מודולציה של הומאוסטזיס של מיני חמצן תגובתי כהשפעה פליאוטרופית של תרופות נפוצות Ⅱ

4 מיני חמצן תגובתיים מודולציה על ידי תרופות מאושרות

4.1 תרופות מגנות לב

4.1.1 חוסם בטא

חוסמי בטא כוללים תרכובות המעכבות את ההפעלה של קולטנים אדרנרגיים על ידי קטכולאמינים אנדוגניים. חוסם הבטא הראשון, פרופרנולול, אושר בשנות ה-60 לטיפול באנגינה פקטוריס וחולל מהפכה בטיפול ב-CVD.

חוסמי אדרנורצפטורים לא-סלקטיביים 1 ו-2 כמו פרופרנולול וקרוודילול וחוסמי אדרנורצפטורים ספציפיים 1 כגון atenolol, metoprolol וביסופרול נמצאים בשימוש נרחב כיום כדי לשפר את תפקוד הלב ולהפחית את שיעור התמותה בחולי אי ספיקת לב (Srinivasan, 2019). יתרה מכך, חוסמי בטא הם תרופות בשימוש נרחב לטיפול ביתר לחץ דם. גירוי של קולטני 1 משרה השפעות כרונוטרופיות ואינוטרופיות חיוביות בשריר הלב ומווסת כיווץ כלי דם בעורקים על ידי שחרור רנין בכליה. 2-קולטנים אדרנרגיים ממוקמים באיברים שונים, כולל הכבד והשריר החלק של כלי הדם, והפעלת 2 קולטנים גורמת להרפיית שריר חלק (Farzam וינואר 2021). חוסמי בטא משפיעים על הומאוסטזיס ROS בעקיפין באמצעות מנגנונים שונים. ראשית, עיכוב של קולטנים אדרנרגיים מונע מתח חמצוני עקב תגובות הנגרמות על ידי קטכולמין. במיוחד, ROS עשוי להיות חיוני בהעברת הפעולה של קטכולאמינים על ידי התאמת ההומיאוסטזיס של ברזל מיטוכונדריאלי, קריטי לאנזימים מגבילי קצב של מחזור ה-TCA ועבור שרשרת הובלת האלקטרונים המיטוכונדריאלית (Tapryal et al., 2015). עם זאת, רמות גבוהות של הקטכולאמינים אדרנלין ונוראדרנלין קשורותמתח חמצוני מוגברונמצאו במגווןהפרעות בתפקוד הלב וכלי הדם ומחלות, כוללטכיקרדיה, הפרעות קצב,אִי סְפִיקַת הַלֵב, ופציעת רפרפוזיה איסכמית(Nakamura et al., 2011). לדוגמה, דגירה של קרדיומיוציטים של חולדה טריים מבודדים עם אדרנלין הגבירה את הפעילות של קומפלקסים מיטוכונדריאליים וגרמה לביטוי מוגבר של SOD2 לאחר 3 שעות של דגירה, פוטנציאלית בגלל דליפת אלקטרונים מוגברת מה-ETC וחיזוק בייצור ROS (Costa וחב', 2009). שנית, חוסם בטא עשוי להפחית את ייצור ROS בעקיפין על ידי הורדת הלחץ המכני בכלי הדם. מתיחה מחזורית הגדילה את ה-ROS והפעלה תלוית-ROS של מפל איתות, כולל קינאזות מווסתות אותות חוץ-תאיים (ERK1/2) ו-JNK במיוציטים של חדרי הלב של חולדה ביילוד (Pimentel et al., 2001). שלישית, נמצא כי חוסם האדרנורצפטורים הלא-סלקטיבי 1 ו-2 carvedilol סולק ROS ישירות ועשוי גם לעכב איתות היפרטרופי מגורה 1 בתיווך ROS (Nakamura et al., 2011). בשל ההשפעות הפליוטרופיות שלו, כולל פעולות נוגדות חמצון או הגברת הרגישות לאינסולין (Nguyen et al., 2019), השערה קרוודילול הייתה יעילה יותר מחוסמי בטא אחרים כמו מטופרול או ביסופרול בהפחתת שיעור התמותה בבני אדם (גשם ורדה, 2015). עם זאת, ניסוי קליני בחולים עם אי ספיקת לב סיסטולית כרונית גילה ש-carvedilol פחות יעיל מ-bisoprolol בהפחתת רמות טרופונין T, שיכוך דלקת והגדלת נפח הנשיפה הכפוי. עם זאת, ההשפעה של קרוודילול על סמני מתח חמצוני הייתה בולטת יותר (Toyoda et al., 2020). לדוגמה, קרוודילול יושם בחולים עם קרדיומיופתיה מורחבת ונזק ל-DNA חמצוני משופר, תוך הפחתה משמעותית של נזקי DNA חמצוני, חמצון שומנים ושיפור אי ספיקת לב (Nakamura et al., 2002; Kono et al., 2006). מלבד קרוודילול, גם 1-חוסם הבטא הסלקטיבי nebivolol הוצג כנוגד חמצון ישיר על ידי ניקוי רדיקלים חופשיים או על ידי פעולתו כשובר שרשרת באמצעות תרומת פרוטונים או ייצוב אלקטרונים (Gao and Vanhoutte, 2012). חוץ מזה, נמצא כי nebivolol מעכב היווצרות ROS על ידי הפחתת הפעילות והביטוי של NOX כלי דם בבעלי חיים ותאים שטופלו באנגיוטנסין II (Oelze et al., 2006). יש לציין כי היחס בין גלוטתיון מופחת לגלוטתיון מחומצן גדל באופן משמעותי בחולים עם יתר לחץ דם חיוני לאחר טיפול ב-carvedilol, בעוד שחולים שטופלו ב-nebivolol לא הראו הבדלים משמעותיים בפרמטר זה אך הראו ריכוזי חנקן דו-חמצני בפלזמה מוגברים (Zepeda et al., 2012 ). דיווחים אלו מצביעים על כך שהשימוש הנכון בחוסמי בטא שונים עשוי להיות תלוי בפתופיזיולוגיה האישית

לחץ כאן כדי להכיר את CISTANCHE לטיפול בבעיות כעס

4.1.2 מעכבי ACE/AT1

אנטגוניסטים מעכבי אנזים הממיר אנגיוטנסין (ACE) מונעים את הפיכתו של אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II הנקשר לקולטן אנגיוטנסין II (AT1) בכלי הדם כדי לתווך את השפעתו מכווצת כלי הדם (ברנייר, 200 1), בעוד שאנטגוניסטים לקולטן AT1 מעכבים ישירות את הקישור של אנגיוטנסין II לקולטני AT1 (Gradman, 2002). כתוצאה מכך, מעכבי ACE משמשים לשליטה בלחץ הדם כדי להפחית את התמותה בחולים עם אי ספיקת לב ובחולים עם פרופילי סיכון קרדיווסקולריים גבוהים, כולל סוכרת. יתרה מכך, מעכבי ACE חיוניים בעיכוב התקדמות מחלות כליות כרוניות מכיוון שהם מורידים פרוטאינוריה. מעכב ה-ACE הפעיל הראשון דרך הפה, קפטופריל, אושר על ידי ה-FDA בשנת 1981. ניתן להשיג השפעות דומות כמו עבור מעכבי ACE על ידי יישום אנטגוניסטים לקולטן AT1, שאושרו לראשונה על ידי ה-FDA בתור losartan בשנת 1995 (Ripley and Hirsch, 2010). מעכבי ACE ואנטגוניסטים של AT1 אמורים להפחית את היצור המתווך באמצעות אנגיוטנסין II של ROS ובחלקו גם לנקות ישירות את ייצור ROS. נמצא כי אנגיוטנסין II מווסת את אפקט הלחץ באמצעות איתות ROS בנוירון הגלוטמטרגי בחולדות עם יתר לחץ דם. בכך, ROS שמקורו ב-NAPDH oxidase מפעיל את SAPK ואת JNK, ומקדם את הביטוי של קולטני AT1 בנוירונים גלוטמטריים. כתוצאה מכך, גלוטמט משתחרר לחוט השדרה ומוביל לתגובת לחץ (Jiang et al., 2018). חוץ מזה, נמצא שהאנטגוניסט לקולטן AT1 candesartan מקהה את ייצור הציטוקינים הדלקתיים המושרה על ידי הגידול הנמק (TNF) של תאי אפיתל כליות עובריים על ידי עיכוב עקה חמצונית. יש לציין, כי הנפילה של קולטן AT1 לא שינתה את השפעתו של קנדסארטן על פעילות ROS בבני אדם (Yu et al., 2019). נמצא כי אנגיוטנסין II מגביר את היווצרות ROS באמצעות הפעלת קולטן AT1 בכבשים זקנים, אשר נוגדה על ידי יישום של מעכבי ACEII (Gwathmey et al., 2010). יתר על כן, הפרעה בקולטן AT1 בעכברים גרמה לנזק חמצוני מופחת וקידמה משמעותית את אורך החיים (Benigni et al., 2009). יישום של מעכב ACE ליסינופריל החליש את היווצרות ROS ונגד שיפוץ קרדיווסקולרי בחולדות סוכרתיות באותה מידה כמו נוגד החמצון N-acetyl-L-cysteine ​​(NAC) (Fiordaliso et al., 2006). יש לציין כי יישום משולב של מעכב ACE temocapril עם אנטגוניסט AT1 olmesartan גרר דיכוי בולט יותר של היפרטרופיה חדרית ופיברוזיס במודל של חולדה דיאסטולי של אי ספיקת לב בהשוואה לטיפול המונותרפי עם temocapril. יתרון זה היה קשור להשפעה מוסיפה על חסימת יצירת ROS ואיתות דלקת (Yoshida et al., 2004). חוץ מזה, נדון אם תרכובות נושאות תיול כמו אלספריל עשויות לתפקד כחומרי ניקוי ישירים של ROS. לדוגמה, 0.6-0.7 מ"מ של אלספריל הפחיתו את ייצור ROS בתאי שטיפה ברונכואלוואולרית מחולי מחלת ריאות חסימתית כרונית ב-50 אחוזים, בעוד ש-3-4 מ"מ של ליסינופריל נטול תיול היו נחוצים כדי להשיג את אותו אפקט (Teramoto et al., 2000 ), מה שמציע כי יתר על כן, קפטופריל הנושא תיול היה יעיל יותר נגד שינוי חמצוני המושרה על ידי נחושת על שומנים וחלבונים מאשר מעכבי ACE non-thiol enalapril ו-lisinopril (Fernandes et al., 1996). עם זאת, אנטגוניסט קולטן AT1 שאינו נושא תיול קנדסארטן עיכב מתח חמצוני בתאי אפיתל כליות עובריים ללא תלות בפעילות קולטן AT1 (Yu et al., 2019). כתוצאה מכך, נותר ספק אם קבוצת התיול נחוצה עבור הישירתכונות נוגדות חמצוןשל כמה מעכבי ACE ואנטגוניסטים AT1.

4.1.3 סטטינים

סטטינים מעכבים את השלב המגביל את הקצב בסינתזה של כולסטרול על ידי חסימת אנזים הכבד 3-הידרוקסי-3-מתיל-גלוטריל קואנזים A (HMG-CoA) רדוקטאז הממיר HMG-CoA לחומצה מבלונית. כתוצאה מכך, רמות הכולסטרול בדם יורדות ותופעות הלוואי האפשריות של היפרליפידמיה נמנעות. הסטטין הראשון שאושר על ידי ה-FDA כטיפול למניעת אירועי טרשת עורקים כליליים היה lovastatin בשנת 1987 (Harrington, 2017). HMG-CoA רדוקטאז הוא אנזים חיוני במסלול ה-mevalonate. חסימה של HMG-CoA reductase גם מפחיתה את הזמינות הביולוגית של מוצרים שונים של מסלול ה-mevalonate, כולל heme A, ubiquinone, isoprenoids, corticosteroids, וויטמין D. כתוצאה מכך, סטטינים משפיעים על תפקוד המיטוכונדריה באופן עקיף באמצעות דלדול המטבוליטים של מסלול mevalonate. בנוסף, דווח על פגיעה ישירה בפעילות ה-ETC (Mollazadeh et al., 2021). יש לציין כי סטטינים מפגינים השפעות הפוכות על המיטוכונדריה של שרירי הלב והשלד (Sirvent et al., 2005; Bouitbir et al., 2012). השפעה שונה על הנשימה המיטוכונדריאלית נידונה כסיבה אפשרית. לדוגמה, סימבסטטין נמצא מעכב קומפלקס I של ETC בדגימות שרירי שלד אנושיים וחולדות, בעוד שהקרדיומיוציטים נותרו לא מושפעים במידה רבה (Sirvent et al., 2005). יש לציין כי נמצא כי סטטינים מעוררים תגובה מיטו-הורמטית על ידי איתות ROS חולף ברקמות הלב, וכתוצאה מכך להגברת הוויסות של אנזימים משחררי ROS. במקביל, רמה מוגברת של ROS הציגה פעולות מזיקות על רקמות שרירי השלד (Bouitbir et al., 2012). בהתאם לממצא זה, ייצור ROS ירד ויכולות החמצון וביטוי הקולטן גמא אקטיביטור 1 (PGC-1) המופעל על ידי פרוקסיזום הוגברו באטריום של חולים שטופלו באטורבסטטין, בעוד שמיופתיה שרירית הנגרמת על ידי סטטין לוותה ב יכולות חמצון מופחתות, תופעת לוואי המנוגדת על ידי יישום של מולקולות נוגדי חמצון (Bouitbir et al., 2012). ניתוח של דגימות ביופסיה של שרירי השלד מחולים עם מיופתיה הקשורה לסטטינים אישרה ייצור מוגבר של מי חמצן לאחר טיפול בסטטינים. עם זאת, ניתן היה לזהות הבדל בין סיבי שריר מתכווצים איטיים ומהירים המוזנים על ידי מידה רבה יותר של גליקוליזה: טיפול באטורבסטטין הגביר את הצטברות מי חמצן, הפחית את יחסי GSH/GSSG והפעיל מסלולים אפופטוטיים בשריר הפלנטריס הגליקוליטי של חולדות, בעוד שריר הסולאוס החמצוני לא הושפע במידה רבה עקב יכולת נוגדת חמצון גבוהה (Bouitbir et al., 2016). כתוצאה מכך, התגובה של סוגי תאים שונים לפרץ ROS ראשוני המושרה על ידי סטטין תלויה כנראה במצב המטבולי האישי ובפוטנציאל לפעולות נוגדות חמצון. לפיכך, סיבי שריר חמצוניים עשויים להיות מותאמים טוב יותר לפעילות מיטוכונדריה מוגברת ולתוצרי לוואי קשורים כמו ROS. לדוגמה, עלייה ב-ROS מוגבלת ב-myofibres הלבביים בשל מערכות נוגדי החמצון היעילות ביותר שלהם, הגורמת להפעלת PGC-1 ובכך לביוגנזה ותפקוד המיטוכונדריה, בעוד שתאים בעלי יכולת נוגדת חמצון נמוכה יותר מתמודדים עם פרץ ROS ענק ותאי נזק (Mollazadeh et al., 2021). טיפול בנוגדי חמצון עשוי להיות פתרון פוטנציאלי לנטרול הפעולה ההרסנית של סטטינים בסיבי השריר. עם זאת, מחקר קליני גילה שתוספי טוקופרול בנוסף לטיפול בפרבסטטין למשך חצי שנה לא שיפרו עוד יותר את רמות השומנים או את תדירות ההשפעות השליליות, כולל פגיעה בשרירים במבוגרים (Carlsson et al., 2002), והדגיש כי הגברת הסלולר. מנגנוני הגנה נוגדי חמצון עשויים להיות אסטרטגיה מבטיחה יותר כדי לנטרל תופעות לוואי אפשריות של סטטינים. חוץ מזה, סטטינים ליפופיליים כמו cerivastatin, flfluvastatin, atorvastatin ו- simvastatin הפחיתו באופן ספציפי את הנשימה המונעת על ידי גלוטמט במצב 3 וגרמו לנפיחות מיטוכונדריאלית, שחרור ציטוכרום c ופיצול DNA בתאי שריר שלד חולדה. לעומת זאת, הפרבסטטין ההידרופילי לא פגע בתפקוד המיטוכונדריאלי (Kaufmann et al., 2006). בהתבסס על תוצאות אלו, מתן סטטינים הידרופיליים עשוי למנוע הצטברות מיטוכונדריה, ובכך, השפעות מזיקות על שרירי השלד.

4.1.4 מעכבי הצטברות טסיות ("אנטי טסיות")

תרופות נגד טסיות משמשות למניעה ראשונית ומשנית של מחלות פקקת על ידי הפחתת הצטברות טסיות דם ויצירת פקקת. נוגדי טסיות דרך הפה מסווגים לגבי מנגנון הפעולה שלהן, כולל מעכבי צבירה של טסיות דם אספירין וקלופידוגרל. אספירין במינון נמוך, 75-150 מ"ג פעם ביום (Cryer, 2002), היא התרופה הבולטת ביותר נגד טסיות הדם, המדכאת את ייצור הפרוסטגלנדין והטרומבוקסן באמצעות ביטול בלתי הפיך של COX. בכך נחסמת היווצרות של תרומבוקסן פרו-טרומבוטי A2 בטסיות דם (Iqbal et al., 2021). התרכובת שאושרה בסביבות שנת 1900 לטיפול בחום, כאב ודלקות, חוותה התעוררות בעשורים האחרונים של המאה ה-20 על ידי שימוש נרחב כמניעה מפני אירועי לב וכלי דם (Tsoucalas et al., 2011). כיום, אספירין במינון נמוך הוא אחד הטיפולים הפופולריים ביותר נגד טסיות לטיפול בחולים עם תסמונת כלילית חריפה (Amsterdam et al., 2014; Roffifi et al., 20152016) ולמניעת סיבוכים אתרוטרומבוטיים בחולים בסיכון גבוה. (Parech et al., 2013; Patrono, 2015). נמצא כי אספירין מעכב ייצור ROS על ידי הורדת ויסות של NOX4 ושל סינתאז תחמוצת החנקן הניתנת לשרירה בתאי אנדותל אנושיים שנחשפו ל-LDL מחומצן (Chen et al., 2012). חוץ מזה, מינונים נמוכים של אספירין גם הגבירו את הביטוי של SOD1 ו-SOD2 באסטרוציטים של חולדה שטופלו בפפטיד הרעיל A (Jorda et al., 2020). יש לציין כי מחקר אקראי כפול סמיות גילה כי היישום המשולב של אספירין במינון נמוך עם ויטמין E גרם לירידה משמעותית בהדבקות הטסיות בהשוואה לאספירין בלבד. עם זאת, השכיחות של שבץ דימומי עלתה בחולים שטופלו בשתי התרופות, ולא הגיעה למובהקות סטטיסטית בשל מספר המקרים הנמוך (Steiner et al., 1995). ממצאים אלה מדגישים את הפוטנציאל של מנגנוני הגנה נוגדי חמצון במניעת הצטברות טסיות דם, אך שוב מטילים ספק בשימוש בסורקי ROS.

4.2 תרופות נוגדות סוכרת דרך הפה

4.2.1 מטפורמין

מטפורמין אושר לראשונה בבריטניה בשנת 1958 וקיבל את הקו הראשון לטיפול ב-T2DM (Scarpello and Howlett, 2008). מטפורמין מראה השפעות אנטי-סוכרתיות מגוונות באיברים ורקמות שונות (Foretz et al., 2019). ראשית, מטפורמין פוגע בספיגת הגלוקוז במעי על ידי הגברת הפרשת הורמון הורמון גלוקוגון דמוי פפטיד (GLP-1) ​​(Mannucci et al., 2004). שנית, מטפורמין מעודד ספיגת גלוקוז ברקמות היקפיות על ידי טרנסלוקציה של גלוקוז טרנספורטר 4 (GLUT4) לממברנת הפלזמה, מה שמאפשר פינוי מוגבר של גלוקוז בדם ובכך נוגד את הגליקמיה (Musi et al., 2002; Natali and Ferrannini, 2006; Boyle et al. , 2011; Grzybowska et al., 2011; Lee et al., 2012b; Mummidi et al., 2016). כתוצאה מכך, מטפורמין מחליש את רמות האינסולין בפלזמה בצום ועוזר להחזיר את הרגישות לאינסולין (Grzybowska et al., 2011). שלישית, מטפורמין מעכב את קומפלקס I של שרשרת הנשימה, מה שגורם לגירעון אנרגטי המוביל להפעלה של AMP-activated protein kinase (AMPK) (El-Mir et al., 2000; Owen et al., 2000; Zhou et al., 2001). איתות AMPK, בתורו, מעכב ייצור גלוקוז על ידי עיכוב של גליצרול-3 פוספט דהידרוגנאז של המיטוכונדריאלי (Madiraju et al., 2014) וגלוקוניאוגנזה בכבד מגורה של גלוקגון (Miller et al., 2013). חוץ מזה, איתות pAMPK מווסת מסלולים מרובים אחרים במורד הזרם כגון (Jaul and Barron, 2017) חישת חומרי הזנה על ידי עיכוב של mTORC1 והפעלה של SIRT1, כמו גם (Hayyan et al., 2016) התחלת ביוגנזה מיטוכונדריאלית דרך PGC1 , (T et al., 2019), עיכוב של איתות פרו דלקתי באמצעות NFkB, ו- (Sun et al., 2010) ויסות האוטופגיה (Semancik and Vanderwoude, 1976; Suwa et al., 2006; Salminen and Kaarniranta, 2012; Aatsinki et al. al., 2014; Barzilai et al., 2016; Zhou et al., 2016; Herzig and Shaw, 2018). בנוסף, איתות AMPK המושרה על ידי מטפורמין מייצב את גורם השעתוק NRF2 (Onken and Driscoll, 2010), רגולטור מאסטר של תקנות חיזור, וכתוצאה מכך מתחיל ביטוי של גנים נוגדי חמצון כגון CAT, GSH, SOD (Ashabi et al., 2015) . וויסות העל של אנזימי הגנה נוגדי חמצון מוביל בסופו של דבר לירידה ב-ROS, פגיעה ב-NOX והגברת ביטוי SOD (Diniz Vilela et al., 2016; Shin et al., 2017). עיכוב של NOX על ידי מטפורמין תורם מאוד לוויסות של הומאוסטזיס חיזור שכן ROS שמקורו ב-NOX מייצג את המקור העיקרי ללחץ חמצוני גבוה הנגרם על ידי גלוקוז (Inoguchi et al., 2000; Kim et al., 2002; Inoguchi et al., 2003 ). בנוסף, מטפורמין מפריע לייצור RNS ובכך מפחית מתח ניטרו-אוקסידטיבי. לדוגמה, הוכח שהזמינות הביולוגית של תחמוצת החנקן, התורם לתפקוד האנדותל, השתפרה על ידי מטפורמין, בעוד שרמות הפרוקסיניטריט ציטוטוקסי ירדו בחולדות סוכרתיות (Sambe et al., 2018).

בהתאם להפעלה תלויה במטפורמין של איתות AMPK וכתוצאה מכך השראת תהליכי ויסות חיזור, מספר מחקרים במבחנה הציגו את ההשפעות נוגדות החמצון של מטפורמין (Marycz et al., 2016; Ahangarpour et al., 2017; Smieszek et al., 2017 ; Algire et al., 2012; Abd-Elsameea et al., 2014). ניסוי קליני אקראי שחקר את ההשפעה של מטפורמין על הומאוסטזיס ROS של חולי T2DM מצא שיפור במצב נוגדי החמצון והשפעה מגנה על הלב על טיפול במטפורמין (Chakraborty et al., 2011). בנוסף להפרעה בתהליכי וויסות חיזור, מטפורמין עצמו מציג פעולות נוגדות חמצון ישירות על ידי ניקוי רעלים של רדיקלי הידרוקסיל, כפי שניתן לראות בדגמי עכברים in vitro ו-in vivo של פגיעת כבד חמצונית ופיברוזיס לב ומונוציטים/מקרופאגים אנושיים (Mummidi et al., 2016 ; Dai et al., 2014; Buldak et al., 2014). תוספי מטפורמין נקשרו עוד יותר לתהליכים אנטי דלקתיים ואנטי אפופטוטיים במספר מחקרים שחקרו ניוון עצבי וטרשת נפוצה (Nath et al., 2009; Ullah et al., 2012; Alzoubi et al., 2014). מטפורמין מפריע לייצור IL1, ציטוקין פרו-דלקתי שאחראי לאפופטוזיס של תאי הלבלב (Kelly et al., 2015). מנגנון זה נוגד עליות תלויות ROS בביטוי IL1 באופן בלתי תלוי AMPK (Bauernfeind et al., 2011). אותו מחקר גילה שמטפורמין מעלה את רמות הציטוקין האנטי דלקתי IL -10 (Bauernfeind et al., 2011). מחקרים קליניים צפו בתפקידו של מטפורמין בשימור התפקוד הקוגניטיבי (Ng et al., 2014), וכתוצאה מכך התנהגות דיכאונית מופחתת (Guo et al., 2014) וירידה בתמותה בחולי סוכרת (Barzilai et al., 2016). חשוב לציין, היתרונות הבריאותיים התלויים במטפורמין חורגים משליטה גליקמית וכוללים השפעות מועילות נגד סוגים שונים של סרטן (Heckman-Stoddard et al., 2017), CVD (Rena and Lang, 2018), הפרעות נוירודגנרטיביות (Rotermund et al., 2018) , ומחלות אוטואימוניות (Ursini et al., 2018). למספר מחקרים פרה-קליניים וקליניים יש עדויות חזקות לפוטנציאל ההגנה העצבי של מטפורמין (Barzilai et al., 2016; Grossmann and Lutz, 2019; Piskovatska et al., 2019; Soukas et al., 2019). בנוסף, מחקרים אפידמיולוגיים וקשרים מראים שמטפורמין קשור להפחתת שכיחות ולתמותה מכל הסיבות במספר מחלות הקשורות לגיל, כגון סרטן הקשור לגיל וAD (Barzilai et al., 2016; Campbell et al., 2017; ולנסיה וחב', 2017). בהתבסס על תוצאות מבטיחות אלו, המחקר "מיקוד להזדקנות באמצעות מטפורמין" (TAME, ClinicalTrials.gov מזהה: NCT02118727) חוקר כיום את הפוטנציאל של מטפורמין בהזדקנות והפוטנציאל הטיפולי שלו במחלות הקשורות לגיל (Campisi et al., 2019; Wang et al. ., 2020).

4.2.2 מעכבי DPP4 ואגוניסטים של GLP-1

מעכבי דיפפטידיל פפטידאז 4 (DPP4), מה שנקרא גליפטינים, ואגוניסטים לקולטן דמויי גלוקגון 1 (GLP-1) (GLP- 1RAs), הידועים גם כ-incretin mimetics, מייצגים שני סוגים של תרופות המתמודדים עם אותו מסלול על ידי פעולה בדרכים מנוגדות. בעוד שגליפטינים מגבירים את היציבות של GLP-1 על ידי מניעת הפירוק שלו, GLP-1RAs מחקים GLP-1 ובכך מעודדים דיכוי גלוקגון והפרשת אינסולין (Deacon et al., 2012). DPP4 הוא פרוטאז סרין האחראי לפירוק של חלבונים, כולל האינקרטינים GLP-1 ופפטיד מעכב קיבה (GIP), שני הורמונים מטבוליים המעורבים בהפחתת רמות הגלוקוז בדם. פעילות מוגברת של DPP4 היא גורם סיכון לפתח תסמונת מטבולית ו-T2DM (Zheng et al., 2014) וקשורה לתנגודת לאינסולין (Sell et al., 2013). כתוצאה מכך, מחסור ב-DPP4 בעכברים מתבטא בשיפור סבילות לגלוקוז (Marguet et al., 2000) וירידה בהשמנה ובתנגודת לאינסולין (Conarello et al., 2003). מלבד הורדת רמות האינסולין בפלזמה, טיפול במעכבי DPP4 vildagliptin ו-sitagliptin שיפר בהצלחה את הפרמטרים של עקה חמצונית בחולדות עמידות לאינסולין שמנות (Apaijai et al., 2013). מחקר אחר דיווח כי vildagliptin ו-sitagliptin השפיעו לטובה על מתח חמצוני מיטוכונדריאלי ותפקוד מיטוכונדריאלי, וכתוצאה מכך קוגניציה משופרת ותפקוד המוח ההיפוקמפי בחולדות Wistar עמידות לאינסולין כתוצאה מתזונה עתירת שומן (Pintana et al., 2013). תוצרי קצה מתקדמים של גליקציה (AGEs) מייצגים מדד ללחץ חמצוני ב-T2DM. הוכח שדיבור צולב בין AGEs, הקולטן ל-AGEs (RAGE), ומערכת האינקרטין DPP4- מצטברים לסיבוכים של כלי דם סוכרתיים (Yamagishi et al., 2015). לפיכך, DPP4 מתאם באופן חיובי עם ייצור ROS וביטוי גנים RAGE (Ishibashi et al., 2013). תהליך זה יכול להתהפך על ידי עיכוב DPP4 באמצעות תוספת linagliptin בתאי אנדותל (Ishibashi et al., 2013). תוצאות דומות הושגו בטיפול ב-teneligliptin, שהביאו להפחתת השפעות שליליות של AGEs במקרופאגים צפקיים של עכברים ותאי THP-1 (Terasaki et al., 2020). באופן כללי, סמני מתח חמצוני וציטוקינים דלקתיים הוחלשו בחולי T2DM שקיבלו טיפול במעכבי DPP4 במשך 4-16 שבועות (Rizzo et al., 2012; Tremblay et al., 2014). מלבד מניעת עקה חמצונית, מעכבי DPP4 משפרים את תפקוד המיטוכונדריה בחולדות בדיאטה עתירת שומן (Apaijai et al., 2013; Pintana et al., 2013; Pipatpiboon et al., 2013) ומגבירים את הביוגנזה המיטוכונדריאלית ואת יכולת הפעילות הגופנית בעכבר. מודל לאי ספיקת לב איסכמית (Takada et al., 2016). בדומה לזה, אגוניסטים של GLP-1 עוררו ביוגנזה של המיטוכונדריה ומערכות הגנה נוגדות חמצון על ידי אפנון של איתות PPAR בתאי PC12 ועכברים שטופלו ב-GLP-1RA (An et al., 2015). זה מתבטא בהגדלת מסת המיטוכונדריה ותפקוד הקשורים לשיפור תפקוד תאי הלבלב בתאי אינסולינומה של INS-1 של חולדה (Kang et al., 2015). מנקודת מבט מכניסטית, טיפול ב-GLP-1 אגוניסט המתרחב-4 הביא להגברת ויסות של סופראוקסיד דיסמוטאז ומוגן מפני אפופטוזיס המושרה על ידי ROS בתאי גזע מזנכימליים שמקורם בשומן (Zhou et al., 2014). יתרה מכך, האגוניסטים ל-GLP-1, liraglutide, D-ser2-oxyntomodulin, אגוניסט GLP-1/GIP כפול קולטן, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1- GluPal ו-exendin-4 שיפרו את הביטוי של חלבון הסמן הקשור לאוטופגיה atg7 ו-pyruvate dehydrogenase ושיפרו תפקוד מיטוכונדריאלי בתאי SH-SY5Y עצביים (Jalewa et al., 2016).

4.2.3 גליטזונים

גליטזונים, הידועים גם בשם תיאזולידינדיונים (TZDs), הם תרופות נוגדות סוכרת מאושרות וכוללות תרכובות כגון רוזיגליטזון ופיוגליטזון (Hauner, 2002). הם מייצגים אגוניסטים ספציפיים של הקולטן המופעל על ידי פרוקסיזום פרוליפרטור (PPAR) ובכך מווסתים את הרגולציות המטבוליות שלו במורד הזרם (Day, 1999). ההשפעות ההיפוגליקמיות והאנטי-סוכרתיות שלהם נובעות מספיגת גלוקוז מוגברת ורגישות לאינסולין ברקמות היקפיות (Hauner, 2002). בדומה ל-metformin, TZDs תוארו כמעכבים את קומפלקס I של מבחני פעילות בשרשרת הנשימה במבחנה (Brunmair et al., 2004) ומקדמים את הישרדות התאים על ידי שמירה על Ψmito באמצעות איתות PPAR בלימפוציטים (Wang et al., 2002). הוכח כי Pioglitazone נוגד מתח חמצוני ודלקת, מגביר את הביוגנזה המיטוכונדריאלית במחלת כבד שומני לא אלכוהולי (Bogacka et al., 2005), ומחליש נזק חמצוני המושרה על ידי מיטוכונדריה בתאים דמויי נוירונים אנושיים של רקמת שומן תת עורית (Bogacka et al. ., 2005; Ghosh et al., 2007). בהתאם לממצאים אלו, pioglitazone מגביר את פעילות SOD1 ומעכב את ביטוי NOX בתאי מזנגיה של חולדה (Wang et al., 2013). Bolten et al. (Bolten et al., 2007) הגיעו למסקנה כי השפעות היפוגליקמיות שנצפו הן בסבירות גבוהה יותר תוצאה של תפקוד מיטוכונדריאלי משופר ולא של איתות PPAR. לעומת זאת, טיפול בתאי הפטומה אנושיים בטרוגליטזון גרם לתופעות לוואי חמורות ולפגיעות במבנה המיטוכונדריאלי, שהיו פחות חזקות בטיפול ב-rosiglitazone או pioglitazone בריכוזים דומים (Hu et al., 2015). כתוצאה מכך, Troglitazone הופסק כתרופה נגד סוכרת עקב רעילות בכבד ותופעות לוואי של רעילות מיטוכונדריה רק ​​3 שנים לאחר אישורה בשנת 2000 (Hu et al., 2015).

4.2.4 מעכבי SGLT2

גלוקוז נספג מחדש באמצעות תהליכי הובלה אקטיביים או פסיביים במהלך סינון דם באבובית הכליה הפרוקסימלית של הכליות (Vallon and Thomson, 2017). שחקן מכריע אחד במהלך תהליך זה הוא קוטרנספורטר סודיום-גלוקוז 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), אשר ניתן לעכב תרופתית על ידי מעכבי SGLT2. תרכובות כאלה מונעות ספיגה חוזרת של גלוקוז ומעדיפות הפרשת גלוקוז ללא תלות באינסולין (Chao, 2014), ובכך מייצגות תרופות אנטי-סוכרתיות למניעת גליקמיה. יתר על כן, מעכבי SGLT2 פוגעים בגלוקוניאוגנזה ומגבירים את הרגישות לאינסולין והפרשת האינסולין של -תאים (Han et al., 2008; Ferrannini et al., 2014; Wilding et al., 2014; Kern et al., 2016). חשוב מכך, מעכבי SGLT2 כוללים תכונות נוגדות חמצון על ידי הפחתת ייצור רדיקלים חופשיים וחיזוק מערכת נוגדי החמצון (Osorio et al., 2012; Ishibashi et al., 2016). ניסויים בעכברים גילו מצב חיזור משופר, נזק חמצוני מופחת (Sugizaki et al., 2017), ותפקוד מיטוכונדריה משופר, מה שהוביל בסופו של דבר להומאוסטזיס ROS מאוזן במוח (Sa Nguanmoo et al., 2017). מבחינה מכאנית, מעכבי SGLT2 משפיעים על הפעילות והביטוי של אנזימים פרואוקסידנטים כגון NOX, eNOS ו-XO (Oelze et al., 2014; Kawanami et al., 2017). לדוגמה, טיפול ב-empagliflozin במודלים של חולדות סוכרתיות הוביל להורדת ויסות של NOX1 ו-NOX2 (Oelze et al., 2014). יתרה מכך, הוכח כי ביטוי NOX4 נפגע על ידי dapagliflozin (Steven et al., 2017). בשני המקרים, מנוגדים ליצירת רדיקלים חופשיים ולנזק חמצוני (Habibi et al., 2017; Steven et al., 2017). בנוסף לדלדול של תהליכים פרואוקסידנטים, מעכבי SGLT2 גם מחזקים את מערכת ההגנה נוגדת החמצון. מספר מחקרים מראים שביטוי של CAT, SOD ו-GPX מוגבר במודלים של בעלי חיים סוכרתיים בנוכחות פלוריזין (Osorio et al., 2012), dapagliflozin (Shin et al., 2016) ו-TA-1887 ( Sugizaki et al., 2017), מעכב SGLT2 נוסף.

4.2.5 אלפא גלוקוזידאז

מעכבים מעכבי אלפא גלוקוזידאז, כגון acarbose ומיגליטול, מעכבים את עיכול הפחמימות על ידי עיכוב אנזימי אלפא גלוקוזידאז במעי הדק ובכך מונעים היפרגליקמיה לאחר ארוחה. מעכב אלפא גלוקוזידאז acarbose מפחית ייצור ציטוקינים דלקתיים, כפי שניתן לראות ברמות מופחתות של חלבון המושרה על ידי אינטרפרון-גמא 10 kD, חלבון chemoattractant מונוציטים-1, כימוקינים שמקורם במקרופאגים, TNF וכן פעילות NF-kB ב-THP{ {8}} תאים (Lin et al., 2019). יתרה מכך, נצפה שטיפול משותף ב-acarbose עם אינסולין הפחית דלקת ולחץ חמצוני אצל אנשים עם סוכרת (Li et al., 2016). רמות מופחתות של סופראוקסיד עשויות להיות תוצאה של עיכוב תלוי אקרבוז של NOX באבי העורקים, הלב והכליות של חולדות סוכרתיות שמנות (Rösen and Osmers, 2006). יתר על כן, עיכוב של ייצור סופראוקסיד תלוי NOX4 נראתה בתאי אנדותל אבי העורקים של חולדה וקשורה לתקנות אנטי דלקתיות (Li et al., 2019).

4.2.6 סולפונילאוריאה וגליניד

Sulfonylurea מעכב תעלות K פלוס רגישות ל-ATP בממברנת הפלזמה של תאים ומתחילה שחרור אינסולין והיפוגליקמיה (Groop, 1992). סולפונילאוריאה, כולל גליקלאזיד, גליבנקלאמיד וגימפיריד, משפיעים גם על תעלות K plus רגישות ל-ATP בקרום המיטוכונדריה הפנימי ובכך משנים את תפקוד המיטוכונדריה (Inoue et al., 1991; Suzuki et al., 1997; Szewczyk et al., 19997., 1997. Argaud et al., 2009). יתר על כן, טיפול בגליקלאזיד במודלים של חולדות מפחית מתח חמצוני ודלקת באמצעות מספר מנגנונים, כולל ויסות של אנזימים נוגדי חמצון כגון SOD, CAT ו-GPX1 (Del Guerra et al., 2007; Alp et al., 2012; Araújo et al., 2019).

4.3 תרופות אנטי ניווניות

4.3.1L-Dopa (או Levodopa) ודופמין אגוניסטים

עד כה, L-dopa נחשב ל"תקן הזהב" לטיפול ב-PD (Nagatsu and Sawada, 2009). בסוף שנות ה-60, טיפול במינון גבוה של L-dopa הוכח כגורם ליעילות קלינית יוצאת דופן בחולי PD על ידי שחזור רמות הדופמין במוח (Barbeau et al., 1961) ואושר לראשונה ב-1970 (Abbott, 2010). למרות יעילותו, טיפול ארוך טווח ב-L-dopa גורם לרוב לסיבוכים מוטוריים, כולל תנועות לא רצוניות חריגות (Pahwa et al., 2006; Fabbrini et al., 2007). בדומה לכך, טיפול באגוניסטים של דופמין קשור למגוון תופעות לוואי, החל מהשלכות קלות ועד קשות (Faulkner, 2014). הוכח כי הפירוק של דופמין לאחר תוספת L-dopa גורמת לעלייה תלוית מינון ב-ROS ומוות תאי של נוירונים סרוטונרגיים (Stansley and Yamamoto, 2013). תצפיות אלה מדגישות כי הן אגוניסטים לדופא והן לדופמין נחשבים לפעול באופן סימפטומטי בלבד (Bonuccelli, 2003; Segawa et al., 2003; Nagatsu and Sawada, 2009; Blandini and Armentero, 2014), תוך שימת דגש על הצורך הדחוף בתרופות חזקות יותר. המכוונים להפרעות בוויסות מוקדם של המחלה, כגון לחץ חמצוני.

4.3.2 מעכבי MAO-B

מעכבי MAO-B נגד PD כוללים את המעכב הבלתי הפיך selegiline (L-deprenyl), אשר אושר לראשונה על ידי ה-FDA בשנת 1996, ואחריו ראסאגילין בשנת 2006 (Knudsen Gerber, 2011), וכן safinamide, ה-FDA הפיך הראשון- מעכב MAO-B מאושר נגד PD זמין לשימוש קליני מאז 2015 (Deeks, 2015). במודלים פרה-קליניים, הוכח כי סלגילין מעלה רמות של אנזימים נוגדי חמצון כגון גלוטתיון ו-SOD, משפרת סמנים ביולוגיים של מתח חמצוני ומפחיתה אובדן נוירוני בחולדות (Kumar et al., 2018; Ahmari et al., 2020). השפעות דומות התקבלו עם rasagiline שהחליש מתח חמצוני בחולדות, כפי שנמדד על ידי רמות של 7-קטוכולסטרול ויחס GSSG/GSH (Aluf et al., 2013). ניסויים קליניים עם safinamide לבד או בשילוב עם levodopa או דופמין אגוניסטים (פרגוליד, ropinirol, pramipexole, cabergoline) אישרו שיפור בתסמיני PD (Martínez-Martín et al., 1994; Stocchi et al., 2006; Wasan et al.), 2021. . עם זאת, הפוטנציאל הקליני של מעכבי MAO-B להחליש את הלחץ החמצוני על ידי עיכוב ייצור מי חמצן המושרה על ידי MAO נותר להראות מכיוון שחסרות עדויות קליניות לשיפור במצב החמצון בחולי PD. כתוצאה מכך, ישנה שאלה אם ההשפעות החיוביות שנצפו עם מעכבי MAO-B נובעות מהגנה עצבית או מוגבלת ליתרונות סימפטומטיים כגון שמירה על רמות הדופמין (Schulzer et al., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi et al., 2006).

4.3.3 שימוש מחדש של תרופות נוגדות סוכרת כנוגדות דמנציה

תרופה יש לציין, AD ו-PD מראות שינויים ברמות הלחץ החמצוני, היפרגליקמיה, תפקוד לקוי של המיטוכונדריה, מטבוליזם של גלוקוז, איתות אינסולין, עמידות לאינסולין ותהליכים דלקתיים (Baker et al., 2011; Moran et al., 2013; Willette et al., 2015; Morsi et al., 2018; Sergi et al., 2019; Cheng et al., 2020). מוחות של אנשים AD מראים חוסר בביטוי GLUT1 ו-GLUT3 (Simpson et al., 1994) כתוצאה מירידה בפעילות של אנזימים המעורבים בגליקוליזה ובמחזור TCA (Manczak et al., 2004; Bubber et al., 2005; Manczak. ורדי, 2012). יתר על כן, מוחות AD מראים לעתים קרובות פעילות לקולטנים לאינסולין (Frölich et al., 1998; Talbot et al., 2012), רמות מוחלשות של אינסולין וגורם גדילה של אינסולין 1 וכן רמות מופחתות של חלבונים במורד הזרם כגון מצע קולטן אינסולין 1 ( Rivera et al., 2005; Moloney et al., 2010; Talbot et al., 2012). מאפיינים אלו מתואמים באופן חיובי עם ליקויים קוגניטיביים (Talbot et al., 2012) ולהתקדמות של AD (Rivera et al., 2005). לסיכום, T2DM ו-AD חולקים הפרעות משותפות בחילוף החומרים של גלוקוז, שהובילו למונח "סוכרת מסוג III" ולסיווג של AD כמחלה מטבולית שניתן לחלופין לטפל בה באמצעות תרופות נוגדות סוכרת כאסטרטגיה טיפולית חדשה (de la Monte and Wands) , 2005). בדומה ל-AD, ל-PD יש הפרעות בויסות חופפות לסוכרת. לדוגמה, ל-50-80 אחוזים מחולי PD סובלים מירידה בסבילות לגלוקוז (Sandyk, 1993) ומטבוליזם לקוי של גלוקוז, הנחשב לאירוע מוקדם בפתולוגיה של PD (Borghammer et al., 2012; Dunn et al., 2014) . ניתוח רשת אינטגרטיבי השווה ביטוי גנים ב-PD ו-T2DM והבהיר את חוסר הוויסות של 7 גנים המעורבים באינסולין ואיתות IR כמנגנון פעולה נפוץ (Santiago and Potashkin, 2013). מאפיין נפוץ נוסף של פתוגנזה של PD ו-T2DM הוא תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ופגיעה בקומפלקס המיטוכונדריאלי I (Esteves et al., 2008). כתוצאה מכך, התמקדות בחוסר ויסות מטבולי במחלות נוירודגנרטיביות זכתה לעניין טיפולי רב בשל קווי דמיון חזקים ל-T2DM.

על ידי חיזוק המערכת נוגדת החמצון, הוכח כי מטפורמין נכחד ROS מרקמות המוח (Garg et al., 2017; Tang et al., 2017; Ruegsegger et al., 2019; Docrat et al., 2020) ובכך משך תשומת לב כגורם טיפול אפשרי מחוץ לתווית עבור AD. ואכן, מחקרים פרה-קליניים בבעלי חיים מצביעים על תפקידו של מטפורמין במניעת נוירופתולוגיה במודלים של AD ו-T2DM (Kickstein et al., 2010; Li et al., 2012; Cardoso and Moreira, 2020) וכן הפחתת הסיכון להתפתחות AD (Chin) -הסיאו, 2019). מעניין לציין שטיפול במטפורמין מפריע להשקעת רובד עמילואיד ומקדם נוירוגנזה בהיפוקמפוס (Ou et al., 2018). בנוסף, הוא מפעיל איתות אינסולין, מעכב שינויים מבניים בתנאים היפר-אינסולינמיים (Gupta et al., 2011), ומשקם את תפקוד המיטוכונדריה באופן תלוי AMPK (Chiang et al., 2016). מחקר קליני פיילוט הבחין כי שיפור בתפקוד קוגניטיבי, ביצועי למידה וזיכרון נמצאו בקורלציה חיובית עם טיפול במטפורמין (Koenig et al., 2017). עם זאת, תצפיות אלו שנויות במחלוקת שכן מחקרים אחרים דיווחו על רמות A מוגברות (Chen et al., 2009) ועל סיכון מוגבר ל-AD (Imfeld et al., 2012). לפיכך, יש לחקור ביתר פירוט את ההשפעות של מטפורמין על הפתולוגיה של AD כדי להסיק על הפוטנציאל הטיפולי שלו. מטפורמין פועל כמגן עצבי בהתפתחות והתקדמות של PD (Paudel et al., 2020). השפעות אלו מתבטאות בהפחתת דלקת עצבית ומוות תאים דופמינרגי (Lu et al., 2016), צבירה מופחתת של -synuclein (Pérez-Revuelta et al., 2014; Saewanee et al., 2021), ושיפור התפקוד הקוגניטיבי והתנועתי בבעלי חיים ( Patil et al., 2014; Lu et al., 2016). עם זאת, מחקרים קליניים המאמתים את ההשפעות הספציפיות של מטפורמין ב-PD עדיין אינם חד משמעיים או חסרים, שכן מטפורמין היה היעיל ביותר בשילוב עם תרופות נוגדות סוכרת אחרות, כגון סולפונילאוריאה (Wahlqvist et al., 2012).

4.4 תרופות אנטי-סרטניות

ייצור ROS ממלא תפקיד חיוני בטיפולים אנטי סרטניים. בהתאם לרמה האמיתית, ROS פועל כמדכא גידול או כחומר מקדם גידול(Sahoo et al., 2021). לדוגמה, עלייה מתונה של רמות ROS תוך תאיים מעוררת שגשוג תאים ואנגיוגנזה ומשביתה גנים מדכאי גידול, ומעודדת התקדמות הגידול (Kumari et al., 2018; Perillo et al., 2020). לעומת זאת, רמות ROS מוחצות שמתגברות על מערכת ההגנה נוגדת החמצון של תאים סרטניים גורמות למוות של תאי סרטן (Galadari et al., 2017). מחקרים אחרונים מראים שרמות ROS החורגות מיכולת החיזור עשויות לשמש כטיפולים אנטי סרטניים. בכך, הצטברות מואצת של ROS על ידי הפעלה סלקטיבית של פרץ ROS או על ידי עיכוב תהליכים נוגדי חמצון מפריעה להומאוסטזיס חיזור ומובילה לנזק תאי נרחב ולמוות של תאים (Wang and Yi, 2008; Trachootham et al., 2009). יצירת ROS משופרת מושגת באמצעות גישות אקסוגניות או על ידי שחרור ROS אנדוגני (Van Loenhout et al., 2020). מספר מחקרים הראו כי התפרצויות ROS אקסוגניות ואנדוגניות תורמים באופן פעיל למנגנון הפעולה של טיפולים אנטי-סרטניים כגון הקרנות וכימותרפיה, ולפיכך משפרים את יעילותם (Ozben, 2007; Zhang et al., 2009; Kim et al., 2019). התערבויות פיזיות כמו הקרנות או טיפול פוטודינמי הן מקורות ROS אקסוגניים (Van Loenhout et al., 2020). חוץ מזה, גורמים שונים גורמים ללחץ חמצוני באמצעות יצירה והצטברות של ROS אנדוגניים. תרכובות המייצרות רמות גבוהות של ROS כוללות אנתרציקלינים כולל דוקסורוביצין, קומפלקסים של תיאום פלטינה כגון ציספלטין, חומרים אלקילטיביים כמו cyclophosphamide, camptothecins, סוכני ארסן ומעכבי טופואיזומראז (Weiner, 1979). לפיכך, חומרים אלה גורמים ישירות ליצירת ROS או מעכבים מנגנוני הגנה נוגדי חמצון (Kim et al., 2019). לדוגמה, מוטקסאפין גדוליניום, דוקסורוביצין, ציספלטין ו-2- מתוקסי אסטרדיול פועלים על ידי יצירת ROS ישירה. לפיכך, מוטקסאפין גדוליניום מקבל אלקטרונים ליצירת סופראוקסיד (מגדה ומילר, 2006), דוקסורוביצין גורם לקלציה של ברזל ליצירת רדיקלים הידרוקסיל (Kotamraju et al., 2002), ציספלטין גורם ליצירת ROS על ידי פגיעה ב-mtDNA ובשרשרת ההובלה של האלקטרונים (Marullo et al. al., 2013), ו-2- methoxy estradiol מעכב את קומפלקס ETC 1 (Hagen et al., 2004). למרות שתרופות אנטי סרטניות בעלות פעילות צוברת ישירה של ROS הועילו במאבק בסוגי סרטן שונים, השפעותיהן על תאים נורמליים נותרו שנויות במחלוקת שכן הן פוגעות בתאי סרטן ובתאים נורמליים (Francis et al., 2009; Cardinale et al., 2015). לעומת זאת, תהליך נוגד החמצון מעוכב, למשל, על ידי בותיונין סולפוקסימין ואימקסון. שניהם משבשים את פעילות GSH ומפריעים ל-Ψmito, ויוצרים מתח חמצוני בתאי סרטן (Griffith and Meister, 1979; Moulder et al., 2010; Sheveleva et al., 2012). עם זאת, לעיכוב של אנזימים נוגדי חמצון יש גם תופעות לוואי על תאים ורקמות תקינים (Dvorakova et al., 2002; Abdelhamid and El-Kadi, 2015). כתוצאה מכך, זה עשוי להיות מועיל למקד ספציפית את הסוכנים הללו לתאי סרטן in vivo, למשל, באמצעות אותות מולקולריים אופייניים של תאים סרטניים. יש לציין כי אסטרטגיות טיפוליות המשפיעות על הומאוסטזיס של ROS משמשות בעיקר כדי לתקוף תאים סרטניים בשלבים מאוחרים, שכן תאים סרטניים בשלבים מוקדמים מסוגלים לעתים קרובות לנטרל הפרעות ROS על ידי התאמת מצב החיזור שלהם באמצעות וויסות על של אנזימים נוגדי חמצון. תאים סרטניים בשלבים מאוחרים כבר מציגים רמות ROS בסיסיות גבוהות יותר, והתפרצויות ROS נוספות יעילות יותר להשפעות ציטוטוקסיות חמורות (Kim et al., 2019), הגורמות לאפופטוזיס, מוות אוטופגי של תאים או נקרופטוזיס (Kim et al., 2019; Perillo. et al., 2020).

4.5 משככי כאבים

Acetaminophen, הידוע גם בשם N-acetyl-p-aminophenol או אקמול, היא אחת התרופות הנפוצות ביותר לכאבים ברחבי העולם. הוא אושר ב-2002 על ידי ה-FDA, הוא משמש כגורם משכך כאבים ונוגד חום ומומלץ כטיפול קו ראשון בחולים גריאטריים (Abdulla et al., 20 13), נשים בהריון (Aitkin et al., 1996), וילדים (Cranswick and Coghlan, 2000; Purssell, 2002). Acetaminophen מפעיל את השפעותיו על ידי חסימת סינתזה של פרוסטגלנדינים מחומצה ארכידונית ובאמצעות פעולות של המטבוליט שלו AM404 (Flower and Vane, 1972; Ghanem et al., 2016). עיכוב סינתזת פרוסטגלנדינים מושג על ידי הפרעה בפעילות של COX-1 ו-COX-2 (Esh et al., 2021). COX-1 מתבטא ברוב הרקמות ומווסת את הרמות הבסיסיות של פרוסטגלנדינים השולטים בהפעלת טסיות הדם ומגנים על רירית מערכת העיכול (Crofford, 1997). COX-2 ניתנת להשראה ואחראית לשחרור פרוסטגלנדינים לאחר זיהום, במקרה של פציעה או במהלך התפתחות סרטן. פרוסטגלנדינים מתווכים מספר השפעות ביולוגיות, כולל השראת תגובה חיסונית דלקתית (Ornelas et al., 2017). במקרה של רמות נמוכות של חומצה ארכידונית ופרוקסיד, ריכוזים טיפוליים של פרצטמול מעכבים את פעילות COX במידה מספקת. עם זאת, לפרצטמול יש השפעה מועטה כאשר רמות חומצה ארכידונית או פרוקסיד גבוהות, כפי שניתן לראות במצבי דלקת חמורים כגון דלקת מפרקים שגרונית (Boutaud et al., 2002). בהתאם לכך, הפעולה האנטי דלקתית של פרצטמול היא צנועה (Graham et al., 2013). מלבד חסימת סינתזת פרוסטגלנדין, המטבוליט של פרצטמול, AM404, מציג השפעות אנלגטיות. AMA404 נוצר מ-4-אמינופנול על ידי פעולת חומצת שומן אמיד הידרולאז והתגלה בנוזל מוחי של בני אדם שטופלו באצטמינופן (Ghanem et al., 2016; Sharma et al., 2017). AMA404 פועל כאגוניסט חלש של קולטני הקנבינואידים CB1 ו-CB2, כמעכב של טרנספורטר אנדוקנבינואידים, ומפעיל חזק של הקולטן TRPVI (Anderson, 2008; Ghanem et al., 2016). יש לציין כי פרצטמול גם מעכב את סינתזת פרוסטגלנדינים בעקיפין על ידי ניקוי פרוקסיניטריט, מפעיל של COX (Schildknecht et al., 2008). בשימוש במינונים מומלצים, לפרצטמול יש מעט תופעות לוואי, וסיבוכים יאטרוגניים הם נדירים וקלים (Cranswick and Coghlan, 2000; Warwick, 2008). עם זאת, במינון יתר, פרצטמול הוא רעיל לכבד מכיוון שהוא גורם ללחץ חמצוני שגורם לאחר מכן לפגיעה במיטוכונדריה ולנקרופטוזיס בכבד (Cranswick and Coghlan, 2000; Warwick, 2008). כאשר הפרצטמול עובר חילוף חומרים, נוצר מטבוליט הפרצטמול הרעיל ביותר N-acetyl-p-benzoquinone-imine והוא מצומד למאגר הכבד של GSH מופחת. במקרה של מנת יתר של פרצטמול, N-acetyl-p-benzoquinone-imine מגיב עוד יותר עם חלבונים תאיים וגורם ללחץ חמצוני, חמצון שומנים וייצור מוגזם של רדיקלים חופשיים. כתוצאה מכך, מחקרים רבים בתאים ובבעלי חיים הוכיחו שלחץ חמצוני ממלא תפקיד חיוני בהשפעות הרעילות המושרות על ידי פרצטמול (Wang et al., 2017). לדוגמה, 0.1 מ"מ של פרצטמול הורידו רמות של GSH תאי ורמות מוגברות של מלונדאלדהיד, תוצר תגובתי מאוד מפרוקסידציה של שומנים, בהפטוציטים של חולדה, בעוד שהתרכובת נוגדת החמצון ספונארין שיפרה את רעילות הכבד הנגרמת על ידי אצטמינופן על ידי החזרת רמת GSH ו-malondial. ., 2013). יתרה מכך, 6 מ"מ של פרצטמול הורידו את רמות ה-GSH באופן משמעותי והגבירו את פעילות הטלומראז בתאי כבד עובריים של חולדה (Bader et al., 2011). ריכוזים נמוכים אפילו יותר של פרצטמול, שנעו בין 0.05 ל-0.3 מ"מ, נמצאו כמגבירים יצירת ROS במיטוכונדריה וגרמו לביטוי הגנים של NRF2, חיוני לשמירה על הומאוסטזיס חיזור תאי, בתאי הפטומה של עכברים (Perez et al., 2011). ניסויים קליניים גילו שטיפול בפרצטמול במשך יותר משבוע מקטין את היכולת נוגדת החמצון בקרב קשישים (Pujos-Guillot et al., 2012) וילדים עם חום (Kozer et al., 2003). יתרה מכך, ירידה הדרגתית ביכולת נוגדי החמצון בסרום, בסופו של דבר על ידי הפחתה ב-GSH, נמצאה בגברים ונשים לאחר בליעת מינונים טיפוליים מקסימליים של פרצטמול במשך 14 ימים (Nuttall et al., 2003). מתן משולב של אצטמינופן ו-N-אצטיל-ציסטאין אמיד מנע את הירידה ברמות ה-GSH המופחת במיטוכונדריה של הכבד והפחתת נגעים היפטולוגיים בכבד בעכברי C57BL/6. יש לציין כי ההשפעה של אמיד N-אצטילציסטאין הייתה עדיפה על NAC, אולי בשל שיפור הליפופיליות של הנגזרת, חדירות הממברנה והתכונה נוגדת החמצון (Khayyat et al., 2016). יתרה מכך, מחקרים עדכניים חשפו גם השפעות מגינות על הכבד של נוגד החמצון הממוקד במיטוכונדריה Mito-TEMPO בעכברים במינון יתר של פרצטמול בשלב מאוחר (Abdullah-Al-Shoeb et al., 2020), מה שמצביע על כך שניקוי mtROS עשוי להיות גישה מבטיחה לנטרול. רעילות הכבד הנגרמת על ידי פרצטמול.

חומצה אצטילסליצילית, המכונה גם אספירין וכבר הוכנסה לפרק "אנטי טסיות", משמשת בעיקר להפחתת כאבים, חום ודלקות. יתרה מכך, חומצה אצטילסליצילית משמשת גם במיוחד לטיפול בפריקרדיטיס, קדחת שיגרון ומחלת קוואסאקי (Agarwal and Agrawal, 2017; Cortellini et al., 2017; Imazio et al., 2017). בנוסף לווסת התגובה הדלקתית, חומצה אצטילסליצילית משפיעה על התפקוד הפיזיולוגי של טסיות הדם, מנוגדת לקרישה. כפי שנדון בפרק "אנטי טסיות", חומצה אצטילסליצילית במינון נמוך היא אחד הטיפולים הפופולריים ביותר נגד טסיות לטיפול בחולים עם תסמונת כלילית חריפה (Amsterdam et al., 2014), (Roffifi et al., 20152016) ו למניעה משנית של סיבוכים אתרוטרומבוטיים בחולים בסיכון גבוה (Parekh et al., 2013), (Patrono, 2015). חוץ מזה, מספר מחקרים סיפקו הוכחות משכנעות לכך ששימוש קבוע בחומצה אצטילסליצילית במינון נמוך מוריד באופן משמעותי את הסיכון לסרטן (Rothwell et al., 2010; Algra and Rothwell, 2012; Chan et al., 2012; Ishikawa et al., 2013; Patrignani. et al., 2017; Bosetti et al., 2020). חומצה אצטילסליצילית מכילה תכונות אנטי דלקתיות גבוהות יותר מאשר פרצטמול (Mburu et al., 1990), כנראה מכיוון שחומצה סליצילית ונגזרותיה מווסתות גם איתות באמצעות NF-kB, אשר ממלא תפקיד מכריע בדלקת (McCarty and Block, 2006; Lawrence, 2009 ; Chen et al., 2018). הוצע גם כי אספירין הופך COX -2 לאנזימים דמויי ליפוקסיגנאז, מה שגורם בנוסף ליצירת מתווכים התורמים להשפעות האנטי-דלקתיות של אספירין (Serhan and Chiang, 2013; Romano et al., 2015 ; ווילנדט, 2016). אספירין היא התרופה נוגדת הדלקת הלא סטרואידלית היחידה (NSAID) שאינה קשורה לאירועים קרדיווסקולריים מוגברים (Ghosh et al., 2015). בדומה לפרצטמול וכמו רוב ה-NSAIDs, חומצה אצטילסליצילית מפעילה את ההשפעות האנטי-דלקתיות שלה באמצעות עיכוב של אנזימי COX המווסתים את ייצור הפרוסטגלנדינים (Crofford, 1997). כיצד חומצה אצטילסליצילית משפיעה על הומאוסטזיס ROS נראה חלקית לא ברור. כמה מחקרים מראים שאספירין מפחית את רמות ROS (Kim et al., 2017; Liu et al., 2019a; Liu et al., 2019b). לדוגמה, תאי הפטומה אנושיים שטופלו באספירין 2- ו-4-mM הראו שאספירין הפחית בצורה מדהימה את רמות ROS (Liu et al., 2019a). תאי Nucleus pulposus שטופלו באספירין של 5 או 25 ug/ml החלישו באופן משמעותי את הייצור של NO ו-ROS (Liu et al., 2019b). ייתכן, יישום של רמות נמוכות למדי של אספירין או יישום על פני פרקי זמן קצרים עלולים בסופו של דבר לעורר תגובות מיטו-הורמטיות (אשר נדון עוד בפרק "אנטי טסיות") ובכך להפחית את רמות ה-ROS. מחקרים אחרים מציעים עלייה בייצור ROS באדיפוציטים של חולדה, 1 מיקרומטר של חומצה אצטילסליצילית גרם להפעלה של האיזופורם NOX4 של NADPH אוקסידאז, והגביר את יצירת מי חמצן (Vázquez-Meza et al., 2013). יתרה מכך, 1 mM אצטילסליצילית נמצאה כמגבירה את חמצון השומנים בתאי המעי הדק בקיבה של חולדות (Nagano et al., 2012).

איור 1|הומאוסטזיס ROS תוך תאי המשפיע על בריאות ומחלות.

4.6 אנטיביוטיקה

הוכח שקבוצות עיקריות של אנטיביוטיקה קוטל חיידקים, ללא קשר למטרות המולקולריות שלהן, מעוררות מוות של תאים בחיידקים על ידי פעולה כגורמי לחץ המובילים לייצור יתר של ROS (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Wang et al., 2010b; Grant et al., 2012; Liu et al., 2012; Van Acker and Coenye, 2017). המנגנונים הגורמים לייצור יתר של ROS כרוכים בשיבוש של מחזור ה- TCA וה-ETC (Kohanski et al., 2007; Kohanski et al., 2008), כמו גם דלדול NADH הקשור לחילוף החומרים, נזק למקבצי ברזל-גופרית בחלבונים, ו גירוי של תגובת פנטון (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Van Acker and Coenye, 2017), מנגנונים חיוניים לשמירה על הומאוסטזיס ROS. חוץ מזה, מחקרים העלו שרמות נמוכות של ROS המיוצרות על ידי רמות תת-קטלניות של אנטיביוטיקה עשויות לעזור לחיידקים לפתח עמידות לאנטיביוטיקה (Van Acker and Coenye, 2017; Rowe et al., 2020). בכך, ROS עשוי, למשל, להפעיל מנגנוני עמידות למתח (Poole, 2012; Wu et al., 2012) או לגרום למוטגנזה (Neely and Essigmann, 2006; Kohanski et al., 2010; Jee et al., 2016; Van Acker. ו-Coenye, 2017), עוזרים לחיידקים להימלט מההשפעה החיידקית של אנטיביוטיקה. על פי המקור החיידקי של המיטוכונדריה של תאי יונקים המוצעים על ידי התיאוריה האנדוסימיוטית (Gray et al., 1999), ניתן להניח שאנטיביוטיקה מכוונת הן לפתוגנים והן למיטוכונדריה של תאים בריאים. ואכן, אנטיביוטיקה קוטלי חיידקים ובקטריוסטטיים הוכחו כמכוונות לרכיבים ולתפקוד המיטוכונדריאליים (Gootz et al., 1990; Hutchin and Cortopassi, 1994; McKee et al., 2006; Hobbie et al., 2008; Pochini et al., 2008; Lowes et al., 2009; Kalghatgi et al., 2013). לדוגמה, chloramphenicol נקשר באופן הפיך לתת-היחידה 50S של הריבוזום 70S הן באורגניזמים פרוקריוטיים והן במיטוכונדריה (Balbi, 2004), מעכב פפטידיל טרנספראז, אשר מזרז תגובות כימיות עיקריות של סינתזת חלבון. בהתאמה לממצא זה, הוכח כי טטרציקלינים כמו דוקסיציקלין ומינוציקלין פוגעים בביוגנזה של המיטוכונדריה (Kroon and Van den Bogert, 1983), פעילות שרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית (Chatzispyrou et al., 2015), וסינתזת חלבון מיטוכונדריאלי (Fuentes-Retamal et al. ., 2020). יתרה מכך, הוכח שהאנטיביוטיקה המקרולידית azithromycin גורמת להפרעה ב-Ψmito (Xiao et al., 2019), ייצור ROS (Jiang et al., 2019) ושחרור ציטוכרום c (Salimi et al., 2016).

ללא קשר למטרות המולקולריות הספציפיות שלהם, שלוש מחלקות עיקריות של אנטיביוטיקה קוטלי חיידקים - קווינולונים, אמינוגליקוזידים ולקטמים - נקשרו לגורם לקוי בתפקוד המיטוכונדריאלי, מה שמוביל לנזק של DNA, חלבון ושומנים, הגורם לנזק המושרה על ידי ROS אצל יונקים. תאים (Kalghatgi et al., 2013). כתוצאה מכך, נזק תאי חמצוני הנגרם על ידי אנטיביוטיקה קוטל חיידקים עלול לגרום לתופעות לוואי שליליות בבני אדם לאחר שימוש ארוך טווח, כולל רעילות אוטוטוקסית, נפרוטוקסיות וטנדינופתיה (Brummett and Fox, 1989; Mingeot-Leclercq and Tulkens, 1999; Khaliq and Zhanel; Kalghatgi et al., 2013). חולים עם מערכות הגנה נוגדות חמצון מוחלשות או אנשים בעלי נטייה גנטית לפתח מחלת תפקוד לקוי של המיטוכונדריה (Schaefer et al., 2008) עשויים להיות בסיכון גבוה יותר מטיפולים אנטיביוטיים קוטלי חיידקים. יש לציין, מתן משותף של אנטיביוטיקה קוטל חיידקים ו-NAC הפחית את תופעות הלוואי מבלי להפחית את יעילות ההרג החיידקי של אנטיביוטיקה (Kalghatgi et al., 2013). חוץ מזה, אנטיביוטיקה בקטריוסטטית, כמו טטרציקלין, לא תרמה לייצור המכריע של ROS בתאי יונקים (Kohanski et al., 2007) והראו פחות תופעות לוואי (Kalghatgi et al., 2013). יש לציין כי הוצע כי השימוש באנטיביוטיקה ספציפית כגון טטרציקלינים עשוי להיות מועיל אפילו בשל יצירת לחץ מיטוכונדריאלי קל שמוביל להפעלה של תגובת החלבון הפרוש המיטוכונדריאלי ועמידות מוגברת ללחץ (Suárez-Rivero et al., 2021) ). בנוסף, נמצא כי דוקסיציקלין מקדם כושר והישרדות במודל עכבר של תסמונת Lei ומציל מוות תאים וחתימות דלקתיות בתאים הנושאים מוטציות מיטוכונדריאליות על ידי גרימת תגובה מיטו-הורמטית (Perry et al., 2021). לסיכום, נראה שחשוב באיזו מידה אנטיביוטיקה גורמת לייצור ROS והאם אנשים מטופלים מציגים מערכת הגנה נוגדת חמצון פונקציונלית.

5. מסקנה

הסקירה הנוכחית מספקת סקירה כללית שלהמשמעות של ROSבחוסר ויסות פתולוגיומחלות הקשורות לגילוהמנגנונים של האופן שבו תרופות מאושרות מווסתות הומאוסטזיס של ROS(איור 1). שיעורי תרופות של אנטיביוטיקה וחומרים אנטי סרטנייםלְהַשְׁרוֹתייצור ROS מוחץועל ידי כך עשוי לעזורלגרום למוות של פתוגנים או תאים סרטניים. עם זאת, עלולה בכך גם להזיק לתאים בריאים. בניגוד,תרופות נגד סוכרת, ניוון עצבי, ו-CVD, כמו גםתרכובות אנטי דלקתיות, קשורים לעתים קרובות עםהגברת הגנה נוגדת חמצוןמנגנונים וכךמניעת נזק בתיווך ROSשל DNA, RNA, ליפידים וחלבונים. בנוסף, הסקירה מדגישה את הפוטנציאל של שימוש מחדש בתרופות נגד מחלות מטבוליות לטיפול במחלות נוירודגנרטיביות. עבור רוב התרופות המתוארות, נותר להטיל ספק אם מניפולציה של ROS היא תופעת לוואי רצויה או מתאימה כדרך הפעולה העיקרית של התרופה. יתר על כן, שימוש מחדש בתרופות בשימוש עשוי לעזור להקדיש זמן לניסויים קליניים מאחר והבטיחות כבר מאושרת, אך ייתכן שיהיה צורך במיקוד ספציפי של מקורות ROS או אתרי ניקוי רעלים כדי להגביר את ההשפעה או למנוע מטרות מרובות, ובכך, תופעות לוואי. ההומאוסטזיס האישי של ROS ופוטנציאל נוגדי החמצון עוברים שינויים מכריעים במהלך ההזדקנות (Beal, 2002; Suh et al., 2003; Choksi et al., 2008). כתוצאה מכך, זה עשוי להיות חיוני לקבוע את זמן ההתערבות המתאים ולהתאים את מינון התרופות בהתאם למצב החמצון האישי. חוץ מזה, עדיין צריך להבהיר איזו עוצמה ומשך של אותות ROS מתאימים כדי לגרום להשפעות ארוכות טווח באיתות. יתר על כן, יש לפתור שאלות בסיסיות, כולל קביעת העוצמה ומשך הזמן של אפנון ROS כדי לגרום להשפעה ארוכת טווח. לפיכך, שיטות הדמיה של תאים חיים המאפשרים מעקב בזמן אמת אחר מיני ROS שונים באברונים תאיים שונים חיוניות, וייתכן שיהיה צורך לאפיין סמני דם אמינים ליצירת ROS ולסילוק רעלים כדי לנטר חולים. מניפולציה של ROS עשויה להיות אסטרטגיה מבטיחה לגרום להשפעות רעילות נגד פתוגנים או תאים סרטניים. בנוסף, אפנון ספציפי של רמות ROS במהלך ההזדקנות עשוי לשמש כדי לשפר את מנגנוני ההגנה, ובכך למנוע התפתחות והתקדמות של מחלות לב וכלי דם ונוירודגנרטיביות.

תרומות מחבר כתב ותרם לכתיבת כתב היד: CT, LW, EM, MR ו-CM-S. עיצב ותכנן את כתב היד: CM-S, MR.

מימון מעבדת מדריטר ממומנת על ידי ה-FWF (J4205-B27) ו-MEFOgraz. מעבדת Ristow ממומנת על ידי הקרן הלאומית למדע של שוויץ (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 ו-310030_204511)

הפניות

Aatsinki, S.-M., Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P., and Hakkola, J. (2014). מטפורמין גורם לביטוי PGC-1 ומשפיע באופן סלקטיבי על תפקודי PGC-1 בכבד. בר. J. Pharmacol. 171 (9), 2351–2363. doi:10.1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC, and Harrison, R. (1993).

טיהור של Xanthine Oxidase מהלב האנושי. Biochem. Soc. עָבָר. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). לבודופה: הסיפור עד כה. טבע 466 (7310), S6–S7. דוי:10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Moustafa, AA, and Mohamed, AM (2014).

מודולציה של מתח חמצוני על ידי מטפורמין במוח של חולדות שנחשפו לאיסכמיה מוחית גלובלית ואיסכמיה/פרפוזיה חוזרת. יורו כומר מד. פרמקול. Sci. 18 (16), 2387–2392. Abdelhamid, G., and El-Kadi, AOS (2015).

Buthionine Sulfoximine, מעכב של ביו-סינתזה של גלוטתיון, משרה ביטוי של אפוקסיד הידרולאז מסיס וסמנים של היפרטרופיה תאית בקו תאי קרדיומיובלסט של חולדה: תפקידים של נתיבי האותות NF-Κb ו-MAPK. רדיק חופשי. ביול. Med. 82, 1–12. doi:10.1016/j.freeeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Sad, M., Taufifiq-Yap, YH, and Hezmee, MNM (2018).

התפקידים המכריעים של מתווכים דלקתיים בדלקת: סקירה. וטרינר. עולם 11 (5), 627–635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Abdulla, A., Adams, N., Bone, M., Elliott, AM, Gaffifin, J., Jones, D., et al. (2013). הדרכה בנושא ניהול כאב אצל אנשים מבוגרים. Age Aging 42 (תוספת 1), i1–57. doi:10.1093/aging/afs200

שירות תומך:

דוא"ל:wallence.suen@wecistanche.com

ווטסאפ/טלפון: פלוס 86 15292862950

לִקְנוֹת:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop