אפנון של מסלול האותות של קולטן הפחמימנים של אריל השפעות על שכפול וירוס ג'ונין חלק 2

3. תוצאות ודיון

3.1. נתיב AHR הוא ייצוג יתר במהלך זיהום JUNV

הכבד הוא אחד היעדים העיקריים במהלך זיהום JUNV [22]. כדי להבהיר את המנגנונים המולקולריים המעורבים בזיהום הפטוציטים, ערכנו סקר מיקרו-מערך של Affymetrix כדי לקבוע את הגנים המבוטאים בצורה דיפרנציאלית בתאי HepG2 אנושיים שמקורם בכבד הנגועים ב-JUNV IV4454 למשך 24 או 48 שעות.

השתמשנו בתוכנת Transcriptome Analysis Console מ-ThermoFisher Scientific, Waltham, MA, ארה"ב כדי להעריך את הגנים המובעים בצורה דיפרנציאלית בתאים הנגועים ב-JUNV בהשוואה לבקרה (איור 1a,b). סה"כ 266 ו-313 גנים שבא לידי ביטוי דיפרנציאלי זוהו ב-24 ו-48 שעות pi, בהתאמה (איור 1a,b).

מבחן מיקרו-מערך Affymetrix (n=3 ניסויים עצמאיים לכל תנאי). גנים מארח המציגים לפחות שינוי של פי 1.6- בביטוי והסתברות של 95 אחוז לביטוי דיפרנציאלי (p=0.05) נשקלו לניתוח נוסף. גנים המוצגים באדום היו מווסתים למעלה, גנים המוצגים בירוק היו מווסתים למטה, וגנים באפור לא הראו שינוי בביטוי בהשוואה לתאי HepG2 לא נגועים. (ב) גנים המבוטאים בצורה דיפרנציאלית בין תאי HepG2 נגועים ב-JUNV ב-48 שעות. (ג) ניתוח אונטולוגיה של גנים של גנים המובעים בצורה דיפרנציאלית בתאי HepG2 נגועים ב-JUNV ב-48 שעות פי. (ד) ניתוח ייצוג יתר של נתיב של תאי HepG2 נגועים ב-JUNV בהשוואה לתאים נגועים מדומה המראים את מסלולי האיתות העיקריים שהושפעו במהלך ההדבקה. הפס האדום מדגיש את מסלול AHR. הקו הכחול המקווקו מציין את p=0.05. ערכי p נקבעו על ידי תוכנת WebGestalt (http://www.webgestalt.org, הגישה אליו ב-3 ביולי 2020).

קיים קשר הדוק בין גנים מארח לבין חסינות. גנים מארח קובעים במידה רבה את ההתפתחות והתפקוד של מערכת החיסון של האדם ויכולים להשפיע על עמידותו של האדם לפתוגנים שונים.

מספר מחקרים הראו שמוטציות גנים מסוימות עלולות להוביל לחוסר איזון במערכת החיסון. לדוגמה, חלק מהאנשים עלולים לסבול ממחלות שבהן מערכת החיסון מגיבה יתר על המידה, מה שגורם למערכת החיסון לתקוף את רקמות הגוף שלה, כגון ראומטואיד, זאבת אדמנתית מערכתית ומחלות נוספות. בנוסף, עמידות לפתוגנים כמו חיידקים, וירוסים וטפילים קשורה גם להבדלים גנטיים. יש אנשים שנולדים עם מערכת חיסונית יעילה יותר שמנקה פתוגנים מהר יותר ומלא יותר.

מחקר על הקשר בין גנים מארח לחסינות העניק לנו הבנה מעמיקה יותר של מנגנוני ההגנה של הגוף וגם סייע לנו להבין טוב יותר את תגובת הגוף למחלות שונות. יש לכך משמעות רבה למניעה וטיפול במחלות.

לכן, עלינו לשים לב למשמעות של בדיקות גנטיות, וללמוד ולהבין את ההבדלים בגנים האנושיים כדי להגן טוב יותר על מערכת החיסון שלנו, לחזק את הגוף שלנו ולבנות גוף חזק. מנקודת מבט זו, עלינו לשפר את החסינות שלנו. Cistanche יכול לשפר משמעותית את החסינות, מכיוון ש-Cistanche עשיר במגוון חומרים נוגדי חמצון, כגון ויטמין C, ויטמין C, קרוטנואידים וכו'. מרכיבים אלו יכולים לנקות רדיקלים חופשיים ולהפחית מתח חמצוני. לעורר ולשפר את ההתנגדות של מערכת החיסון.

יתרונות לחץ cistanche tubulosa

כדי להמשיך ולחקור את ההשפעה של JUNV על הנוף הסלולרי, השתמשנו בתוכנת WebGestalt (http://www.webgestalt.org, שנגישה ב-3 ביולי 2020), שמשתמשת במסד הנתונים של Wikipathways כמאגר לביצוע ניתוח אונטולוגי של גנים ( איור 1c) וכדי לקבוע אילו מסלולי איתות שונו באופן דיפרנציאלי בהשוואה לבקרה (איור 1ד).

לגבי ניתוח האונטולוגיה של הגנים מהגנים המובעים בצורה דיפרנציאלית, התקבלה מסקנה שזיהום JUNV משפיע על הביטוי של גנים הקשורים למטבוליזם של RNA, קינאזות מארח ומטבוליזם של שומנים (איור 1c). ראוי לציין כי התהליכים הביולוגיים והתפקודים המולקולריים הללו דווחו כממוקדים על ידי JUNV במהלך מחזור השכפול שלו [23].

יתר על כן, ניתוח ייצוג יתר של נתיבים גילה שזיהום JUNV מעשיר את מסלול האיתות של AHR ב-48 שעות pi (איור 1ד) בין מסלולים רבים אחרים (p < 0.05). במיוחד, זיהינו ביטוי מוגבר של גן היעד AHR CYP1B1, המעיד על פעילות מוגברת של מסלול AHR.

במהלך השנים האחרונות, מספר מחקרים חשפו את החשיבות של AHR כיעד טיפולי במהלך תרחישים פתולוגיים שונים; לפיכך, פותח מגוון רחב של תרכובות קטנות כדי לווסת את פעילותה. החלטנו להמשיך ולחקור את ההשפעה של אפנון AHR במהלך זיהום JUNV in vitro.

3.2. מודולציה פרמקולוגית של AHR משפיעה על שכפול ויראלי

כדי להבהיר את התפקיד ש-AHR ממלא בזיהומי JUNV, החלטנו לבדוק את ההשפעות של ליגנדים ידועים של AHR CH223191 (אנטגוניסט) ו-kynurenine (אגוניסט) על זיהומים חוץ גופיים עם שני זנים מוחלשים מסוג JUNV שונים: IV4454 ו-Candid#1. טיפולים וזיהומים בוצעו תוך שימוש בתאי Huh-7 ו-Vero. מכיוון שקו תאים אחרון זה אינו יכול לבטא ולהפריש אינטרפרון מסוג I (IFN-I), השימוש בו מאפשר לקבוע את החשיבות של ביטוי IFN-I במשחק הגומלין הפוטנציאלי בתיווך מארח וירוס.

ראשית, הציטוטוקסיות של ריכוזים שונים של CH223291 ושל kynurenine הוערכה באמצעות מבחן MTT (איור 2a,b) ותצפיות במיקרוסקופיה אופטית (איור 2c,d).

לגבי CH223191, ירידה בכדאיות התא ושינויים מורפולוגיים הקשורים להשפעות ציטוטוקסיות זוהו רק בריכוזים של 80 µM (איור 2a,c). מצד שני, kynurenine לא גרר השפעות ציטוטוקסיות בשום ריכוז שנבדק (איור 2b,d).

כדי לחקור את ההשפעה של אפנון תרופתי של AHR במהלך הדבקה ב-JUNV, תרביות תאים טופלו עם כלי רכב (DMSO), CH223191, או kynurenine ולאחר מכן הודבקו ב-JUNV למשך 48 שעות כדי לקבוע את התפוקה הוויראלית. בקצרה, תאי Vero ו-Huh-7 טופלו באמצעות כלי רכב או טופלו בריכוזים שונים של המולקולה הקטנה CH223191 (2.5, 5 µM, 10 µM ו-20 µM) או kynurenine (5 µM, 10 µM, 20 µM ו-40 µM) לפני ואחרי-JUNV זיהום עם IV4454 ו-Candid#1 ב-MOI של 0.5. לאחר 48 שעות, הסופרנטנטים נקצרו ושימשו להדבקת תאי Vero עבור מבחן PFU (איור 3).

החסימה של AHR הפחיתה באופן משמעותי את ייצור החלקיקים הנגיפים במינון-תגובה, אפילו עם הריכוז הנמוך ביותר של CH223191 שנבדק. חשוב לציין, תוצאה זו נצפתה לא רק באמצעות שני זנים מוחלשים של JUNV אלא גם בשני שורות תאים נגועים (Vero ו- Huh7). הטיפול ב-CH223191 בתאי Vero ו-Huh-7 הנגועים ב-JUNV הפחית את מספר הפלאקים הנגיפים ב-93 אחוז ו-97 אחוזים, בהתאמה (איור 3a,b). תוצאות אלו מצביעות על כך שמסלול האיתות של AHR הוא גורם סלולרי חשוב במהלך זיהום JUNV (איור 3a,b). מצד שני, מתן kynurenine לפני ואחרי חיסון JUNV לא שינה באופן משמעותי את הטיטר הנגיפי שהושג בהשוואה לבקרה ויראלית (איור 3c,d).

בסך הכל, התוצאות הוכיחו לראשונה ש-AHR הוא גורם סלולרי חשוב במהלך זיהום ב-JUNV in vitro, מה שמרמז על תפקיד פרו-ויראלי על ידי הקלה על מחזור השכפול הנגיפי.

3.3. אפנון AHR משפיע על ביטוי חלבון JUNV

כדי להמשיך ולחקור את ההשפעות של אפנון AHR על זיהום JUNV, ערכנו בדיקת אימונופלוארסצנציה עקיפה. חלבון JUNV NP הוא החלבון המבני והתפקודי הנפוצים ביותר במשפחת ה- Arenaviridae. לפיכך, NP נבחר כיעד צביעה מעניין בהתחשב בכך שרק מחקרים מעטים דיווחו על דפוס הביטוי של NP של זנים מוחלשים שונים של JUNV. הצעד הראשון שלנו היה לקבוע את התפלגות ה-NP של שני זני JUNV במודלים הסלולריים שלנו כדי להשוות את המתירנות של שורות התאים השונות וההפצה הוויראלית של שני הזנים המוחלשים בתרביות תאים אלה (איור 4).

הלוקליזציה של NP הייתה ציטופלזמית בלבד והציגה דפוס הצטברות פיסוק גדול הומוגנית, דומה לשני הזנים בקווי תאים Vero ו- Huh-7 (איור 4).

לאחר מכן, הערכנו על ידי אימונופלואורסצנציה את ההשפעה של אפנון תרופתי של AHR על ביטוי NP בתרביות תאים נגועים ב-JUNV.

בקצרה, תאים נזרעו מעל כיסויי זכוכית, טופלו מראש בכל אחד מהכלים (DMSOCH223191 (10 uM) או kynurenine (40 uM), ולאחר מכן הודבקו בדומה או נדבקו ב-JUNV במשך 48 שעות. לאחר מכן, התאים קובעו ועובדו באמצעות אימונופלואורסצנטי בדיקה (איור 5).

מתן CH223191 הפחית באופן מדהים את מספר התאים החיוביים ל-NP בשתי תרביות התאים ובשני זני JUNV (איור 5). תצפיות אלה מתאימות לתוצאות קודמות המוצגות באיור 3a,b. חסימת AHR הפחיתה לא רק את אחוז התאים הנגועים ב-JUNV אלא גם את גודל המוקדים הנגיפים. תרביות תאי Vero שטופלו מראש ב-CH223191 ונגועות ב-IV4454 או ב-Candid#1 הראו ירידה של 57.14 אחוזים (SD ± 7.98) ו-41.17 אחוזים (SD ± 9.05) בגודל המוקדים, בהתאמה. בנוסף, תרביות תאים Huh-7 שטופלו מראש באנטגוניסט ונגועות ב-IV4454 או ב-Candid#1 הראו הפחתה של 28.57 אחוז (SD ± 8.70) ו-12.50 אחוז (SD ± 9.30) בגודל המוקדים, בהתאמה. מצד שני, נצפה שהטיפול ב-kynurenine לא שינה את אחוז התאים החיוביים ל-NP (איור 5), או את גודל המוקדים (לא מוצג), בהשוואה לתאים נגועים שלא טופלו.

יתרה מזאת, בדיקה מיקרוסקופית מפורטת יותר הראתה שמוקדים ויראליים גדולים יותר בתרביות תא Vero נגועים בהשוואה לתרביות תאים נגועים ב-Huh-7-. ראינו שהממוצע של תאי Vero הנגועים ב-JUNV למוקדים מורכב מ-35 תאים, בעוד שהממוצע של תאי Huh-7 נגועים ב-JUNV למוקדים מורכב מ-6 תאים. תצפית צפויה זו עולה בקנה אחד עם הסביבה הוויראלית המוגבלת שתאים בעלי יכולת IFN כפו על כפל JUNV [24].

3.4. דיכוי AHR מפחית רמות ויראליות של JUNV

לבסוף, כדי להעריך אם חסימת AHR משפיעה על רמות ה-JUNV RNA, תאי Vero ו-Huh-7 טופלו בכל אחד מהכלים, CH223191 (10 µM) או kynurenine (40 µM), ולאחר מכן הודבקו בדומה או JUNV עבור 48 שעות. לאחר מכן, השכבות המונו-שכבות של התא נקצרו ועובדו עבור RT-qPCR לניטור רמות ahr, cyp1a1 ו-np RNA (איור 6).

נצפה כי תאים שטופלו ב-CH223191- ותאים נגועים ב-JUNV הפגינו מגמה לרמות נמוכות יותר של mRNA ahr בהשוואה לדגימות שטופלו בכלי רכב-נגועים ב-JUNV (איור 6a,b). לעומת זאת, מתן kynurenine הראה מגמה לשיפור רמות ה- ahr mRNA בתאים נגועים ב-JUNV בהשוואה לדגימות הנגועים ב-JUNV שטופלו ברכב (איור 6a,b). בהתאם לתוצאות אלו, טיפול ב-CH223191 הראה מגמה לירידה ברמות ה-mRNA של cyp1a1 בתאי Huh-7, בעוד שטיפול ב-kynurenine הראה השפעות הפוכות (איור 6c). לגבי רמת JUNV RNA, נצפה שהטיפול באנטגוניסט AHR CH223191 הפחית את רמות ה-RNA הנגיפי בתאים נגועים בהשוואה לדגימות שטופלו בכלי רכב-נגועים ב-JUNV, בעוד שתאים שטופלו ב-Kynurenine ו-JUNV נטו לעלייה של הנגיף. רמות RNA (איור 6d,e).

בעבודה זו, הראינו לראשונה שזיהום JUNV במבחנה גורם להפעלה של מסלול האיתות AHR בתרביות תאים שמקורן בכבד. נתוני ניתוח מיקרו-מערכים הראו שמסלול האיתות AHR מתבטא יתר על המידה בתרביות תאים נגועים ב-JUNV ב-48 שעות פי.

מספר מחקרים דיווחו כי להפעלת AHR יכולה להיות מגוון השפעות על הפיזיולוגיה של התא, להשפיע על התפשטות ותגובות מולדות חיסוניות [6,25]. למעשה, בעשור האחרון, הפעלת AHR תוארה כבעלת השפעות המשפיעות על פעילות IFN על הפרשת ציטוקינים [26,27]. חשוב לציין, איתות על ויסות AHR יכול להפחית את התגובות החיסוניות האנטי-ויראליות של IFN-I [28]. לגבי זה, הערכנו את ההשפעה של אפנון מסלול האיתות של AHR על תרביות תאים IFN לא מוכשרות ומוסמכות, כגון מודלים תאיים של Vero ו-Huh-7, תוך שימוש במולקולות מסחריות קטנות של אנטגוניסטים של AHR ואגוניסטים במהלך הדבקה ב-JUNV in vitro עם שני זנים מוחלשים שונים.

באמצעות גישות שונות, אושר כי אפנון שלילי של AHR באמצעות עיכוב תרופתי עם CH223191 היה בעל פעילות אנטי-ויראלית נגד JUNV. לאחר החסימה של AHR, זיהום במבחנה של JUNV נמצא מעוכב. ירידה חשובה בביטוי חלבון ויראלי נצפתה בתרביות תאים נגועים ב-JUNV שטופלו באנטגוניסט AHR. יתר על כן, חסימת AHR הפחיתה את ייצור החלקיקים הנגיפים הזיהומיים החוץ-תאיים של זני IV4454 מוחלשים ו-Candid#1 של JUNV שנחקרו בעבודה זו. יתרה מכך, נצפתה מגמה של ירידה ברמות ה-RNA הנגיפי בתאים שטופלו ב-CH223191-. מעניין לציין שממצאים אלו נצפו גם בשורות תאים Huh-7 וגם ב-Vero והראו גודל שווה, מה שמצביע על כך שהתפקיד הפרו-ויראלי של AHR במהלך זיהום JUNV עשוי להיות בלתי תלוי במסלול האיתות IFN-I. תוצאות אלו תואמות את התצפיות הקודמות שלנו במודלים ויראליים אחרים [13]. יהיה צורך במחקרים נוספים כדי להבהיר איזה שלב במחזור שכפול JUNV מושפע מהחסימה של AHR.

מחקרים המראים הפעלת AHR על ידי ליגנדים אנתרופוגניים זכו לעניין במיוחד בשל המודעות הגוברת הכרוכה בניצול סביבתי לא תקין ומשחק הגומלין שלו עם חומרת הזיהום הנגיפי [2]. שימו לב, אזור בית הגידול המכוסה על ידי מכרסמים וקטורים JUNV כולל טריטוריה גדולה; עם זאת, כיום, AHF משפיע רק על אזור מוגבל ומצומצם שבו מתבצעות בעיקר פעילויות כפריות [29]. יתר על כן, עובדים חקלאיים הם האוכלוסייה העיקרית בסיכון לסבול מביטויים חמורים במהלך מחלת AHF. העבודה הנוכחית שלנו מציעה שלחשיפה של מכרסמים/אדם לאגוניסטים של AHR עשויה להיות השפעה על התוצאה של זיהום JUNV.

על אף שהוקדשו מאמצים אינטנסיביים בעשורים האחרונים למחקר אנטי-ויראלי נגד נגיפי ארנה [30], אין כיום כימותרפיה אנטי-ויראלית ספציפית זמינה לטיפול ב-AHF ובמחלות אנושיות הנגרמות על ידי חברים פתוגניים אחרים של Arenaviridae. במיוחד, נגיף לאסה (LASV) הוא הגורם לקדחת לאסה (LF), המייצג איום אנושי רציני באזורים במערב אפריקה עם שיעור תמותה גבוה מאוד [31]. נכון לעכשיו, הטיפול האלטרנטיבי היחיד נגד LF הוא שימוש מחוץ לתווית של ה-guanosine אנלוגי ribavirin, אשר הוכח כיעיל חלקית בחולי LF רק אם מתחילים במתן תוך 6 ימים מהופעת הסימפטומים [32,33]. יתר על כן, ריבאווירין עלול לגרום לתופעות לוואי שליליות המגבילות את ההמלצה למתן רק לחולים בסיכון גבוה. לאחר מכן, יש ביקוש אמיתי לאנטי-וירוסים יעילים חדשים לטיפול בקדחת דימום של ארנה וירוס. AHR מייצג יעד מארח חדש שיש לקחת בחשבון. אכן, ישנם מספר ניסויים קליניים מתמשכים הכוללים מעכבי AHR (BAY2416964, IK-175 ו-HP163) בטיפול בסוגי סרטן שונים. עם זאת, ניסויים אלו נמצאים בשלבים מוקדמים ואף אחד מהם אינו מתמקד בפוטנציאל האנטי-ויראלי של מיקוד תרופתי של AHR. בולט, תרופות המכוונות לגורמי תאים הנדרשים במחזור הכפל הנגיף חזרו לעניין בפיתוח אנטי-ויראלי בהינתן ההזדמנות להשיג מעכב רחב-ספקטרום המשפיע על יעד מארח המשותף למספר פתוגנים אנושיים [34,35], תכונה הקשורה ל-AHR.

לסיכום, התוצאות המשולבות של המחקר הנוכחי מדגישות את הרלוונטיות של אפנון מסלול איתות AHR כמטרה טיפולית פוטנציאלית נגד JUNV. יהיה צורך במחקרים עתידיים כדי ליישם טיפולי מיקוד AHR כדי להתגבר על אתגרים חשובים, כגון אספקת הליגנדים של AHR לרקמות ולתאים הרצויים כדי למזער את ההשפעות האפשריות של אפנון AHR מחוץ למטרה.

תרומות מחבר:

המשגה, CCG; מתודולוגיה, MAP, AEADL ו-ABM; תוכנה, FG; אימות, MAP ו-FG; ניתוח פורמלי, MAP ו-MFT; חקירה, MAP ו-MFT; משאבים, EBD ו-CCG; אוצרות נתונים, FG; כתיבה - הכנת טיוטה מקורית, MAP ו-MFT; כתיבה - סקירה ועריכה, EBD ו-CCG; פיקוח, CCG; ניהול פרויקטים, CCG; רכישת מימון, EBD ו-CCG כל המחברים קראו והסכימו לגרסה שפורסמה של כתב היד.

מימון:

עבודה זו מומנה על ידי Universidad de Buenos Aires (UBA) (מספר מענק 20020170100363BA) ו-Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET) (מספר מענק PIP11220170100171CO). EBD ו-CCG חברים בקריירת המחקר מ-CONICET; MFT, AEADL ו-ABM הם עמיתים מ-CONICET. MAP הוא עמית מ-UBA.

הצהרת ועדת הביקורת המוסדית:

לא ישים.

הצהרת הסכמה מדעת:

לא ישים.

הצהרת זמינות נתונים:

הנתונים התומכים בממצאי מחקר זה זמינים מהמחבר המתאים על פי בקשה סבירה.

תודות:

אנו מודים לכל חברי המעבדות המעורבות על עצות מועילות ודיונים.

ניגוד עניינים:

המחברים אינם מצהירים על ניגוד עניינים. למממנים לא היה תפקיד בתכנון המחקר; באיסוף, ניתוח או פרשנות של נתונים; בכתיבת כתב היד; או בהחלטה לפרסם את התוצאות.

הפניות

1. ראש, JL; Lawrence, BP קולטן הפחמימנים של אריל הוא מודולטור של חסינות אנטי-ויראלית. Biochem. פרמקול. 2009, 77, 642–653. [PubMed]

2. טורטי, מ.פ; Giovannoni, F.; Quintana, FJ; García, CC קולטן הפחמימנים של Aryl כמאפנן של חסינות אנטי-ויראלית. חֲזִית. אימונול. 2021, 12, 624293. [PubMed]

3. שינד, ר.; McGaha, TL קולטן הפחמימנים של אריל: חיבור חסינות למיקרו-סביבה. טרנדים Immunol. 2018, 39, 1005–1020. [PubMed]

4. סטוקינגר, ב.; חירוטה, ק.; דוארטה, ג'; Veldhoen, M. השפעות חיצוניות על מערכת החיסון באמצעות הפעלה של קולטן הפחמימנים האריל. סמינר. אימונול. 2011, 23, 99–105.

5. Rothhammer, V.; בורוקי, DM; Tjon, EC; Takenaka, MC; צ'או, CC; ארדורה-פברגאט, א.; דה לימה, KA; Gutiérrez-Vázquez, C.; יוסון, פ.; סטשבסקי, או.; et al. בקרת מיקרוגליה של אסטרוציטים בתגובה למטבוליטים מיקרוביאליים. טבע 2018, 557, 724–728. [CrossRef]

6. Quintana, FJ; באסו, א.ס.; איגלסיאס, ע"ה; קורן, ט; פארז, MF; Bettelli, E.; Caccamo, M.; Oukka, M.; ויינר, HL בקרת בידול תאי Treg ו-TH17 על ידי קולטן הפחמימנים של אריל. טבע 2008, 453, 65–71. [CrossRef]

7. מרשל, NB; Kerkvliet, NI דיוקסין ורגולציה חיסונית: תפקיד חדש של קולטן פחמימנים אריל ביצירת תאי T רגולטוריים. אן. NY Acad. Sci. 2010, 1183, 25–37.

8. פוגל, CFA; חאן, EM; לאונג, PSC; גרשווין, ME; צ'אנג, WLW; וו, ד.; הארמן-סטמן, ט.; הופמן, א.; Denison, MS-Talk בין קולטן Aryl פחמימנים לבין התגובה הדלקתית: תפקיד של גורם גרעיני-KB. ג'יי ביול. Chem. 2014, 289, 1866–1875. [CrossRef]

9. בנקוטי, י.; ראס, ב.; סימונס, ט.; Shepherd, DM השפעות פונקציונליות ופנוטיפיות של הפעלת AhR בתאים דנדריטים דלקתיים. טוקסיקול. יישום פרמקול. 2010, 246, 18–28. [CrossRef]

10. פוגל, CFA; Goth, SR; דונג, ב.; פסח, IN; Matsumura, F. Aryl קולטן פחמימנים איתות מתווך ביטוי של Indoleamine 2,3-Dioxygenase. Biochem. ביופיס. מילון Commun. 2008, 375, 331–335. [CrossRef]

11. Jin, GB; מור, AJ; ראש, JL; נוימילר, JJ; Lawrence, BP Aryl פחמימנים הפעלת קולטן מפחית את תפקוד התא הדנדריטי במהלך זיהום וירוס שפעת. טוקסיקול. Sci. 2010, 116, 514–522. [CrossRef]

12. Giovannoni, F.; בוש, I.; פולוניו, CM; טורטי, MF; וילר, מ.א.; לי, ז; רומוריני, ל. רודריגז וארלה, MS; Rothhammer, V.; בארוסו, א.; et al. AHR הוא גורם מארח וירוס זיקה ויעד מועמד לטיפול אנטי ויראלי. נאט. Neurosci. 2020, 23, 939–951. [CrossRef]

13. Giovannoni, F.; לי, ז; רמס-לניקוב, פ.; Dávola, ME; אליזלדה, מ.; פלטה, א.; אשכר, א.א.; מוסמן, ק"ל; דוגור, AV; Figueroa, JM; et al. איתות AHR נגרמת כתוצאה מהידבקות בנגיף הקורונה. נאט. Commun. 2021, 12, 5148. [CrossRef]

14. בוכמאייר, מ.ג.; דה לה טורה, JC; פיטרס, CJ Arenaviridae: הנגיפים ושכפולם. ב-Fields Virology, מהדורה רביעית; ליפינקוט וויליאמס ווילקינס: פילדלפיה, פנסילבניה, ארה"ב, 2013; עמ' 1283–1303.

15. אנריה, דא; בריגילר, AM; Sánchez, Z. טיפול בקדחת הדימום הארגנטינאית. אנטיביר. מילון 2008, 78, 132–139. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com