תובנות מולקולריות לגבי היתרונות של ניקוטין על זיכרון וקוגניציה (סקירה)

תַקצִיר

הסיכונים הבריאותיים של ניקוטין ידועים היטב, אך ישנן עדויות מסוימות להשפעותיו המיטיבות על התפקוד הקוגניטיבי. הסקירה הנוכחית התמקדה ביתרונות המדווחים של ניקוטין במוח ומסכמת את המנגנונים הבסיסיים הקשורים. מתן ניקוטין יכול לשפר פגיעה קוגניטיבית במחלת אלצהיימר (AD), ודיסקינזיה ופגיעה בזיכרון במחלת פרקינסון (PD). מבחינת מנגנון הפעולה שלו, הניקוטין מאט את התקדמות PD על ידי עיכוב Sirtuin 6, חלבון דיאצטילאז המגיב ללחץ, ובכך מפחית את האפופטוזיס הנוירוני ומשפר את ההישרדות הנוירונית.

לחץ כדי לבדוק למה משמש cistanche

ב-AD, ניקוטין משפר פגיעה קוגניטיבית על ידי שיפור פעילות חלבון קינאז B (המכונה גם Akt) וגירוי איתות phosphoinositide 3-kinase/Akt, המווסת תהליכי למידה וזיכרון. ניקוטין עשוי גם להפעיל מסלולי איתות של קולטן בלוטת התריס כדי לשפר את הפגיעה בזיכרון הנגרמת מתת פעילות בלוטת התריס. אצל אנשים בריאים, ניקוטין משפר פגיעה בזיכרון הנגרמת על ידי חוסר שינה על ידי הגברת הזרחון של חלבון קינאז II תלוי קלמודולין, מווסת חיוני של ריבוי תאים וגמישות סינפטית.

יתר על כן, ניקוטין עשוי לשפר את תפקוד הזיכרון באמצעות השפעתו על שינוי כרומטין באמצעות עיכוב של היסטון דאצטילאזות, הגורמים לשינויים תעתיקים בגנים הקשורים לזיכרון. לבסוף, מתן ניקוטין הוכח כמציל פוטנציאל ארוך טווח אצל אנשים עם חוסר שינה, AD, מתח כרוני ותת פעילות של בלוטת התריס, בעיקר על ידי חוסר רגישות של 7 קולטני אצטילכולין ניקוטין. לסיכום, לניקוטין יש מספר יתרונות קוגניטיביים באנשים בריאים, כמו גם באלה עם חוסר תפקוד קוגניטיבי הקשור למחלות שונות. עם זאת, נדרש מחקר נוסף כדי לשפוך אור על ההשפעה של טיפול ניקוטין אקוטי וכרוני על תפקוד הזיכרון.

1. הקדמה

ניקוטין, או 3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl) פירידין, הוא אלקלואיד שנמצא בצמח הטבק (1,2). שימוש בניקוטין יכול להוביל למספר סיבוכים בריאותיים, כולל מחלות לב וריאות, ומגביר את הסיכון להופעת סרטן (3) ואת הרגישות למספר מחלות זיהומיות, כולל שחפת, דלקת ריאות ומחלות מין כמו כלמידיה (4). עם זאת, עדויות מתגברות מצביעות על כך שלניקוטין יש גם השפעות בריאותיות מועילות, במיוחד במונחים של תפקוד קוגניטיבי. ניקוטין פועל כאגוניסט של קולטנים כולינרגיים ניקוטיניים (nAChRs), שנמצאים הן במערכת העצבים המרכזית (CNS) והן במערכת העצבים ההיקפית (2,5,6). כל nAChR מורכב מחמש או תת-יחידות (7). ישנן תשע תת-יחידות פוטנציאליות ושלוש תת-יחידות, ותתי-סוגים שונים של קולטני nAChR בעלי הרכבים משתנים של תת-יחידות אלו (8,9). תת-סוגי הקולטנים הנפוצים ביותר הקיימים במוח האנושי הם 4 2, 3 4 (הטרוגני) ו-7 (הוממרי) (10).

ה-3 4 nAChR ידוע כמתווך את ההשפעות הקרדיווסקולריות של ניקוטין (11), בעוד שההומומר 7 nAChR משוער כמעורב בהעברה סינפטית, כמו גם בלמידה ובשער חושי (12,13). גירוי של nAChRs במערכת העצבים המרכזית על ידי ניקוטין או אצטילכולין מווסת את שחרור של מגוון נוירוטרנסמיטורים, כגון דופמין, גלוטמט, סרוטונין, נוראדרנלין וחומצה-אמינו-בוטירית (14,15). לכן, שינויים בביטוי או בתפקוד של nAChRs, כתוצאה ממחלה, עלולים לשנות את שחרורם של נוירוטרנסמיטורים אחרים, ובכך להשפיע על תפקוד המוח. ידוע בדרך כלל שחשיפה ארוכת טווח לניקוטין גורמת לחוסר רגישות של nAChR (16), מה שמוביל לפגיעה בזיכרון אצל אנשים בריאים אחרת (17). חוסר תפקוד קוגניטיבי המושרה על ידי ניקוטין קשור למספר מנגנונים, כולל הפעלה של מסלול האותות של פוספודיאסטראז-5 (PDE-5) ועיכוב של ביו-סינתזה של אסטרוגן (18,19). בפרט, ניקוטין ממריץ את הביטוי של PDE-5 (19,20), הממלא תפקיד בביקוע גואנוזין מונופוספט מחזורי ואדנוזין מונופוספט מחזורי המפעילים מסלולי איתות במורד הזרם התורמים לפגיעה בזיכרון (21-23).

ניקוטין גם חוסם אסטרוגן סינתאז (ארומטאז) במוח, שחשוב לביו-סינתזה של אסטרוגן (18,24). אסטרוגן מפעיל קולטני אסטרוגן במוח, המתפקדים כגורמי שעתוק ומגבירים את הביטוי של מספר נוירוטרנסמיטורים (כולל גלוטמט, אצטילכולין, סרוטונין ונוראדרנלין), ובכך ממריצים את המעגלים הנוירונים הנדרשים לקידוד זיכרון (25). לכן, שינויים בביו-סינתזה של אסטרוגן עקב ניקוטין (20,26), כמו גם העלייה הנגרמת על ידי ניקוטין של רמות PDE-5, יכולים להוביל לפגיעה קוגניטיבית אצל אנשים בריאים. בניגוד להשפעות המזיקות הללו של ניקוטין על תפקוד קוגניטיבי, חלק מהמחקרים מדווחים שלניקוטין יש גם השפעות מועילות על תהליכי זיכרון ולמידה. לפיכך, הסקירה הנוכחית מסכמת את היתרונות הפוטנציאליים של ניקוטין על קוגניציה (איור 1).

2. היתרונות של ניקוטין במחלת אלצהיימר (AD)

AD היא מחלה נוירודגנרטיבית הפוגעת בעיקר במבוגרים וגורמת לדמנציה (27). AD מאופיינת בתצהיר של חלבוני עמילואיד (A) רעילים וטאו במוח (28,29). בפרט, הוכח שהצטברות A מעכבת תפקוד מיטוכונדריאלי, מה שמוביל להגברת היווצרות מיני חמצן תגובתיים ולגירוי של תהליכים דלקתיים (30). ואכן, מספר מחקרים גילו שתצהיר A משנה את התפקוד הפיזיולוגי של המוח וגורם לחוסר תפקוד נוירוני (31,32). למרבה הצער, עדיין אין תרופה ל-AD, והמחלה מנוהלת כיום על ידי האטת התקדמותה עם מתן נוגדי חמצון ותרופות כגון מעכבי כולינסטראז (33). על פי ההשערה הכולינרגית, הירידה הקוגניטיבית ב-AD נובעת מחסרים בהולכה עצבית כולינרגית מרכזית עקב אובדן אצטילכולין (34). לכן, מעכבי כולינסטראז (כגון דונפזיל וגלנטמין), החוסמים את הפירוק של אצטילכולין, נותרו הגישה הראשונה לשיקום התפקוד הכולינרגי המרכזי בAD.

יתרה מכך, שינויים בביטוי ובצפיפות של 7 nAChRs בהיפוקמפוס נצפו ב- AD ונראה שיש להם את ההשפעה הגדולה ביותר על התפקוד הקוגניטיבי (35). 7 nAChRs כאלה נמצאו גם ממוקמים יחד עם פלאקים ב- AD (36). לכן, אגוניסטים של 7 nAChRs, כולל ניקוטין, עשויים להיות שימושיים לטיפול ב-AD. הגירוי של nAChRs על ידי ניקוטין משפיע כנראה גם על מולקולות איתות במורד הזרם, כולל חלבונים קינאזות, שהם מווסתים חשובים של פלסטיות סינפטית וזיכרון (37). בפרט, חלבון קינאז B (המכונה גם Akt) הוא מולקולה מרכזית של מסלול איתות phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt, אשר ממלא תפקיד חיוני בתפקודים הרגולטוריים של נוירונים במערכת העצבים המרכזית, כולל הישרדות נוירונים ( 38-42), ולמידה וקידוד זיכרון (38,43,44).

לכן, ההשערה היא שהגירוי של nAChRs על ידי ניקוטין או האנלוגים שלו מפעיל את מסלול האיתות PI3K/Akt, אשר, בתורו, מווסת תהליכי למידה וזיכרון (42,45). אכן, דיווח אקוטי וכרוני של ניקוטין משפר ליקוי קוגניטיבי בחולים עם AD (46-48). יתרה מכך, מתן ניקוטין חריף במהלך אלקטרו-אנצפלוגרפיה (EEG) שבוצע בחולים עם AD שקיבלו מעכבי כולין אסטראז, נמצא כמעביר את קריאות ה-EEG לרמות נורמליות (49). לפיכך, למתן ניקוטין עשויה להיות השפעה מועילה על הירידה הקוגניטיבית שנצפתה ב- AD.

3. היתרונות של ניקוטין במחלת פרקינסון (PD)

PD היא ההפרעה הנוירודגנרטיבית השנייה בשכיחותה אחרי AD המשפיעה על אנשים מבוגרים (50). למרות שהסיבה המדויקת ל-PD עדיין לא מובנת במלואה, הפתוגנזה שלה כרוכה באובדן או ניוון של הנוירונים הדופמינרגיים (נוירונים המייצרים דופמין) ב-substantia nigra של המוח התיכון (51). אובדן זה של נוירונים דופמינרגיים גורם לפגיעה בשליטה המוטורית, רעד, נוקשות וברדיקינזיה ולפגיעה קוגניטיבית (52,53). מחקרים במודלים של PD בבעלי חיים גילו שניקוטין יכול להגן על תאי המוח מפני נזק (54,55). עישון סיגריות מדווח גם כמפחית את הסיכון להופעת PD (53), וניקוטין עשוי לעזור לשפר כמה תסמינים של PD, כגון דיסקינזיה והפרעות זיכרון (55).

אכן, ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של ניקוטין ב-PD נבדקו במבחנה וב-in vivo, וההשערה נובעת בעיקר מההשפעות הפרו-הישרדותיות שלו על נוירונים דופמינרגיים (56). בנוסף להפעלת מסלולי איתות פרו-הישרדותי במוח, כגון מסלול PI3K/Akt הנ"ל, ניקוטין עשוי גם להאט את התקדמות PD על ידי עיכוב Sirtuin 6 (SIRT6), NAD פלוס דיאצטיל-לאז מסוג III תלוי (57) ). דיכוי זה של SIRT6 נמצא כמפחית אפופטוזיס ומגביר את הישרדות הנוירונים (57). באופן עקבי, מספר מחקרים דיווחו כי ביטוי היתר של SIRT6 פוגע ביצירת זיכרון פחד הקשרי (58,59). למרות זאת, מחקר אחר מצא שאובדן SIRT6 במוח גורם גם לפגיעה בזיכרון (60). לכן, ההשפעות במורד הזרם של ניקוטין על SIRT6 ב-PD דורשות חקירה נוספת.

4. יתרונות הניקוטין על תהליכי זיכרון בחולים עם מחלת בלוטת התריס

מחקרים גילו כי הורמוני בלוטת התריס (61), כולל תירוקסין (T4) וטריודוטירונין (T3), מווסתים את התפתחות המוח, נוירוגנזה, סינפטוגנזה ומיאלינציה (62,63). T3 ו-T4 מסונתזים בתימוס (64,65), משתחררים לזרם הדם, ובסופו של דבר מפעילים את השפעתם על ידי קשירה לקולטן גרעיני המכונה קולטן הורמון בלוטת התריס (TR), אשר קיים בשני איזופורמים שונים, ו-( 66). רמות הביטוי של האיזופורמים הללו נבדלות בין הרקמות: קולטן 1 מתבטא בעיקר בלב ובשריר השלד (67), בעוד ש-1 מתבטא בעיקר בכבד, בכליות ובמוח (68). TRs מתבטאים בשפע גם בהיפוקמפוס, שהוא חלק מהמוח שאחראי על היווצרות הזיכרון (63). לכן, במחלות כמו יתר של בלוטת התריס, תת פעילות של בלוטת התריס וקרטיניזם, בהן קיימות רמות חריגות של הורמון בלוטת התריס (69,70), תפקוד ההיפוקמפוס עלול להיפגע, ובכך לגרום לפגיעה קוגניטיבית (71).

ואכן, מחקרי הדמיה עצבית הוכיחו כי המבנה והתפקוד של ההיפוקמפוס משתנים בחולים עם תת פעילות של בלוטת התריס (72-74). יש לציין, דווח כי מתן ניקוטין חריף מפעיל TRs (במיוחד TR במוח) ולפיכך עשוי לשפר תהליכי למידה וזיכרון אצל אנשים מסוימים (66). יתר על כן, נוקאאוט TR בעכברים לא השפיע על תפקוד הזיכרון לאחר מתן ניקוטין, מה שמאשר את תפקידו של TR בתהליכי זיכרון (75). בנוסף, ליקוי זיכרון שנגרם על ידי תת פעילות בלוטת התריס התגלה כשיפור על ידי ניקוטין באמצעות אפנון של calcineurin, המווסת את התפקוד של חלבון קינאז תלוי קלמודולין II (CaMKII) כדי לשפר את הפלסטיות הסינפטית (76). עם זאת, המנגנונים הבסיסיים המדויקים של מתן ניקוטין בשיפור ליקויים קוגניטיביים בחולים עם מחלות בלוטת התריס דורשים חקירה נוספת.

5. השפעות של ניקוטין על תפקוד קוגניטיבי אצל אנשים בריאים

ישנן עדויות מתגברות לכך שמתן ניקוטין עשוי לשפר את הזיכרון אצל אנשים בריאים אחרת. לדוגמה, מחקר גילה שחוסר שינה גורם לפגיעה בזיכרון על ידי הורדת הוויסות של הזרחון של CaMKII, שהוא מווסת חיוני של התפשטות התאים והפלסטיות הסינפטית (77-79). בעבר נמצא כי CaMKII מווסת את הביטוי של תת-יחידה-1 של קולטן גלוטמט ואת הסחר שלו אל פני השטח הסינפטי, אשר הכרחי לתפקוד מוח תקין ויצירת זיכרון (80). באופן עקבי, מתן ניקוטין חריף נמצא כמשפר ליקויים בזיכרון הנגרמים על ידי חוסר שינה על ידי שיפור הזרחון של CaMKII (81). לכן, ניקוטין עשוי לשפר ליקויים בזיכרון הנגרמים מחוסר שינה אצל אנשים בריאים אחרת.

6. שינויים בכרומטין המושרים על ידי ניקוטין עשויים לשפר את הזיכרון והלמידה

כמה מחקרים הצביעו על כך שניקוטין משפיע על הכרומטין בגרעין התא (82-84). הכרומטין מורכב מארבע יחידות משנה, הנקראות היסטונים, אשר ניתן לשנות באמצעות אצטילציה, מתילציה או זרחון (85), ובכך לווסת את שעתוק הגנים (86,87). בפרט, היסטון אצטילטרנספראזות והיסטון דאצטילאזות (HDACs) ממלאות תפקידים חיוניים בשינויי הכרומטין המעורבים בתפקודים תאיים שונים, כולל זיכרון ופלסטיות סינפטית (88,89). לדוגמה, עיכוב של HDACs יכול להגביר את הביטוי של גנים מרכזיים המעורבים בתהליכי זיכרון, אשר מווסתים על ידי קומפלקס תעתוק חלבון קושר ל-cAMP-element (CREB)-CREB-binder (89).

בפרט, הוכח כי HDAC4 הוא חיוני לתהליכי למידה וזיכרון (89,90). מכיוון שדווח כי עישון סיגריות מווסת את הוויסות של כרומטין על ידי שינוי הפונקציונליות של HDACs, כגון HDAC6, בריאות (83), עשויה להיות לו השפעה דומה גם ב-CNS. אכן, התגלה שניקוטין יכול לעכב HDACs במוח, ובכך לשפר את תפקוד הזיכרון (84). עם זאת, נדרש מחקר נוסף כדי לחקור את השפעת הניקוטין על התפקוד הקוגניטיבי באמצעות אפנון כרומטין.

7. השפעות אלקטרופיזיולוגיות של ניקוטין: חיזוק סינפסות

הנוירונים במוח מתחברים זה לזה כדי ליצור רשתות, המאורגנות בהתאם לתפקוד (91). לכן, הבנת הקשרים הללו מאפשרת לעורר ולתעד אזורים מסוימים, כדי לעקוב אחר שחרור נוירוטרנסמיטר ותגובת קולטן באזורים מסוימים במוח. כוח לטווח ארוך (LTP) משמש למדידת פלסטיות סינפטית ויכול לספק מודל סלולרי של למידה וקידוד זיכרון. לדוגמה, עלייה ברמת הגלוטמט המשתחררת מהנוירונים הפרה-סינפטיים לפוסט-סינפטיים נמצאה כמגבירה את הפוטנציאל הפוסט-סינפטי המעורר בהיפוקמפוס במהלך משימות למידה מרחביות (92). בעבר, מחקרים דיווחו שחשיפה חריפה לניקוטין מצילה LTP אצל אנשים עם חוסר שינה (81).

בנוסף, מתן כרוני של ניקוטין התגלה כמשפר את ה-LTP ב-AD, מודלים של מתח כרוני ומודלים של תת פעילות בלוטת התריס (74,93,94). ישנן גם עדויות מתגברות לכך ששיקום LTP עקב חשיפה לניקוטין קשור לנורמליזציה של הזרחון של קינאזות חיוניות, כגון CREB ו-CaMKIV (48,78,95). לכן, מתן ניקוטין עשוי לחזק את הסינפסות בין שני נוירונים, מה שמוביל לשיפור הזיכרון הן אצל אנשים בריאים והן באלה עם מחלות כמו AD או תת פעילות של בלוטת התריס.

8. מסקנות

הממצאים שדווחו במחקרים הכלולים במאמר הסקירה הנוכחי מצביעים על כך שניקוטין יכול לעורר את תפקוד הזיכרון. לכן, למרות שניקוטין דומה לחומרים פסיכואקטיביים אחרים, בכך שהוא יכול לעורר תלות או התעללות, יש לו גם השפעות מועילות מסוימות, כולל שיפור התפקוד הקוגניטיבי אצל אנשים בריאים ושיקום תפקוד הזיכרון בחולים עם מחלות, כגון AD, PD, ו תת פעילות בלוטת התריס.

אפקט הגנה עצבית של Cistanche

Cistanche הוא תמצית צמחית הידועה בתכונותיו הנוירו-פרוטקטיביות, ומנגנון הפעולה שלה הוא האמין ככרוך בהשפעות נוגדות חמצון, אנטי דלקתיות ואנטי אפופטוטיות. ישנן מספר בדיקות ומקרי יישום רלוונטיים הקשורים להשפעות הנוירו-פרוטקטיביות של Cistanche, הכוללות:

1. מחקרים במבחנה: מחקרים במבחנה הראו שתמצית Cistanche מגינה על נוירונים מנזק שנגרם כתוצאה מלחץ על ידי הפחתת מתח חמצוני ודלקת.

2. מחקרים בבעלי חיים: מחקרים בבעלי חיים הוכיחו ש-Cistanche יכולה להגן מפני נזק נוירוני הנגרם על ידי איסכמיה מוחית, פגיעה מוחית טראומטית וחשיפה לרעלים עצביים.

3. מחקרים בבני אדם: קיימות עדויות קליניות מוגבלות על ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של Cistanche בבני אדם, אך כמה מחקרים העלו כי היא עשויה לשפר את התפקוד הקוגניטיבי ולהפחית את הירידה הקשורה לגיל בזיכרון.

הפניות

1 Benowitz NL, Hukkanen J, and Jacob P III: כימיה של ניקוטין, מטבוליזם, קינטיקה וסמנים ביולוגיים. Handb Exp Pharmacol 192: 29‑60, 2009. doi 10.1007/978‑3‑540‑69248‑5_2.

2. Broide RS, Winzer-Serhan UH, Chen Y and Leslie FM: הפצה של mRNA של קולטן אלפא7 nicotinic acetylcholine בעכבר המתפתח. Front Neuroanat 13: 76, 2019.

3. Mishra A, Chaturvedi P, Datta S, Sukumar S, Joshi P, and Garg A: השפעות מזיקות של ניקוטין. Indian J Med Paediatr Oncol 36: 24-31, 2015.

4. Bagaitkar J, Demuth DR, and Scott DA: שימוש בטבק מגביר את הרגישות לזיהום חיידקי. Tob Induc Dis 4: 12, 2008.

5. Unwin N: קולטן ניקוטין לאצטילכולין והבסיס המבני של העברה עצבית-שרירית: תובנות מממברנות פוסט-סינפטיות של טורפדו. Q Rev Biophys 46: 283-322, 2013.

6. Skok VI: קולטני אצטילכולין ניקוטינים בגנגלים אוטונומיים. Auton Neurosci 97: 1-11, 2002.

7. Gotti C, Zoli M ו- Clementi F: קולטני אצטילכולין ניקוטינים במוח: תת-סוגים מקומיים והרלוונטיות שלהם. Trends Pharmacol Sci 27: 482-491, 2006.

8. Dani JA: מבנה ותפקוד ותגובה של קולטן אצטילכולין ניקוטיני עצבי לניקוטין. Int Rev Neurobiol 124: 3-19, 2015.

9. Hone AJ ומקינטוש JM: קולטני אצטילכולין ניקוטינים בכאב נוירופתי ודלקתי. FEBS Lett 592: 1045-1062, 2018.

10. Zaveri N, Jiang F, Olsen C, Polgar W, and Toll L: ליגנדים סלקטיביים של קולטן אצטילכולין חדשניים 3 4 לניקוטיניים. גילוי, מחקרי פעילות מבנה והערכה תרופתית. J Med Chem 53: 8187-8191, 2010.

11. Aberger K, Chitravanshi VC, ו-Sapru HN: תגובות קרדיווסקולריות לזריקות מיקרו של ניקוטין לתוך המדוללה הגחונית הזנבת של החולדה. Brain Res 892: 138-146, 2001.

12. Levin ED, Bettegowda C, Blosser J, and Gordon J: AR-R17779, and alpha7 nicotinic agonist, משפר למידה וזיכרון בחולדות. Behav Pharmacol 10: 675-680, 1999.

13. Hajos M, Hurst RS, Hoffmann WE, Krause M, Wall TM, Higdon NR, ו-Groppi VE: האגוניסט הסלקטיבי אלפא7 nicotinic רצפטור אצטילכולין PNU-282987 [N-[(3R)-1-Azabicyclo][2.22. oct-3-yl]-4-chlorobenzamide hydrochloride] משפר את הפעילות הסינפטית GABAergic בפרוסות המוח ומשחזר ליקויים בשער השמיעה בחולדות מורדמות. J Pharmacol Exp Ther 312: 1213-1222, 2005.

14. Benowitz NL: פרמקולוגיה של ניקוטין: התמכרות, מחלות הנגרמות מעישון ותרופות. Annu Rev Pharmacol Toxicol 49: 57-71, 2009.

15. D'Souza MS ו-Markou A: מנגנונים עצביים העומדים בבסיס התפתחות התלות בניקוטין: השלכות על טיפולים חדשים להפסקת עישון. Addict Sci Clin Practice 6: 4-16, 2011.

16. Picciotto MR, Addy NA, Mineur YS ו-Brunzell DH: זה לא 'או/או': הפעלה וחוסר רגישות של קולטני אצטילכולין ניקוטין תורמים שניהם להתנהגויות הקשורות להתמכרות לניקוטין ולמצב הרוח. Prog Neurobiol 84: 329-342, 2008.

17. Sun Z, Smyth K, Garcia K, Mattson E, Li L, and Xiao Z: ניקוטין מעכב תכנות CTL בזיכרון. PLoS One 8: e68183, 2013.

18. Echeverria Moran V: השפעות מוחיות של ניקוטין ותרכובות נגזרות. Front Pharmacol 4: 60, 2013.

19. Hotston MR, Jeremy JY, Bloor J, Koupparis A, Persad R, ו-Shukla N: Sildenafil מעכב את הוויסות העליונה של פוספו-די אסטראז מסוג 5 הנגרם עם ניקוטין ו-tumor necrosis factor-alpha בתאי שריר חלק כלי דם במערות: תיווך על ידי סופראוקסיד. BJU Int 99: 612-618, 2007.

20. הנדרסון פולקסווגן: שינויים קוגניטיביים לאחר גיל המעבר: השפעת אסטרוגן. Clin Obstet Gynecol 51: 618-626, 2008.

21. Domek-Łopacińska K and Strosznajder JB: מטבוליזם מחזורי של GMP ותפקידו בפיזיולוגיה של המוח. J Physiol Pharmacol 56 (ספק 2): S15-S34, 2005.

22. Cui Q ו-So KF: מעורבות של cAMP בהישרדות נוירונים ובהתחדשות אקסונלית. Anat Sci Int 79: 209-212, 2004.

23. Peixoto CA, Nunes AK ו-Garcia-Osta A: מעכבי Phosphodiesterase-5: פעולה על מסלולי האיתות של דלקת עצבית, ניוון עצבי וקוגניציה. Mediaators Inflamm 2015: 940207, 2015.

24. Biegon A, Kim SW, Logan J, Hooker JM, Muench L ו-Fowler JS: ניקוטין חוסם אסטרוגן סינתאז במוח (ארומטאז): מחקרים בטומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים בנקבות בבונים. Biol Psychiatry 67: 774-777, 2010.

25. Bean LA, Ianov L ו-Foster TC: קולטני אסטרוגן, ההיפוקמפוס והזיכרון. Neuroscientist 20: 534-545, 2014. 26. Luine VN: אסטרדיול ותפקוד קוגניטיבי: עבר, הווה ועתיד. הורם התנהגות 66: 602-618, 2014.

27. Neugroschl J ו-Wang S: מחלת אלצהיימר: אבחון וטיפול על פני הספקטרום של חומרת המחלה. Mt Sinai J Med 78: 596-612, 2011.

28. Murphy MP ו-LeVine H III: מחלת אלצהיימר והפפטיד עמילואיד-בטא. J Alzheimers Dis 19: 311-323, 2010.

29. Deshpande A, Mina E, Glabe C ו- Busciglio J: קונפורמציות שונות של עמילואיד בטא מעוררות נוירוטוקסיות על ידי מנגנונים שונים בתאי עצב קליפת המוח האנושיים. J Neurosci 26: 6011-6018, 2006.

30. Schilling T ו-Eder C: ייצור וחמצן תגובתי המושרה על ידי עמילואיד מוסדרים באופן דיפרנציאלי על ידי תעלות יונים במיקרוגליה. J Cell Physiol 226: 3295-3302, 2011.

31. Palop JJ ו-Mucke L: אי תפקוד נוירוני המושרה על ידי עמילואיד בטא במחלת אלצהיימר: מסינפסות לרשתות עצביות. Nat Neurosci 13: 812-818, 2010.

32. Jagust W: האם עמילואיד מזיק למוח? תובנות ממחקרי הדמיה של בני אדם. Brain 139: 23-30, 2016.

33. Mendiola-Precoma J, Berumen LC, Padilla K ו-Garcia-Alcocer G: טיפולים למניעה וטיפול במחלת אלצהיימר. Biomed Res Int 2016: 2589276, 2016.

34. Grossberg GT: מעכבי כולינסטראז לטיפול במחלת אלצהיימר: עלייה והישארות. Curr Ther Res Clin Exp 64: 216-235, 2003.

35. Cheng Q ו-Yakel JL: ההשפעה של הפעלת קולטן ניקוטינית על העברה גלוטמטרית בהיפוקמפוס. Biochem Pharmacol 97: 439-444, 2015.

36. Buckingham SD, Jones AK, Brown LA ו-Sattelle DB: איתות קולטן לאצטילכולין ניקוטיני: תפקידים במחלת אלצהיימר והגנה עצבית עמילואיד. Pharmacol Rev 61: 39-61, 2009.

37. Giese KP ומיזונו K: התפקידים של קינאזות חלבון בלמידה ובזיכרון. Learn Mem 20: 540-552, 2013. 38. Diez H, Garrido JJ, ו-Wandosell F: תפקידים ספציפיים של אקט איזופורמים באפופטוזיס וויסות צמיחת אקסון בנוירונים. PLoS One 7: e32715, 2012.

39. Huang EJ ו-Reichardt LF: Neurotrophins: תפקידים בהתפתחות ותפקוד נוירונים. Annu Rev Neurosci 24: 677-736, 2001.

40. Del Puerto A, Wandosell F, ו-Garrido JJ: קולטנים עצביים וגליאליים מתפקדים בהתפתחות נוירונים ומחלות מוח. Front Cell Neurosci 7: 197, 2013.

41. Brunet A, Datta SR, ו-Greenberg ME: בקרה תלוית תעתיק ובלתי תלויה של הישרדות נוירונים על ידי מסלול האיתות PI3K-Akt. Curr Opin Neurobiol 11: 297-305, 2001.

42. Shu Y, Zhang H, Kang T, Zhang JJ, Yang Y, Liu H, ו-Zhang L: מסלול האות PI3K/Akt המעורב בפגיעה קוגניטיבית הנגרמת על ידי תת-פרפוזיה מוחית כרונית בחולדות. PLoS One 8: e81901, 2013.

43. Horwood JM, Dufour F, Laroche S, and Davis S: מנגנוני איתות המתווכים על ידי מפל phosphoinositide 3-kinase/Akt בפלסטיות סינפטית וזיכרון בחולדה. Eur J Neurosci 23: 3375-3384, 2006.

44. Chiang HC, Wang L, Xie ZL, Yau A ו-Zhong Y: איתות קינאז PI3 מעורב באובדן זיכרון המושרה בטא ב-Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA 107: 7060-7065, 2010.

45. Yi JH, Baek SJ, Heo S, Park HJ, Kwon H, Lee S, Jung J, Park SJ, Kim BC, Lee YC, et al: הפעלת Akt פרמקולוגית ישירה מצילה את מחלת האלצהיימר כמו ליקויי זיכרון ופלסטיות סינפטית חריגה. Neuropharmacology 128: 282-292, 2018.

46. ​​Newhouse P, Kellar K, Aisen P, White H, Wesnes K, Coderre E, Pfaff A, Wilkins H, Howard D, and Levin ED: טיפול בניקוטין בהפרעה קוגניטיבית קלה: ניסוי פיילוט כפול סמיות של 6 חודשים . Neurology 78: 91-101, 2012.

47. Majdi A, Kamari F, Sadigh-Eteghad S, and Gjedde A: תובנות מולקולריות לגבי מטבוליטים משפרי זיכרון של ניקוטין במוח: סקירה שיטתית. Front Neurosci 12: 1002, 2018.

48. Srivareerat M, Tran TT, Salim S, Aleisa AM and Alkadhi KA: ניקוטין כרוני משחזר רמות A נורמליות ומונע זיכרון לטווח קצר ופגיעה ב-E-LTP במודל של חולדה של מחלת אלצהיימר. Neurobiol Aging 32: 834-844, 2011.

49. Knott V, Engeland C, Mohr E, Mahoney C, and Ilivitsky V: מתן ניקוטין חריף במחלת אלצהיימר: מחקר EEG חקר. נוירופסיכוביולוגיה 41: 210-220, 2000.

50. שרר TB, Chowdhury S, Peabody K, וברוקס DW: התגברות על מכשולים במחלת פרקינסון. Mov Disord 27: 1606-1611, 2012.

51. Barber M, Stewart D, Grosset D, and MacPhee G: תפיסת המטופל והמטפל של ניהול מחלת פרקינסון לאחר ניתוח. גיל 30: 171-172, 2001.

52. Kinoshita KI, Tada Y, Muroi Y, Unno T, ו-Ishii T: אובדן סלקטיבי של נוירונים דופמינרגיים ב-substantia nigra pars compacta לאחר מתן מערכתי של MPTP מקל על למידת הכחדה. Life Sci 137: 28-36, 2015.

53. Ma C, Liu Y, Neumann S, and Gao X: ניקוטין מעישון סיגריות ודיאטה ומחלת פרקינסון: סקירה. Transl Neurodegener 6: 18, 2017. 54. Lu JYD, Su P, Barber JEM, Nash JE, Le AD, Liu F ו-Wong AHC: ההשפעה הנוירו-הגנתית של ניקוטין במודלים של מחלת פרקינסון קשורה לעיכוב PARP-1 ו-caspase - 3 מחשוף. PeerJ 5: e3933, 2017. 55. Quik M, O'Leary K, and Tanner CM: מחלת ניקוטין ופרקינסון: השלכות על הטיפול. Mov Disord 23: 1641-1652, 2008.

56. Barreto GE, Iarkov A, and Moran VE: השפעות מועילות של ניקוטין, קוטינין ומטבוליטים שלו כסוכנים פוטנציאליים למחלת פרקינסון. Front Aging Neurosci 6: 340-340, 2015.

57. Nicholatos JW, Francisco AB, Bender CA, Yeh T, Lugay FJ, Salazar JE, Glorioso C, ו-Libert S: ניקוטין מקדם הישרדות נוירונים ומגן חלקית מפני מחלת פרקינסון על ידי דיכוי SIRT6. Acta Neuropathol Commun 6: 120, 2018.

58. Kim H, Kim HS ו-Kaang BK: זיכרון פחד קונטקסטואלי מוגבר על ידי דלדול SIRT6 בנוירונים מעוררים של המוח הקדמי של העכבר. מול מוח 11: 49, 2018.

59. Yin X, Gao Y, Shi HS, Song L, Wang JC, Shao J, Geng XH, Xue G, Li JL ו-Hou YN: ביטוי יתר של SIRT6 בהיפוקמפוס CA1 פוגע ביצירת זיכרון פחד הקשרי ארוך טווח . Sci Rep 6: 18982, 2016.

60. Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A, and Toiber D: Functions Neuroprotective for the histon deacetylase SIRT6. נציג סלולרי 18: 3052-3062, 2017.

61. Rousset B, Dupuy C, Miot F, and Dumont J: פרק 2 סינתזה והפרשה של הורמוני בלוטת התריס. בתוך: Endotext. Feingold KR, Anawalt B, Boyce A, et al. (עורכים). MDText.com, Inc. South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK285550/. נגיש ב-2 בספטמבר 2015.

62. DiezD, Grijota‑MartinezC, AgrettiP, DeMarcoG, TonaccheraM, Pinchera A, de Escobar GM, Bernal J and Morte B: פעולת הורמון בלוטת התריס במוח הבוגר: פרופיל ביטוי גנים של ההשפעות של מינונים בודדים ומרובים של triiodo-L -תירונין בסטריאטום של חולדה. Endocrinology 149: 3989-4000, 2008.

63. Desouza LA, Ladiwala U, Daniel SM, Agashe S, Vaidya RA ו-Vaidya VA: הורמון בלוטת התריס מווסת נוירוגנזה של ההיפוקמפוס במוח החולדות הבוגרות. Mol Cell Neurosci 29: 414-426, 2005.

64. Fekete C and Lechan RM: ויסות מרכזי של ציר היפותלמוס-יותרת המוח-תירואיד בתנאים פיזיולוגיים ופתופיזיולוגיים. Endocr Rev 35: 159-194, 2014.

65. Mariotti S and Beck-Peccoz P: Physiology of the Hypothalamic-Pituitary Thyroidal System. בתוך: Endotext. De Groot LJ, Beck-Peccoz P, Chrousos G, et al (עורכים). MDText.com, Inc., South Dartmouth, MA, 2000. https://www.ncbi.nlm.nih. gov/books/NBK278958. ניגש ב-14 באוגוסט 2016.

66. Cheng SY: מנגנונים מרובים לוויסות פעילות התעתיק של קולטני הורמון בלוטת התריס. Rev Endocr Metab Disord 1: 9-18, 2000.

67. Bradley DJ, Towle HC ו-Young WS III: ביטוי מרחבי וזמני של mRNA של קולטני הורמון אלפא ובטא של בלוטת התריס, כולל תת-סוג בטא 2, במערכת העצבים המתפתחת של יונקים. J Neurosci 12: 2288-2302, 1992.

68. וויליאמס GR: שיבוט ואפיון של שני איזופורמים חדשים של קולטן הורמון בלוטת התריס. Mol Cell Biol 20: 8329-8342, 2000. 69. Brent GA: מנגנונים של פעולת הורמון בלוטת התריס. J Clin Invest 122: 3035-3043, 2012.

70. Yen PM: בסיס פיזיולוגי ומולקולרי של פעולת הורמון בלוטת התריס. Physiol Rev 81: 1097-1142, 2001. 71. Ge JF, PengL, HuCM ו-WuTN: ביצוע לקוי של למידה וזיכרון במודל של תת-תירואידיזם תת-קליני של חולדה המושרה על ידי צריבה חשמלית של בלוטת התריס. J Neuroendocrinol 24: 953-961, 2012. 72. Cooke GE, Mullally S, Correia N, O'Mara SM, and Gibney J: נפח ההיפוקמפוס ירד במבוגרים עם תת פעילות בלוטת התריס. בלוטת התריס 24: 433-440, 2014.

73. Singh S, Rana P, Kumar P, Shankar LR, ו-Khushu S: שינויים נוירומטבוליים של היפוקמפוס בהיפותירואידיזם: מחקר בספקטרוסקופיה של תהודה מגנטית (1) H לפני ואחרי טיפול בתירוקסין. J Neuroendocrinol: 28, 2016 doi: 10.1111/jne.12399.

74. Alzoubi KH, Aleisa AM, Gerges NZ, ו-Alkadhi KA: הניקוטין הופך פגיעה בהתפרצות בלוטת התריס הנגרמת על ידי מבוגרים בלמידה ובזיכרון: מחקרים התנהגותיים ואלקטרופיזיולוגיים. J Neurosci Res 84: 944-953, 2006.

75. Leach PT, Kenney JW, Connor DA, and Gould TJ: מעורבות של קולטן בלוטת התריס בהשפעות של ניקוטין חריף על זיכרון תלוי ההיפוקמפוס. Neuropharmacology 93: 155-163, 2015.

76. Alzoubi KH, Aleisa AM, and Alkadhi KA: מחקרים מולקולריים על ההשפעה המגנה של ניקוטין בהפרעה הנגרמת על ידי תת פעילות של בלוטת התריס של מבוגרים בפוטנציה ארוכת טווח. Hippocampus 16: 861-874, 2006.

77. Pi HJ, Otmakhov N, El Gaamouch F, Lemelin D, De Koninck P, and Lisman J: בקרת CaMKII של גודל עמוד השדרה וחוזק סינפטי: תפקיד של מצבי זרחון ופעולה לא אנזימטית. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14437-14442, 2010.

78. Aleisa AM, Alzoubi KH, Gerges NZ, ו-Alkadhi KA: פגיעה כרונית פסיכו-סוציאלית הנגרמת ב-LTP בהיפוקמפוס: תפקיד אפשרי של BDNF. Neurobiol Dis 22: 453-462, 2006.

79. Misrani A, Tabassum S, Wang M, Chen J, Yang L ו-Long C: Citalopram מונע הפחתה הנגרמת כתוצאה מחוסר שינה באיתות CaMKII-CREB-BDNF בקורטקס הפרה-פרונטלי של עכבר. Brain Res Bull 155: 11-18, 2020.

80. Mao LM, Jin DZ, Xue B, Chu XP, ו-Wang JQ: זרחון וויסות של קולטני גלוטמט על ידי CaMKII. Sheng Li Xue Bao 66: 365-372, 2014.

81. Aleisa AM, Helal G, Alhaider IA, Alzoubi KH, Srivareerat M, Tran TT, Al-Rejaie SS, and Alkadhi KA: טיפול ניקוטין אקוטי מונע פגיעה בלמידה וזיכרון כתוצאה מחוסר שינה של REM אצל חולדה. היפוקמפוס 21: 899-909, 2011.

82. Shilatifard A: שינויים בכרומטין על ידי מתילציה ו-ubiquitination: השלכות בוויסות ביטוי גנים. Annual Rev Biochem 75: 243-269, 2006.

83. Marwick JA, Kirkham PA, Stevenson CS, Danahay H, GiddingsJ, Butler K, Donaldson K, Macnee W, and Rahman I: עשן סיגריות משנה את העיצוב מחדש של הכרומטין ומעורר גנים פרו-דלקתיים בריאות של חולדה. Am J Respir Cell Mol Biol 31: 633-642, 2004.

84. Volkow ND: אפיגנטיקה של ניקוטין: מסמר נוסף בשיעול. Sci Transl Med 3: 107ps143, 2011. 85. Kouzarides T: שינויים בכרומטין ותפקודם. תא 128: 693-705, 2007.

86. Brehove M, Wang T, North J, Luo Y, Dreher SJ, Shimko JC, Ottesen JJ, Luger K ו-Poirier MG: זרחון ליבת היסטון מווסת את נגישות ה-DNA. J Biol Chem 290: 22612-22621, 2015.

87. Zhang Y, Griffin K, Mondal N ו-Parvin JD: זרחון של היסטון H2A מעכב שעתוק על תבניות כרומטין. J Biol Chem 279: 21866-21872, 2004.

88. Legube G ו-Trouche D: ויסות היסטון אצטילטרנספראזות ודאצטילאזות. EMBO Rep 4: 944-947, 2003.

89. Vecsey CG, Hawk JD, Lattal KM, Stein JM, Fabian SA, Attner MA, Cabrera SM, McDonough CB, Brindle PK, Abel T ו-Wood MA: מעכבי היסטון דאצטילאז משפרים את הזיכרון והפלסטיות הסינפטית באמצעות CREB: תלוי ב-CBP הפעלה תעתיק. J Neurosci 27: 6128-6140, 2007. 90. Kim MS, Akhtar MW, Adachi M, Mahgoub M, Bassel-Duby R, Kavalali ET, Olson EN, and Monteggia LM: An role for histone deacetylase 4 in plasticity synaptic and היווצרות זיכרון. J Neurosci 32: 10879-10886, 2012.

91. Pulvermuller F, Garagnani M, and Wennekers T: חשיבה במעגלים: לקראת הסבר נוירוביולוגי במדעי המוח הקוגניטיביים. Biol Cybern 108: 573-593, 2014.

92. Richter-Levin G, Canevari L ו- Bliss TV: פוטנציאל ארוך טווח ושחרור גלוטמט בגירוס השיניים: קישורים ללמידה מרחבית. Behav Brain Res 66: 37-40, 1995.

93. Aleisa AM, Alzoubi KH, ו-Alkadhi KA: ניקוטין מונע שיפור הנגרמת על ידי מתח של דיכאון לטווח ארוך באזור ההיפוקמפוס CA1: מחקרים אלקטרופיזיולוגיים ומולקולריים. J Neurosci Res 83: 309-317, 2006.

94. Alkadhi KA: מתח כרוני ופתוגנזה דמוית מחלת אלצהיימר במודל חולדה: מניעה על ידי ניקוטין. Curr Neuropharmacol 9: 587-597, 2011.

95. Alzoubi KH ו-Alkadhi KA: טיפול כרוני בניקוטין הופך פגיעה הנגרמת על ידי תת פעילות של בלוטת התריס בשלב האינדוקציה של L-LTP: תפקיד קריטי של CREB. Mol Neurobiol 49: 1245-1255, 2014.

המחלקה לפרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה, המכללה לרוקחות, אוניברסיטת קאסים, בוראיידה 52571, קאסים, ממלכת ערב הסעודית