתי רוויות על ידי מיני החמצן התגובתי (ROS) ופועלות על גרימת הידרדרות עצבית [49,50]. כמו כן, התפקיד של ASX בסילוק אניון סופראוקסיד דווח [51]. ב AD, דיווחים רבים קשרו את הייצור של ROS ומוות נוירוני עקב היווצרות של פלאקים סניליים [52,53]. בהשוואה לקבוצת הרכב-AD, היא הדגימה הפחתה משמעותית באובדן נוירוני ההיפוקמפוס והקורטיקלי בקבוצת ASX אוראלית [47,54]. באותו הקשר, Che et al. [55] דיווח כי לאחר היישום של ASX מסונתז, העכברים הטרנסגניים הכפולים שלהם (APP/PS1) הראו יכולות קוגניטיביות משופרות על ידי הפחתת דלקת עצבית והמצוקה החמצונית הקשורה, שהיא סיבה מרכזית שיכולה לחנוך את המנגנון ולהשפיע על הפרוגנוזה של AD [56,57]. מחקר הראה שמספר הפניות ושגיאות זיכרון העבודה הצטמצם באופן משמעותי ב-APP/PS1 שטופל ב-ASX. יתרה מכך, ASX שיפרה את התנהגות ה-APP/PS1, הפחיתה את מספרי ההיפוקמפוס והקורטיקליים, והפחיתה את רמות A 40 ו-A 42 המסיסות והבלתי מסיסות [55]. שינויים אלו לוו בעלייה משמעותית ברמת הסופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) וירידה משמעותית ברמות תחמוצת החנקן (NO) והחנקן תחמוצת סינתאז (NOS). מעניין לציין ש-ASX עשוי לגרום לדיכוי משמעותי של ביטוי p-Tau; עם זאת, זה לא השפיע על הרגולציה של ביטוי p-GSK-3 [58]. ל-ASX יש פעילות אנטי דלקתית רבת עוצמה המבטלת את הביטוי של מתווכים דלקתיים, כולל TNF-, PGE2 ו-IL-1, ומעכבת את התפתחות תחמוצת החנקן (NO) וכן את האיתות התלוי ב-NF-κB מסלול [36,59].

מחקרים אחרים תיארו השפעות אנטי דלקתיות דומות של אסטקסנטין על ידי שימוש במודלים מעבדתיים שונים. ASX, במינון של 50 µM, דחה את השחרור של מתווכים דלקתיים בתאי מיקרוגליה (BV-2 קו תאים) פעילים באמצעות ויסות של גורמי מפל NF-κB (למשל, p-IKK, p-IκB, ו p-NF-κB p65, IL-6 ו-MAPK) [60].

במונחים של ציטוקינים, ASX הפחית באופן תת-רשתי את רמת ה-TNF- אך לא IL- 1 [55,61]. יתרה מכך, ASX דווח כיעיל במונחים של דיכוי אפופטוזיס בעכברי APP/PS1, שכן הוא מדכא את הביטוי של חלבוני caspase-9 ו-caspase-3 [55]. ההשפעות החיוביות של ASX בהפחתת כל מתח חמצוני שעלול להיות קיים, נובעות מהיכולת לעבור את מחסום הגשם של דם-מוח, מה שמאפשר לו לבצע את ההשפעות החיוביות שלו. המנגנון המדויק שמסביר את הפעולות האנטי דלקתיות של ASX אינו מובן היטב. עם זאת, מחקרים רבים דיווחו על כמה תצפיות שעשויות לעזור להבין זאת. חקירה קודמת של Wang et al. [62] דיווח כי ASX הפחית באופן משמעותי את הלחץ החמצוני והפחית את האיסכמיה הנוכחית, שהתרחשה משנית לפציעה מוחית. באמצעות מסלול ERK1/2, ASX גרמה גם לביטוי של האנזים Ho-1 (שיש לו תכונות נוגדות חמצון), הפחתת מוות של תאים והגנה על תאי נוירובלסטומה שהיו רגישים לפציעה [62]. ההשפעות החיוביות של ASX הוכחו גם על ידי Wen et al. [63], אשר הראה את התפקיד הנוירו-פרוקטיטיבי שתרכובת זו ממלאת בתאי HT22 בהיפוקמפוס של העכברים שלהם גם על ידי הגברת הביטוי של פעילויות נוגדות חמצון Ho-1. מנגנון נוסף להגברת היכולת הקוגניטיבית בחולדות עם AD הוא עיכוב מוות תאי המושרה על ידי גלוטתיון, אשר דווח בעבר כלקח חלק בפרוגנוזה ובחומרת AD [64,65]. יתר על כן, ASX הדגימה את ההשפעות המגנות על מערכת הממברנות הכפולות של המיטוכונדריה על ידי הגברת ייצור אנרגיה יעיל [9,66]. באופן ספציפי, ASX הגן על המיטוכונדריה של תאי עצב מתורבתים מפני התקפות רעילות ופעילות מיטוכונדריה מוגברת באמצעות צריכת חמצן מוגברת ללא ייצור מוגברת של מיני חמצן תגובתיים [66-68], מה שמעיד על יעילותו הפוטנציאלית בניהול ומניעה אפשרית של מחלות ניווניות ודלקות עצביות [9] ,69].

סיstanche יבש

Hongo et al. [58] השתמש במודל AD חדש, מודל העכברים AppNL-GF, הקשור לירידה קלה בזיכרון, היווצרות מיקרוגליה, רמה מוגברת של p-Tau והצטברות של A 42 בהיפוקמפוס. הממצאים שלהם הצביעו על כך ש-ASX הפחית באופן מובהק את תצהיר A 42, p-Tau ו-Iba1. מצד שני, זה הגביר את הביוסינתזה של גלוטתיון, מה שהוביל לעלייה בצפיפות הנוירונים החיוביים-חיוביים של הפרוולבומין בהיפוקמפוס, אשר ממלא תפקיד משמעותי בייצור תנודות גמא [70]. על פי מחקר שנערך לאחרונה, ההפעלה האופטוגנטית או החושית של תנודות גמא הובילה לירידה של פפטידי A בהיפוקמפוס של מודל עכבר AD (עכבר 5XFAD) עקב הפעלה של מיקרוגליה והעלייה כתוצאה מכך בספיגת A microglial [71]. ניתן לייחס הפחתה בשבריר Iba1 להפחתת משקעים A 42 בעכברי AppNL-GF שניזונו ASX כאשר מיקרוגליה מצטברת סביב שקיעת A [72]. לגבי ההשפעה של ASX על p-Tau, הוצעו שני מסלולים: תיאוריית מפל העמילואיד וההשפלה המתווכת באוטופגיה [73]. חלק ה-p-Tau נמצא בקורלציה חיובית עם חלק A 42, התומך בתיאוריית מפל העמילואיד [58]. הקידום של גורם גרעיני אריתרואיד 2-קשור לגורם 2 (Nrf2)/אלמנט תגובה נוגד חמצון (ARE) על ידי ASX, וכתוצאה מכך הפחתת p-Tau, הציע את ההשפעה של ASX על אוטופגיה [74]. בחולדות מודל דמויות AD, אשר הושרה באמצעות תמיסת אלומיניום כלוריד (AlCl3.6H2O), חאפז ועמיתיה הראו כי ASX הפחיתו באופן משמעותי את הנטייה של A 1-42, את רמת ה-MDA, את הפעילות של אצטילכולין אסטראז מונואמין אוקסידאז, והביטוי של -site amyloid precursor protein clinging אנזים 1 (BACE1). יתרה מכך, ASX העלה משמעותית את ביטוי ה-miRNA-124, את ויסות ה-Nrf2 ואת התוכן של סרוטונין ואצטילכולין [75]. איור 1 מסכם את המנגנונים שהוזכרו לעיל של ASX ב-AD.

הפניות

1. Maoka, T. קרוטנואידים בבעלי חיים ימיים. מרץ סמים 2011, 9, 278–293.

2. אטאל, נ.; קרוקו, ג'; ברון, ר.; Haanpää, מ.; הנסון, פ.; Jensen, TS; Nurmikko, T. EFNS הנחיות על טיפול תרופתי בכאב נוירופטי: עדכון 2010. יורו J. Neurol. 2010, 17, e1113–e1188.

3. Galasso, C.; Corinaldesi, C.; Sansone, C. קרוטנואידים מאורגניזמים ימיים: פונקציות ביולוגיות ויישומים תעשייתיים. נוגדי חמצון 2017, 6.

4. Chuyen, HV; Eun, JB קרוטנואידים ימיים: ביולוגיות ויתרונות פוטנציאליים לבריאות האדם. קריט. Rev. Food Sci. נוטר. 2017, 57, 2600–2610.

5. מאוקה, ט.; אקימוטו, נ.; צושימה, מ.; קומושי, ש.; Mezaki, T.; איוואסה, פ.; טקאהאשי, י.; Sameshima, N.; מורי, מ.; Sakagami, Y. קרוטנואידים בחסרי חוליות ימיים החיים לאורך החוף הנוכחי של Kuroshio. מרץ סמים 2011, 9, 1419–1427.

6. Brotosudarmo, THP; לימנטרה, ל. Setiyono, E.; הרייאנטו. מבנים של אסטקסנטין והשלכותיהם ליישום טיפולי. Int. J. Food Sci. 2020, 2020, 2156582.

7. פנינדרה, א.; Jestadi, DB; Periyasamy, L. רדיקלים חופשיים: מאפיינים, מקורות, מטרות והשלכות שלהם במחלות שונות. ההודי J. Clin. Biochem. IJCB 2015, 30, 11–26.

8. Davinelli, S.; נילסן, אני; Scapagnini, G. Astaxanthin בבריאות העור, תיקון ומחלות: סקירה מקיפה. תזונה 2018, 10, 522.

9. Kidd, P. Astaxanthin, חומר תזונתי של קרום התא עם יתרונות קליניים מגוונים ופוטנציאל אנטי אייג'ינג. אלטרנט. Med. כומר א ג'יי קלין. ת'ר. 2011, 16, 355–364.

10. Mezzomo, N.; Ferreira, SRS פונקציונליות, מקורות ועיבוד של קרוטנואידים על ידי טכנולוגיה על קריטית: סקירה. J. Chem. 2016, 2016, 3164312.

11. Zhang, C.; חן, X.; כמו כן, ביוסינתזה של HP Microbial astaxanthin: הישגים אחרונים, אתגרים ותחזית מסחור. יישום מיקרוביול. ביוטכנולוגיה. 2020, 104, 5725–5737.

12. מולארצ'יק, מ.; מיכלך, א; Marycz, K. Astaxanthin וחומרים מזינים אחרים מ-Haematococcus pluvialis-Multifunctional Applications. מרץ סמים 2020, 18.

13. Khoo, KS; לי, SY; אוי, CW; פו, X.; מיאו, X.; לינג, TC; Show, PL התקדמות אחרונה בתחום הביו-זיקוק של אסטקסנטין מ- Haematococcus Pluvialis. Bioresour. טכנול. 2019, 288, 121606.

14. שאה, מ"מ; ליאנג, י.; צ'נג, JJ; Daroch, M. Astaxanthin-Producing Microalga Green Haematococcus pluvialis: מתאי יחיד למוצרים מסחריים בעלי ערך גבוה. חֲזִית. Plant Sci. 2016, 7, 531.

15. Higuera-Ciapara, I.; פליקס-ולנצואלה, ל.; Goycoolea, FM Astaxanthin: סקירה של הכימיה והיישומים שלו. קריט. Rev. Food Sci. נוטר. 2006, 46, 185–196.

16. מרטין, JF; גודיניה, E.; Barredo, JL המרה של בטא-קרוטן לאסטקסנטין: שני אנזימים נפרדים או חלבון הידרוקסילאז-קטולז דו-פונקציונלי? מיקרוב. מפעלי תאים 2008, 7, 3.

17. Sztretye, M.; דיינס, ב.; גנצ'י, מ.; Czirják, T.; Csernoch, L.; דוקס, ל.; סנטסי, פ.; Keller-Pintér, A. Astaxanthin: טיפול נוגד חמצון ממוקד מיטוכונדריאלי פוטנציאלי במחלות ועם הזדקנות. חמצן. Med. תָא. Longev. 2019, 2019, 3849692.

18. פחרי, ש.; עבאסאדה, פ.; דרגהי, ל. Jorjani, M. Astaxanthin: סקירה מכניסטית על הפעילויות הביולוגיות והיתרונות הבריאותיים שלה. פרמקול. מילון 2018, 136, 1–20.

19. אמבטי, ר"ר; פאנג, SM; רבי, ש; Aswathanarayana, RG Astaxanthin: מקורות, מיצוי, יציבות, פעילויות ביולוגיות ויישומיו המסחריים - סקירה. מרץ סמים 2014, 12, 128–152.

20. יואן, JP; פנג, ג'; יין, ק.; Wang, JH השפעות פוטנציאליות לקידום בריאות של אסטקסנטין: קרוטנואיד בעל ערך גבוה בעיקר ממיקרו אצות. מול. נוטר. Food Res. 2011, 55, 150–165.

21. וואנג, מ.; דנג, X.; שי, י.; Chen, Y. Astaxanthin מחליש דלקת עצבית בחולדות סטטוס אפילפטיקוס על ידי ויסות האות ATP-P2X7R. Drug Des. Dev. ת'ר. 2020, 14, 1651–1662.

22. שו, ל.; ז'ו, ג'; יין, ו.; דינג, X. Astaxanthin משפר ליקויים קוגניטיביים מלחץ חמצוני, סינתאז תחמוצת החנקן ודלקת באמצעות וויסות עלייה של PI3K/Akt בחולדות סוכרת. Int. ג'יי קלין. Exp. פאתול. 2015, 8, 6083–6094.

23. לו, י.; וואנג, X.; פנג, ג'; שי, ט.; לגימה.; Wang, W. השפעה נוירו-מגן של astaxanthin על חולדות שזה עתה נולדו שנחשפו להתקפים אימהיים לפני הלידה. מח. שׁוֹר. 2019, 148, 63–69.

24. בארוס, MP; מרין, DP; בולין, AP; de Cássia Santos Macedo, R.; Campoio, TR; Fineto, C., Jr.; Guerra, BA; פולוטוב, TG; ורדריס, סי; מתיי, ר.; et al. שילוב של אסטקסנטין ושמן דגים משפרים את מאזן החיזור המבוסס על גלוטתיון בפלזמה ובנויטרופילים של חולדות. Chem. ביול. אינטראקציה. 2012, 197, 58–67.

25. רנגה ראו, א.; Raghunath Reddy, RL; בסקראן, ו'; סרדה, ר.; Ravishankar, GA אפיון של קרוטנואידים מיקרו-אצתיים על ידי ספקטרומטריית מסה והזמינות הביולוגית שלהם ותכונות נוגדות החמצון הובהרו במודל של חולדה. J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 8553–8559.

26. ראו, א"ר; Sindhuja, HN; דרמש, SM; סנקר, KU; סרדה, ר.; Ravishankar, GA עיכוב יעיל של סרטן העור, טירוזינאז ותכונות נוגדות חמצון על ידי אסטקסנטין ואסטרים של אסטקסנטין מהאצה הירוקה Haematococcus pluvialis. J. Agric. Food Chem. 2013, 61, 3842–3851.

27. אוטון, ר.; מרין, DP; בולין, AP; De Cássia Santos Macedo, R.; Campoio, TR; Fineto, C., Jr.; Guerra, BA; לייטה, JR; בארוס, MP; Mattei, R. תוספת שמן דגים משולב ואסטקסנטין מווסת את תפקוד לימפוציטים של חולדה. יורו י. נוטר. 2012, 51, 707–718.

28. עמוד, ג"י; Davies, SJ Astaxanthin ו-canthaxanthin אינם מעוררים אנזימים לחילוף זרים בכבד או בכליות בפורל הקשת בענן (Oncorhynchus mykiss Walbaum). Comp. Biochem. פִיסִיוֹלוֹגִיָה. טוקסיקול. פרמקול. CBP 2002, 133, 443–451.

29. Olson, JA ספיגה, הובלה ומטבוליזם של קרוטנואידים בבני אדם. אפליקציה טהורה Chem. 1994, 66, 1011–1016.

30. אוקאדה, י.; ישיקורה, מ.; Maoka, T. זמינות ביולוגית של אסטקסנטין בתמצית אצות Haematococcus: השפעות תזמון הרגלי תזונה ועישון. Biosci. ביוטכנולוגיה. Biochem. 2009, 73, 1928–1932.

31. Kelly, GS האינטראקציה של עישון סיגריות ונוגדי חמצון. חלק א': דיאטה וקרוטנואידים. אלטרנט. Med. כומר א ג'יי קלין. ת'ר. 2002, 7, 370–388.

32. קוואביק, ע.; טוטלנד, TH; בסטני, נ.; Kjøllesdal, חבר כנסת; ספר, ג.ס.; Andersen, LF האם עישון וצריכת פירות וירקות מתווכים את הקשר בין מצב סוציו-אקונומי לקרוטנואידים בפלזמה? יורו J. Public Health 2014, 24, 685–690.

33. Østerlie, M.; בירקנג, ב.; Liaaen-Jensen, S. הופעת פלזמה והפצה של איזומרים של אסטקסנטין E/Z ו-R/S בליפופרוטאין פלזמה של גברים לאחר מתן מנה בודדת של אסטקסנטין. י. נוטר. Biochem. 2000, 11, 482–490.

34. Mercke Odeberg, J.; לינל, א.; פטרסון, א.; Höglund, P. הזמינות הביולוגית דרך הפה של נוגד החמצון astaxanthin בבני אדם מוגברת על ידי שילוב של ניסוחים מבוססי שומנים. יורו ג'יי פארם. Sci. כבוי. J. Eur. האכיל. פארם. Sci. 2003, 19, 299–304.

35. קרלוויש, י. ג'ק, CR, Jr.; רוקה, וושינגטון; סניידר, HM; Carrillo, MC מחלת אלצהיימר: הדוח המיוחד הבא. דמנט אלצהיימר. 2017, 13, 374–380.

36. אודין, מ.ס.; כביר, מ..ת.; רחמן, מ..ש.; בהל, ת.; ג'אנדט, פ. אשרף, GM; נג'דה, א'; בין-ג'ומה, מ.נ; אל-סעדי, משאבי אנוש; AbdelDaim, MM. Int. י.מול. Sci. 2020, 21, 5858.

37. סעיד, א.; בהבה, אי; כאמל, ש.; Barreto, GE; אשרף, GM; Elfil, M. היחס בין נויטרופילים ללימפוציטים במחלת אלצהיימר: הבנה נוכחית ויישומים פוטנציאליים. J. Neuroimmunol. 2020, 349, 577398.

38. בהבה, אי; פאתי, ש; Negida, A. האם מחלת אלצהיימר קשורה לזיהום מסוג 1 בנגיף הרפס סימפלקס? מיני סקירה של המתאם המולקולרי והקשרים האפשריים למחלה. קלינ. Exp. נוירואימונול. 2019, 10, 192–196.

39. אודין, מ.ס.; כביר, מ"ט; טווארי, ד.; מאמון, א.א.; מתיו, ב.; עלייה, ל.; Barreto, GE; בין-ג'ומה, מ.נ; עבד אל-דיים, מ"מ; אשרף, ג'נרל מוטורס ביקור מחדש בתפקיד המוח וה-A היקפי בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר. J. Neurol. Sci. 2020, 416, 116974.

40. Butterfield, DA; Swomley, AM; Sultana, R. Amyloid -peptide (1-42)-Induced stress oxidative in disease disease: חשיבות בפתוגנזה והתקדמות המחלה. נוגד חמצון. אות חיזור. 2013, 19, 823–835.

41. Elhelaly, AE; אלבשר, ג'; אלפראג', ש.; אלמיר, ר.; בהבה, אי; פודה, MMA; בונגאו, SG; עלייה, ל.; Abdel-Daim, MM השפעות הגנה של הספרידין ודיוסמין נגד נזקי חמצון הנגרמת על ידי אקרילאמיד בכבד, בכליות ובמוח בחולדות. סביבה. Sci. Pollut Res. Int. 2019, 26, 35151–35162.

42. עבד אל-דיים, מ"מ; אבושוק, AI; בהבה, אי; בונגאו, SG; Alyousif, MS; עלייה, ל.; Alkahtani, S. Fucoidan מגן מפני נזק חמצוני הנגרם על ידי דיאזינון תת-חריף ברקמות הלב, הכבד והכליות. Env. Sci. לזהם. מילון Int. 2020, 27, 11554–11564.

43. בואי, ת"ת; Nguyen, TH מוצר טבעי לטיפול במחלת אלצהיימר. J. Basic Clin. פיזיול. פרמקול. 2017, 28, 413–423.

44. Nakajima, A.; Ohizumi, Y. יתרונות פוטנציאליים של Nobiletin, A Citrus Flavonoid, נגד מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון. Int. י.מול. Sci. 2019, 20.

45. Hatziagapiou, K.; קאקורי, ע.; למברו, GI; בתניס, ק.; Tarantilis, PA תכונות נוגדות חמצון של Crocus Sativus L. ומרכיביו והרלוונטיות למחלות ניווניות של עצבים; התמקדות באלצהיימר ובמחלת פרקינסון. Curr. Neuropharmacol. 2019, 17, 377–402.

46. ​​וויסיאט, י. Zoltowska, KM; לסקובסקה-קסוב, ק. Wojda, U. חוסר איזון של חמצון/נוגד חמצון במחלת אלצהיימר: סיכויים טיפוליים ואבחונים. Med Oxidative Med. תָא. Longev. 2018, 2018, 6435861.

47. טקסימה, ט.; Chonpathompikunlert, P.; סרויראיה, מ.; חוטאמקלין, פ.; לימפוואטנה, מ.; Klaypradit, W. Effects of Astaxanthin from Shrimp Shell על מתח חמצוני והתנהגות במודל בעלי חיים של מחלת אלצהיימר. מרץ סמים 2019, 17.

48. Shichiri, M. תפקידו של חמצון שומנים בהפרעות נוירולוגיות. ג'יי קלין. Biochem. נוטר. 2014, 54, 151–160.

49. הריטקו, ל.; נומדם, JA; Cioanca, O.; הנסיאנו, מ.; Kuete, V.; Mihasan, M. תמצית מתנולית של פירות פייפר ניגרום משפרת את הפגיעה בזיכרון על ידי הפחתת הלחץ החמצוני במוח במודל עכברוש עמילואיד בטא (1-42) של מחלת אלצהיימר. תָא. מול. נוירוביול. 2014, 34, 437–449.

50. Dalle-Donne, I.; רוסי, ר.; Giustarini, D.; מילזני, א.; Colombo, R. חלבון קרבוניל קבוצות כסמנים ביולוגיים של עקה חמצונית. קלינ. צ'ים. Acta Int. ג'יי קלין. Chem. 2003, 329, 23–38.

51. Kuedo, Z.; Sangsuriyawong, A.; קליפרדיט, ו.; Tipmanee, V.; Chonpathompikunlert, P. השפעות של Astaxanthin מ Litopenaeus Vannamei על בצקת הנגרמת על ידי קרגינן והתנהגות כאב בעכברים. מולקולות 2016, 21, 382.

52. ג'אנג, YY; מאוורר, YC; וואנג, מ.; וואנג, ד.; Li, XH Atorvastatin מחליש את הייצור של IL-1, IL-6 ו-TNF- בהיפוקמפוס של מודל חולדה המושרה על ידי עמילואיד 1-42- של מחלת אלצהיימר. קלינ. מרווח הזדקנות 2013, 8, 103–110.

53. אסדבגי, מ.; יגמאי, פ.; סאלחי, א.; קומאקי, א.; Ebrahim-Habibi, A. חקירה של השפעת תימול על ליקוי למידה וזיכרון הנגרמת על ידי הזרקה תוך היפוקמפוסית של עמילואיד בטא פפטיד בחולדות המוזנות בדיאטה עתירת שומן. Metab. Brain Dis. 2017, 32, 827–839.

54. רחמן, סו; פנדה, BP; Parvez, S.; קונדאל, מ.; חוסיין, ש.; אחטר, מ.; Najmi, AK תפקיד מגן עצבי של אסטקסנטין בתנגודת לאינסולין ההיפוקמפוס המושרה על ידי פפטידים A במודל חיה של מחלת אלצהיימר. ביומד. פרמקוטר. ביומד. פרמקוטר. 2019, 110, 47–58.

55. צ'ה, ה. לי, ש; ג'אנג, ט.; וואנג, ד.; יאנג, ל.; שו, ג'; Yanagita, T.; שו, סי; צ'אנג, י.; Wang, Y. השפעות של Astaxanthin ו-Docosahexaenoic-Acid-Acylated Astaxanthin על מחלת אלצהיימר בעכברים APP/PS1 Double-Transgenic. J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 4948–4957.

56. קים, HA; מילר, א.א.; דראמונד, GR; חסכון, א.ג; ערומוגם, טלוויזיה; פאן, TG; Srikanth, VK; Sobey, CG ליקוי קוגניטיבי כלי דם ומחלת אלצהיימר: תפקיד של תת-פרפוזיה מוחית ולחץ חמצוני. קשת נאונין-שמידברג. פרמקול. 2012, 385, 953–959.

57. פדוראריו, מ.; Ciobica, A.; לפטר, ר.; Serban, IL; סטפנסקו, סי; Chirita, R. השערת הלחץ החמצוני במחלת אלצהיימר. פסיכיאטר. דנוב. 2013, 25, 401–409.

58. הונגו, נ.; טקאמורה, י.; נישימורה, ח.; Matsumoto, J.; טוב, ק.; סאיטו, ט.; סיידו, TC; Nishijo, H. Astaxanthin שיפר מחסור בנוירון חיובי ב-Parvalbumin, והתקדמות פתולוגית הקשורה למחלת אלצהיימר בהיפוקמפוס של עכברי App(NL-GF/NL-GF). חֲזִית. פרמקול. 2020, 11, 307.

59. סולומונוב, י. חדד, נ.; Levy, R. ההשפעה האנטי דלקתית המשולבת של Astaxanthin, Lyc-O-Mato וחומצה קרנוזית במבחנה ו-In Vivo במודל עכבר של דלקת הצפק. י. נוטר. Food Sci. 2018, 8.

60. קים, י"ח; קו ח"ק פאו-קים, ד"ש; Kim, DS ויסות מטה של ​​ייצור IL-6 על ידי astaxanthin באמצעות אותות מתווכים ERK, MSK ו-NF-κB במיקרוגליה מופעלת. Int. Immunopharmacol. 2010, 10, 1560–1572.

61. לנדון, ר.; Gueguen, V.; פטיט, ה.; Letourneur, D.; Pavon-Djavid, G.; Anagnostou, F. השפעת Astaxanthin על פתוגנזה של סוכרת וסיבוכים כרוניים. מרץ סמים 2020, 18, 357.

62. וואנג, מטה; שמש, XB; שו, YX; זאו, ה.; Zhu, QY; Zhu, CQ Astaxanthin מגביר את ביטוי heme oxygenase-1 דרך מסלול ERK1/2 והשפעתו המגנה מפני ציטוטוקסיות הנגרמת בטא עמילואיד בתאי SH-SY5Y. מח. 2010, 1360, 159–167.

63. וון, X.; הואנג, א.; הו, ג'; ז'ונג, ז'; ליו, י.; לי, ז; פאן, X.; Liu, Z. אפקט נוירו-מגן של אסטקסנטין נגד ציטוטוקסיות הנגרמת על ידי גלוטמט בתאי HT22: מעורבות של מסלול Akt/GSK-3. מדעי המוח 2015, 303, 558–568.

64. קים, GH; קים, JE; Rhie, SJ; Yoon, S. תפקידו של מתח חמצוני במחלות ניווניות. Exp. נוירוביול. 2015, 24, 325–340.

65. ג'אנג, י.; וואנג, ו.; האו, ג; מאו, X.; Zhang, L. Astaxanthin מגן על תאי PC12 מפני רעילות עצבית הנגרמת על ידי גלוטמט באמצעות מסלולי איתות מרובים. J. Funct. מזונות 2015, 16, 137–151.

66. וולף, AM; Asoh, S.; הירנומה, ח; אוסאווה, I.; Iio, K.; סאטו, א.; ישיקורה, מ.; Ohta, S. Astaxanthin מגן על מצב חיזור המיטוכונדריאלי ושלמות תפקודית מפני עקה חמצונית. י. נוטר. Biochem. 2010, 21, 381–389.

67. לו, י.פ; ליו, SY; שמש, ח; וו, XM; לי, ג'יי ג'יי; Zhu, L. השפעה נוירו-פרוטקטיבית של astaxanthin על נוירוטוקסיות הנגרמת על ידי H(2)O(2) במבחנה ועל איסכמיה מוחית מוקדית in vivo. מח. 2010, 1360, 40–48.

68. קים, JH; צ'וי, ו'; לי, JH; ג'און, SJ; צ'וי, י"ה; קים, BW; צ'אנג, היי; Nam, SW Astaxanthin מעכב H2O2-מוות של תאים אפופטוטיים בתאי אבות עצביים של עכבר באמצעות אפנון של מסלולי איתות P38 ו-MEK. J. Microbiol. ביוטכנולוגיה. 2009, 19, 1355–1363.

69. בארוס, MP; Poppe, SC; Bondan, EF תכונות נוירו-הגנה של הקרטנואיד הימי אסטקסנטין וחומצות שומן אומגה-3, ונקודות מבט לשילוב הטבעי של שניהם בשמן קריל. תזונה 2014, 6, 1293–1317.

70. נקמורה, ט.; Matsumoto, J.; טקאמורה, י.; אישי, י.; ססאהרה, מ.; אונו, ת.; Nishijo, H. יחסים בין צפיפות נוירונים אימונרטיביים של parvalbumin, תנודות גמא נעולות פאזה ותסמינים אוטיסטים/סכיזופרניים בעכברי PDGFR- נוק-אאוט ובקרה. PLoS ONE 2015, 10, e0119258.

71. Iaccarino, HF; זינגר, AC; Martorell, AJ; רודנקו, א. גאו, פ.; Gillingham, TZ; מתייס, ה.; Seo, J.; קריצקי, או.; אבדוררוב, פ.; et al. סחף בתדר גמא מחליש את עומס העמילואיד ומשנה את המיקרוגליה. טבע 2016, 540, 230–235.

72. Hellwig, S.; מסוך, א; נסטל, ש.; קצמרסקי, נ.; מאייר-לוהמן, מ.; Biber, K. Forebrain microglia מעכברי 5xFAD מסוג פרא אך לא בוגרים מונעים היווצרות רובד עמילואיד בתרבויות פרוסות היפוקמפוס אורגנוטיפיות. Sci. נציג 2015, 5, 14624.

73. ז'ו, X.; חן, י.; חן, ש; יאנג, ה.; Xie, X. Astaxanthin מקדם איתות Nrf2/ARE כדי להקל על הצטברות פיברונקטין כלייתית וקולגן IV בחולדות סוכרתיות. J. Diabetes Res. 2018, 2018, 6730315.

74. ג'ו, סי; גונדמיר, ש.; פריצ'רד, ש.; ג'ין, י"נ; רחמן, I.; Johnson, GV Nrf2 מפחית רמות של חלבון טאו מזרחן על ידי גרימת חלבון מתאם אוטופגיה NDP52. נאט. Commun. 2014, 5, 3496.

75. חאפז, ח"א; כאמל, מ.א.; אוסמן, MY; אוסמן, ה.מ.; אלבלי, אס.אס; Mahmoud, SA השפעות משפרות של אסטקסנטין על רקמות המוח של מודל דמוי מחלת אלצהיימר: דיבור צולב בין מיקרו-RNA ספציפי לנוירונים-124 ומסלולים קשורים. מול. תָא. Biochem. 2021.

Eshak I. Bahbah 1, Sherief Ghozy 2, Mohamed S. Atia 3, Ahmed Negida 4, Talha Bin Emran 5, Saikat Mitra 6, Ghadeer M. Albadrani 7, Mohamed M. Abdel-Daim 8, Md. Sahab Uddin 9, Md. , ו-Jesus Simal-Gandara 11,

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת Zagazig, Zagazig 44519, מצרים; ahmed.said.negida@gmail.com

5 המחלקה לרוקחות, BGC Trust University בנגלדש, Chittagong 4381, בנגלדש; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 המחלקה לביולוגיה, המכללה למדעים, אוניברסיטת הנסיכה נורה בינט עבדולרחמן, ריאד 11474, ערב הסעודית; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 המחלקה לפרמקולוגיה, הפקולטה לרפואה וטרינרית, אוניברסיטת תעלת סואץ, איסמעיליה 41522, מצרים; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 המחלקה לרוקחות, אוניברסיטת דרום מזרח, דאקה 1213, בנגלדש

10 Pharmakon Neuroscience Research Network, Dhaka 1207, בנגלדש

קבוצת תזונה וברומטולוגיה 11, המחלקה לכימיה אנליטית ומזון, הפקולטה למדעי המזון והטכנולוגיה, אוניברסיטת ויגו-קמפוס אורנס, E32004 אורנסה, ספרד