הפעלה ואנטגוניזם של קולטן מינרלוקורטיקואידים במחלות לב וכלי דם: מנגנונים תאיים ומולקולריים

אלדוסטרון שולט בהומאוסטזיס של מי מלח על ידי פעולה על קולטן המינרלוקורטיקואידים (MR), גורם שעתוק המופעל על ידי ליגנד, בתאי אפיתל של הכליה. עם זאת, כעת ברור כי MR מתבטא במספר סוגי תאים ורקמות, הפועלים כמניע מרכזי של מחלות לב וכלי דם. אנטגוניסטים של MR הוכחו כיעילים ביותר בחולים עם אי ספיקת לב ושיעור פליטה מופחת, והם מהווים אבן יסוד בטיפול עכשווי. בעשור האחרון, סדרה של מחקרים ניסיוניים המשתמשים במודלים עם MRS ספציפי לסוג התא חשפו את המנגנונים התאיים והמולקולריים העומדים בבסיס ההשפעה המזיקה שלו על עיצוב מחדש של החדר השמאלי. בהתבסס על ממצאים אלו, הפוטנציאל של אנטגוניסטים ל-MR הוערך במחלות לב וכלי דם אחרות, כולל מחלת עורקים כליליים, יתר לחץ דם עורקי, אי ספיקת לב עם מקטע פליטה שנשמר, יתר לחץ דם ריאתי, פרפור פרוזדורים ומחלת מסתמי לב. הסקירה הנוכחית מסכמת את הידע הנוכחי על הפעלת MR ואנטגוניזם במחלות לב וכלי דם.

לחץ ל-maca ג'ינסנג cistanche לכליות

אלדוסטרון, הורמון סטרואידי המיוצר על ידי תאי zona glomerulosa של קליפת יותרת הכליה, הוא הורמון אפקטור מרכזי של מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. (MR), גורם שעתוק המופעל על ידי ליגנד, בתאי אפיתל בכליות. אלדוסטרון דרך ה-MR מוביל לוויסות והפעלה של ערוץ האפיתל הרגיש לאמילוריד, ובכך מגביר את הספיגה מחדש של Naþ והפרשת Kþ.2 האנטגוניסט הראשון של MR (MRA), ספירונולקטון, פותח כתרופה להורדת לחץ דם, מתוך כוונה למנוע את Naþ. שמירה והקטנת נפח הדם.3,4 עם זאת, בגלל פעילותו בקולטן לפרוגסטרון ובקולטנים גרעיניים אחרים, ספירונולקטון עלול לגרום לתופעות לוואי רלוונטיות, כגון גינקומסטיה.3 השפעה זו יכולה להיות משופרת על ידי תרכובת הדור השני של אפלרנון ו, לאחרונה, מחלקה חדשה של MRAs לא סטרואידליים סלקטיביים ביותר וחזקים. כגון fifinerenone ו esaxerenone.3,4

יוהאן באוארסאקס1 ואכים לותר2,3

1 המחלקה לקרדיולוגיה ואנג'יולוגיה, בית הספר לרפואה בהנובר, האנובר, גרמניה;

2 המחלקה לקרדיולוגיה ואנג'יולוגיה I, מרכז הלב האוניברסיטאי, מרכז רפואי - הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת פרייבורג, פרייבורג, גרמניה; ו

3 המכון לפרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה ניסויית וקלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת פרייבורג, פרייבורג, גרמניה

ההשפעה הקרדיווסקולרית המגנה של MRAs יוחסה לראשונה להשפעותיהם על משתן, נפח דם והומאוסטזיס אלקטרוליטים.5 עם זאת, ה-MR מתבטא במספר סוגי תאים ורקמות מחוץ לכליה, וכעת ניכר כי MR ברקמות חוץ-כליות הוא גורם מפתח למחלה (איור 1).6,7 לפני יותר מ-20 שנה, ניסויים קליניים גדולים סיפקו הוכחות לכך שטיפול ב-MRA משפר תמותה ותחלואה בחולים עם אי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת (HFrEF), מה שהוביל להנחיה מחלקה IA. המלצה.8–10 מאז, סדרה של מחקרים ניסיוניים חשפה את המנגנונים התאיים והמולקולריים העומדים בבסיס ההשפעה המיטיבה על עיצוב מחדש של החדר השמאלי (LV). בהתבסס על ממצאים אלו, הפוטנציאל של MRAs הוערך במחלות לב וכלי דם אחרות, כולל מחלת עורקים כליליים, יתר לחץ דם עורקי, אי ספיקת לב עם מקטע פליטה משומר (HFpEF), יתר לחץ דם ריאתי (PH) ומחלת מסתמי לב. הסקירה הנוכחית מסכמת את הידע הנוכחי על הפעלת MR ואנטגוניזם במחלות לב וכלי דם.

HFrEF ואוטם שריר הלב שיפצו MRAs הקימו תרופות לטיפול ב-HFrEF כרוני, כפי שהוכח במחקרים מרובים. בחולים עם HFrEF ותסמינים קלים שטופלו באפלרנון לעומת פלצבו.11 במחקר האקראי אלדקטון הערכה (RALES), לספירונולקטון הייתה השפעה דומה בחולים עם תסמיני אי ספיקת לב חמורה, בהם התמותה הופחתה ב-30 אחוז לעומת פלצבו.12 מחקרים הראו שבדומה לספירונולקטון ואפלרנון, פיננרון MRA הלא סטרואידי הפחית רמות של פפטיד נטריאורטי פרו-B-טיפוס (BNP) או BNP N-terminal (NT-proBNP) בניסויים שלב II.13,14 התחלה מוקדמת של טיפול ב-MRA ב חולים עם אי ספיקת לב חריפה נמצאו בטוחים ונסבלים היטב.15,16 אפלרנון שיפר את התוצאות של חולים עם תפקוד לקוי של LV לאחר אוטם שריר הלב (MI).1 7 מחקרים שלאחר מכן בדקו את ההשערה כי התחלת חסימת MR מוקדם לאחר MI עשויה למנוע שיפוץ לב והתרחשות של אי ספיקת לב. כאשר הוחל תוך 72 שעות לאחר הופעת הסימפטומים, טיפול MRA שיפר את רמות BNP/NT-proBNP בחולים ללא אי ספיקת לב קיימת.18 עם זאת, במחקר מאוחר יותר, תועלת פוטנציאלית של טיפול MRA מוקדם על תוצאות קליניות נצפה רק בתת-הקבוצה של חולים בסיכון גבוה עם ST-elevation MI.19 מטה-אנליזה אינדיבידואלית ברמת המטופל של 3 מחקרים אקראיים מבוקרים גדולים בחולים עם HFrEF הדגימה גם ירידה של 23 אחוז במוות לבבי פתאומי עם טיפול MRA.20 בחולים עם HFrEF שאובחן לאחרונה. , טיפול במינוני MRA גבוהים יותר היה קשור לשיפור מעולה של מקטע פליטת LV מעבר ל-3 חודשים.21

מחקרים ניסיוניים באמצעות MRAs במודלים של בעלי חיים של אי ספיקת לב ועיצוב מחדש לאחר MI הראו השפעות מועילות על היפרטרופיה לבבית, פיברוזיס או שניהם (איור 1). השפעות אלו היו מתווך על ידי הפעלת MR בתאים קרדיווסקולריים. מחיקת MR ממיוציטים לבביים הביאה לגודל צלקת קטן יותר, פחות פיברוזיס של הרקמה המרוחקת ושיפור תפקוד LV.26 פיברוזיס מופחת לאחר פציעה איסכמית הייתה קשורה ללחץ חמצוני מוחלש ולאפופטוזיס מיוציטים, אך זוהו מספר גבוה יותר של נויטרופילים ומונוציטים בשריר הלב. רקמה מעכברים חסרי MR בהשוואה לעכברים מסוג פרא.26 יש לציין שמחיקת MR מתאי מיאלואיד שיפרה גם כן את בניית ה-LV והביאה למעבר אל תת-הסוג המקרופאג M2 המתקן יותר.27 מחיקת MR מתאי שריר חלק (SMCs) החלישה את ה-LV. פיברוזיס אך ​​היו לו השפעות מינוריות על תפקוד ה-LV.25 זה מרמז של-MRA יש השפעות על סוגי תאים שונים התורמים באופן סינרגטי לבקרת נזקים וריפוי לאחר MI.

מרכזיותה של דלקת בתיווך ההשפעה המזיקה של הפעלת MR אושרה במודלים של אי ספיקת לב כרונית (איור 2). 25-54 מחיקת MR מתאי מיאלואיד מנעה עיצוב מחדש של הלב בתגובה לעומס יתר בלחץ או N(G)-nitro- עירוי L-arginine methyl ester (L-NAME)/אנגיוטנסין II.28,29 תופעות דומות נצפו בעכברים חסרי MRS בתאי T.30 לאחרונה, הוכח כי מחיקת SMC MR משפרת היפרטרופיה LV הנגרמת על ידי עומס יתר בלחץ, דלקת, פיברוזיס, וחוסר תפקוד.31 מחיקת MR מתאי אנדותל או מיוציטים לבביים שיפרה את תפקוד LV, אך בניגוד לפציעה איסכמית, היא לא הסדירה פיפיברוזיס לאחר עומס יתר בלחץ.32,33 לא זוהו הבדלים לאחר מחיקת MR מפיברובלסטים.32 ממצאים אלה מציעים שהשפעת ה-MR על שיפוץ הלב תלויה לא רק בסוג התא אלא גם בסוג הפציעה.

נעשו מאמצים משמעותיים לפענח מנגנוני ויסות מולקולריים מאחורי שיפוץ LV המושרה על ידי אלדוסטרון/MR. מולקולות אפקטור דלקתיות ופיברוטיות המאופיינות היטב של MR במערכת הלב וכלי הדם כוללות גלקטין 3 (LGALS3) וליפוקלין 2 (NGAL).55-58 באופן מסקרן, עיכוב תרופתי על ידי פקטין הדרים שונה או מחיקה גנטית של גלקטין 3 מוחלש cardiosterone-acenuated 55,56 רמות פלזמה של NGAL נמצאו בקורלציה חיובית עם רמות אלדוסטרון במחזור וסמנים ביולוגיים של פיברוזיס בבני אדם.57 מחיקה של NGAL מתאי מערכת החיסון מנעה פיברוזיס LV בתגובה לעירוי אלדוסטרון.58 כמו כן, מחיקת MR מתאי מיאלואיד השתפרה לאחר מודל מחדש אוטם שריר הלב, שהיה קשור להפחתת ביטוי NGAL במקרופאגים לבביים.27 בדיקת תפוקה גבוהה של מיקרו-RNA לאחרונה זיהתה את miR-181a כמווסת חיוני של איתות MR.59 miR-181ביטוי יתר הוריד את ה-NGAL ביטוי in vitro ו-in vivo ושיפור תפקוד הלב במודל MI של מכרסמים.59

HFpEF השכיחות של HFpEF עולה וכבר מהווה יותר מ-50 אחוז ממקרי אי ספיקת לב.60 למרות תסמינים חופפים, HFpEF נחשבת ליישות נפרדת מ-HFrEF.60 בהשוואה לחולים עם HFrEF, חולים עם HFpEF מבוגרים יותר, יותר לעתים קרובות נשים והשמנת יתר, ויש להם יותר מחלות נלוות, כגון סוכרת ומחלת כליות, הקשורות לדלקת כרונית.60,61 הפעלת MR מגבירה את הלחץ החמצוני ופוגעת באיתות תחמוצת החנקן (NO), מה שמוביל לתפקוד לקוי של האנדותל, דלקת ופריוסקולרי. fifibrosis.34 למרות שעדיין נותר להגדיר את המודל הפרה-קליני האידיאלי לחקר HFpEF, ממצא ברור הוא שהפעלת MR קשורה לרבים מהמאפיינים הפתופיזיולוגיים המאפיינים HFpEF.62,63 MRAs שיפרו חוסר תפקוד דיאסטולי שנגרם כתוצאה מהשמנת יתר, כריתת שחלות, כריתת כליה, או דיאוקסיקורטיקוסטרון אצטט (DOCA)/יתר לחץ דם במלח בעכברים.64–67 מחיקת MR ספציפית לסוג תאים ממיוציטים לבביים מוחלשת פלישת לויקוציטים אד ופיפיברוזיס לאחר טיפול ב-DOCA.68 בהתאם לפרדיגמה של דלקת מערכתית ב-HFpEF, מחיקת MR מתאי אנדותל או תאי מיאלואיד הדגימה את ההשפעה הבולטת ביותר על שיפוץ לב (איור 2).35–38,54,69

ניסויים קליניים מוקדמים הציעו את ההשפעות המיטיבות של MRAs בחולים עם HFpEF.70-72 לפיכך, לא היה צפוי שספירונולקטון לא הצליח לשפר את התוצאה העיקרית המורכבת של מוות מסיבות קרדיווסקולריות, דום לב מופל או אשפוז בשל אי ספיקת לב בשלב הגדול III טיפול באי ספיקת לב משומרת בתפקוד לב באמצעות ניסוי אלדוסטרון אנטגוניסט (TOPCAT).73 עם זאת, חששות רציניים לגבי התנהלות המחקר מעמידים בספק את תקפות המחקר.74,75 ב-FINerenone בהפחתת תמותה קרדיווסקולרית ותחלואה במחלת כליות סוכרתית (FIG ARO-DKD), ה-MRA finerenone הלא סטרואידי הפחית את השכיחות של אירועים קרדיווסקולריים בחולים עם מחלת כליות סוכרתית, 76 קבוצת חולים בסיכון גבוה לפתח HFpEF.60 יש לציין, ההשפעה המיטיבה של finerenone נבעה בעיקר על ידי שיעור נמוך יותר של אשפוז בשל אי ספיקת לב, אם כי חולים עם HFrEF קיים לא נכללו מהניסוי.76 שניים ניסויים קליניים שלבים III נוספים המשווים ספירונולקטון (Spironolactone בטיפול באי ספיקת לב [SPIRIT-HF]; NCT04727073; EudraCT 2017- 000697-11) ו-finerenone (ניסוי Finerenone לחקירת יעילות ובטיחות מעולה לפלצבו בחולים עם אי ספיקת לב [FINEARTS-HF]; NCT04435626) עם פלצבו בחולים עם אי ספיקת לב ועם מקטע פליטה בינוני או משומר. מתמשך.

בניסוי Heart 'OMics' בהזדקנות (HOMAGE), ספירונולקטון הפחית את הסינתזה והגביר את הפירוק של קולגן מסוג I, והפחתת לחץ דם, נפח פרוזדור שמאל ורמות BNP באנשים בסיכון ל-HFpEF.77 האם טיפול מוקדם ב-MRA יכול לעכב עדיין יש לקבוע את התרחשות אי ספיקת לב באוכלוסיות כאלה.

טרשת עורקים ומחלת עורקים כליליים

טרשת עורקים ומחלת עורקים כליליים נחשבות למחלות דלקתיות כרוניות,78, וההשפעה החזקה של MR על דלקת כלי דם שתוארה לעיל מעידה על תפקיד ל-MR בפתופיזיולוגיה שלהם. במודל העכבר נוקאאוט אפוליפופרוטאין E, עירוי אלדוסטרון החמיר את התפתחות טרשת העורקים.79 לעומת זאת, MRAs החלישו את הדלקת והיווצרות מיני חמצן תגובתיים אך שיפרו את הזמינות הביולוגית ותפקוד כלי הדם במודלים של השמנת יתר. בעכברים חסרי גורם גדילה שליה 79 או מולקולת הידבקות בין-תאית 1,84 המצביעים על אינטראקציה של תאי אנדותל ומונוציטים בתהליך. במבחנה, MR קידם את הביטוי של מולקולות דלקתיות בתאי אנדותל ו-SMCs.39,54,85-87 In vivo, מחיקת MR מתאי אנדותל או תאי מיאלואיד, אך לא מתאי SMC, שיפרה את דלקת כלי הדם במודלים של טרשת עורקים בעכברים.39 –41 בנוסף, גירוי של מונוציטים עם אלדוסטרון מגביר ייצור ציטוקינים דלקתיים, בהתאם לוויסות העל של מסלול סינתזת חומצות השומן.88 הגוף ההולך וגדל של ספרות על תפקוד MRS של תאים מיאלואידים בחסינות מולדת וטרשת עורקים סוכם על ידי ואן דר היידן וחב'. (2018).89 מלבד השפעותיהם בטרשת עורקים, טיפול MRA ומחיקת MR מתאי SMC או מיאלואיד הניבו השפעות מועילות על שיפוץ כלי דם בעקבות פגיעה מכנית,42,43,90 המעידים על יתרון פוטנציאלי של MRAs על restenosis postangioplasty. למרות עדויות ניסויות משכנעות אלה, הנתונים מניסויים קליניים על MRAs בטרשת עורקים עדיין נדירים.91 הניסוי האחרון של Finerenone בהפחתת אי ספיקת כליות והתקדמות מחלות במחלת כליות סוכרתית (FIDELIO-DKD) הראה לראשונה כי טיפול ב-MRA החדש. finerenone יכול להפחית את השכיחות של MI בחולים עם מחלת כליות סוכרתית,92 מה שמעיד על תפקיד פוטנציאלי של MRAs במניעה ראשונית של אירועים קרדיווסקולריים.

יתר לחץ דם עורקי

ההשפעה של אלדוסטרון ו-MR על יתר לחץ דם עורקי מוכרת כבר עשרות שנים. לדוגמה, עירוי אלדוסטרון מגביר באופן משמעותי את לחץ הדם בחולדות חד-כליות המקבלות דיאטה עתירת מלח.93,94 בנוסף להשפעותיה על Naþ ואצירת נוזלים, אלדוסטרון שולט בלחץ הדם באמצעות ה-MR בתאים מחוץ לכליה.95 MR אנדותל. ההפעלה גרמה לייצור של מיני חמצן תגובתיים ופגיעה בהרפיית כלי הדם התלויה באנדותל.44,80 יש לציין שהשפעות אלו היו בולטות יותר בעכברים נקבות, בהשוואה לעכברים זכרים.96 ביטוי יתר של MR הוביל לעלייה מתונה בלחץ הדם.97 עם זאת, מחיקת MR מתאי אנדותל לא שינתה את לחץ הדם בקו הבסיס או בתגובה לגירוי, 36,44,45,69, מה שמעיד על כך ש- MR בתאי אנדותל ברמות ביטוי פיזיולוגיות חיוני לבקרת לחץ הדם. לעומת זאת, מחקרים רבים מצביעים על MRS ב-SMCs כגורם מרכזי של נוקשות כלי דם ויתר לחץ דם, במיוחד בעכברים מבוגרים (איור 2). הביטוי והפעילות של תעלות Ca2þ מסוג L ב-SMC, מה שהוביל לעלייה בטונוס כלי הדם.46,47 יתר לחץ דם המושרה על ידי אנגיוטנסין II ופגיעה באיברים לאחר מכן דוכאו באופן ניכר על ידי מחיקת MR מתאי T.49 לגבי תפקידו של MR ב תאים מיאלואידים, תוצאות סותרות חלקית דווחו על תגובת לחץ הדם ל-DOC/מלח יתר לחץ דם37 או אנגיוטנסין II/L-NAME.29,38 ספירונולקטון הוכח כיעיל בחולים עם יתר לחץ דם עמיד במספר ניסויים קליניים ומומלץ כעת בחולים עם יתר לחץ דם מתמשך למרות טיפול משולש.99,100 ל-MRA esaxerenone לא סטרואידים הייתה יעילות דומה לזו של אפלרנון בהורדת לחץ דם וכעת הוא מאושר ביפן לטיפול בהיפרט nsion.101,102 בניסוי שלב 2b שנערך לאחרונה, ה-MRA KBP-5074 הלא סטרואידי הצליח להוריד משמעותית את לחץ הדם בחולים עם מחלת כליות כרונית ויתר לחץ דם בלתי מבוקר למרות הטיפול הכולל מעכב מערכת רנין-אנגיוטנסין.103 לעומת זאת, ב חולים עם מחלת כליות כרונית ויתר לחץ דם מבוקר היטב, לפיפינרנון היו השפעות נוספות קלות בלבד על לחץ הדם.76,104

PH ואי ספיקת לב ימנית

רמות אלדוסטרון בפלזמה מוגברות נצפו בחולים עם PH ובעכברים לאחר חשיפה להיפוקסיה כרונית, 50,105,106 מרמזים לתפקיד של ה-MR בשיפוץ כלי דם ריאתי. למעשה, גירוי אלדוסטרון משרה פנוטיפים של PH in vivo וב-SMCs מתורבתים או תאי אנדותל במבחנה. 50,107-109 MRAs משפרים שיפוץ כלי דם ותפקוד החדר הימני המושרה על ידי היפוקסיה כרונית או מונוקרוטלין בעכברים וחולדות. במודל של רצועת עורק ריאתי, מה שמרמז כי התועלת של MRAs על תפקוד החדר הימני ניתנת להסבר עקיף על ידי הפחתה של עומס לאחר. מתווך על ידי ה-MR בתאי אנדותל ולא SMCs, פיברובלסטים או מקרופאגים (איור 2).50 ניתוחי ביטוי גנים ומחקרים במבחנה מצביעים על אינטראקציה בין תאי אנדותל וסוגי תאים אחרים בתהליך, הכוללת את האנדותלין{{13 }} מסלול איתות והצלבה פראקרינית דרך אקסוזומים.50,108,109,111 ניתוח פוסט-הוק מה-Ambrisentan for the Treatment ניסויים של יתר לחץ דם ריאתי עורקי (ARIES) 1 ו-2 הצביעו על השפעה מועילה של ספירונולקטון בתוספת לאנטגוניסט הקולטן אנדותלין-1 ambrisentan בחולים עם PH.112. מתמשך (NCT01712620).

כיוונים עתידיים פוטנציאליים הידע על השפעות MR במחלות לב וכלי דם ממשיך להתרחב, ומצביע על אינדיקציות פוטנציאליות חדשות ל-MRA. הזמינות של MRAs חדשים, לא סטרואידליים עשויה להרחיב עוד יותר את קשת האינדיקציות ולאפשר שימוש קליני ב-MRA באוכלוסיות חולים בסיכון גבוה.4 נתונים פרה-קליניים וקליניים מוקדמים מצביעים על כך ש-MRA עשוי להיות יעיל במניעת קרדיו-רעילות הנגרמת על ידי כימותרפיה, תופעת לוואי רלוונטית. של תרופות נוגדות סרטן המובילות לכישלון LV, בנשים.51,113,114 בנוסף, עדויות הולכות וגדלות מצביעות על כך שהפעלת MR גורמת לשיפוץ שלילי לא רק של החדרים אלא גם של הפרוזדורים. חולים עם אלדוסטרוניזם ראשוני נמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח פרפור פרוזדורים בהשוואה לחולים עם יתר לחץ דם חיוני.115 באופן מסקרן, פיברוזיס פרוזדורים המושרה על ידי שינוי גורם גדילה b הוחלש על ידי מחיקת MR באוסטאובלסטים (איור 2).52 במודלים ניסויים שונים, MRAs הפחיתו פיברוזיס פרוזדורים ובכך הנטל של הפרעת קצב פרוזדורים, 116-118 המצביעים על יתרון פוטנציאלי של MRAs בחולים עם פרפור פרוזדורים. בהתאם לאפשרות זו, מטה-אנליזה של ניסויים קליניים גילתה ירידה משמעותית בהתרחשות פרפור פרוזדורים בחולים שטופלו ב-MRA, בהשוואה לקבוצות ביקורת.119

רגורגיטציה מיטראלית היא הפרעה נפוצה של מסתמי הלב הקשורה לעתים קרובות להידרדרות מבנית ולמטריקס חוץ-תאי מופרע של עלי המסתם המיטרלי.120 עדויות אחרונות מצביעות על כך שאלדוסטרון, על ידי הפעלת ה-MR, מניע את ייצור הפרוטאוגליקן על ידי תאים אינטרסטיציאליים ומעבר אנדותל למזנכימלי ב שסתומים מיטרליים.53 בעכברים, טיפול MRA או מחיקת MR בתאי אנדותל החלישו את העיצוב מחדש של המסתם המיטרלי.53 השפעה זו לוותה בירידה בביטוי של סמנים פיברוטיים ברקמת LV בעכברים שטופלו בספירונולקטון.121 למרות שכיום מוגבל לתיקון התערבותי או כירורגי, MRAs עשויים אפוא לייצג אפשרות טיפול חדשה עבור רגורגיטציה מיטרלי.6,120

מסקנות

עדויות מצטברות ממספר מחקרים ניסיוניים המוכיחים כי ל-Mrs במיוציטים לבביים, תאי אנדותל, SMCs, תאי מיאלואיד, תאי T ואוסטאובלסטים יש השפעה ישירה על אי ספיקת לב ומחלות לב וכלי דם אחרות. בהתאם לסוג המחלה או הגירוי, לסוגי תאים שונים יש MRS עם תפקודים ברורים התורמים להשפעה נטו של דלקת ופיפיברוזיס בעקבות הפעלה. התובנות הזמינות שנדונו בסקירה זו יספקו את הבסיס לפיתוח נוסף ולהערכת MRAs קלאסי וחדשני עבור התוויות קרדיווסקולריות נוספות.

הפניות

1Lother A, Moser M, Bode C, et al. מינרלוקורטיקואידים בלב ובכלי הדם: תובנות חדשות להורמונים ישנים. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2015;55:289–312.

2. Shibata S. 30 שנים של הקולטן מינרלוקורטיקואיד: קולטן מינרלוקורטיקואיד ומנגנוני הובלה של NaCl בנפרון הדיסטלי של הכליה. J אנדוקרינול. 2017;234:T35–T47.

3. Kolkhof P, Barfacker L. 30 שנים של קולטן המינרלוקורטיקואידים: אנטגוניסטים לקולטן המינרלוקורטיקואידים: 60 שנות מחקר ופיתוח. J אנדוקרינול. 2017;234:T125–T140.

4. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, et al. אנטגוניסטים לקולטני מינרלוקורטיקואידים סטרואידיים ולא סטרואידיים ברפואת לב. Eur Heart J. 2021;42:152–161.

5. Struthers AD. מדוע ספירונולקטון משפר את התמותה מעבר למעכבי ACE באי ספיקת לב כרונית? Br J Clin Pharmacol. 1999;47:479–482.

6. Lother A. קולטנים מינרלוקורטיקואידים: מווסת מאסטר של שיפוץ מטריצה ​​חוץ-תאית. Circ Res. 2020;127:354–356.

7. Bauersachs J, Jaisser F, Toto R. הפעלת קולטן מינרלוקורטיקואידים וטיפול באנטגוניסטים של קולטן מינרלוקורטיקואידים במחלות לב וכליות. לַחַץ יֶתֶר. 2015;65:257–263.

8. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. הנחיות ESC לשנת 2016 לאבחון וטיפול באי ספיקת לב חריפה וכרונית: כוח המשימה לאבחון וטיפול באי ספיקת לב חריפה וכרונית של האגודה האירופית לקרדיולוגיה (ESC). פותח בתרומה מיוחדת של האגודה לאי ספיקת לב (HFA) של ESC. Eur Heart J. 2016;37:2129–2200.

9. Berliner D, Hanselmann A, Bauersachs J. הטיפול באי ספיקת לב עם מקטע פליטה מופחת. Dtsch Arztebl Int. 2020;117:376–386.

10. Lother A, Hein L. פרמקולוגיה של אי ספיקת לב: ממדע בסיסי לטיפולים חדשים. Pharmacol Ther. 2016;166:136–149.

11. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al. אפלרנון בחולים עם אי ספיקת לב סיסטולית ותסמינים קלים. N Engl J Med. 2011;364: 11–21.

12. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. השפעת ספירונולקטון על תחלואה ותמותה בחולים עם אי ספיקת לב חמורה. חוקרי מחקר הערכת אלדקטון אקראית. N Engl J Med. 1999;341:709–717.

13. Pitt B, Kober L, Ponikowski P, et al. בטיחות וסבילות של האנטגוניסט החדש לקולטן המינרלוקורטיקואידים הלא-סטרואידיים BAY 94-8862 בחולים עם אי ספיקת לב כרונית ומחלת כליות כרונית קלה או מתונה: ניסוי אקראי, כפול סמיות. Eur Heart J. 2013;34:2453–2463.

14. Filippatos G, Anker SD, Bohm M, et al. מחקר אקראי מבוקר של fifinerenone לעומת eplerenone בחולים עם אי ספיקת לב כרונית מחריפה וסוכרת ו/או מחלת כליות כרונית. Eur Heart J. 2016;37:2105–2114.

15. Butler J, Anstrom KJ, Felker GM, et al. יעילות ובטיחות של ספירונולקטון באי ספיקת לב חריפה: הניסוי הקליני האקראי של ATHENA-HF. JAMA קרדיול. 2017;2:950–958.

16. Asakura M, Ito S, Yamada T, et al. יעילות ובטיחות של התחלה מוקדמת של טיפול באפלרנון בחולים עם אי ספיקת לב חריפה (ניסוי EARLIER): ניסוי רב מרכזי, אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2022;8:108–117.

17. Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, חוסם אלדוסטרון סלקטיבי, בחולים עם הפרעה בתפקוד החדר השמאלי לאחר אוטם שריר הלב. N Engl J Med. 2003;348:1309–1321.

18. Montalescot G, Pitt B, Lopez de Sa E, et al. טיפול מוקדם באפלרנון בחולים עם אוטם שריר הלב חריף בגובה ST ללא אי ספיקת לב: מחקר תזכורת כפול סמיות אקראית. Eur Heart J. 2014;35:2295–2302.

19. Beygui F, Cayla G, Roule V, et al. חסימת אלדוסטרון מוקדמת באוטם שריר הלב: הניסוי הקליני האקראי של ALBATROSS. J Am Coll Cardiol. 2016;67:1917–1927.

20. Rossello X, Ariti C, Pocock SJ, et al. השפעת אנטגוניסטים לקולטן מינרלוקורטיקואידים על הסיכון למוות לבבי פתאומי בחולים עם אי ספיקת לב וחוסר תפקוד סיסטולי של החדר השמאלי: מטה-אנליזה אינדיבידואלית ברמת המטופל של שלושה מחקרים מבוקרים אקראיים. Clin Res Cardiol. 2019;108:477–486.

21. Duncker D, Konig T, Hohmann S, et al. הימנעות מהשתלת קרדיווורטר/דפיברילטור שניתן להשתלה בטרם עת על ידי אופטימיזציה מוגברת של טיפול באי ספיקת לב הנתמכת על ידי הקרדיוברטר/דפיברילטור הלביש - מחקר PROLONG. J Am Heart Assoc. 2017;6:e004512.

22. Kuster GM, Kotlyar E, Rude MK, et al. עיכוב קולטני מינרלוקורטיקואידים משפר את המעבר לאי ספיקת שריר הלב ומפחית מתח חמצוני ודלקת בעכברים עם עומס יתר לחץ כרוני. מחזור. 2005;111:420–427.

23. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I, et al. שיפור תוסף של שיפוץ חדר שמאל ושינויים מולקולריים על ידי חסימה משולבת של קולטני אלדוסטרון ואנגיוטנסין לאחר אוטם שריר הלב. Cardiovasc Res. 2005;67:97–105.

24. Fraccarollo D, Galuppo P, Schraut S, et al. חסימה מיידית של קולטן מינרלוקורטיקואידים משפרת ריפוי של אוטם שריר הלב על ידי אפנון התגובה הדלקתית. לַחַץ יֶתֶר. 2008;51:905–914.

25. Gueret A, Haruki N, Favre J, et al. קולטן מינרלוקורטיקואידים של שריר חלק כלי דם תורם לתפקוד לקוי של הלב והחדר השמאלי לאחר אוטם שריר הלב. לַחַץ יֶתֶר. 2016;67:717–723. 26. Fraccarollo D, Berger S, Galuppo P, et al. מחיקה של קולטן מינרלוקורטיקואידים לקרדיומיוציטים משפרת שיפוץ שלילי לאחר אוטם שריר הלב. מחזור. 2011;123:400–408.

27. Fraccarollo D, Thomas S, Scholz CJ, et al. קולטן מינרלוקורטיקואידים של מקרופאג הוא מונון פליאוטרופי של ריפוי אוטם שריר הלב. לַחַץ יֶתֶר. 2019;73:102–111.

28. Li C, Zhang YY, Frieler RA, et al. מחסור בקולטן מיאלואידי של מיאלואיד מעכב היפרטרופיה לבבית הנגרמת על ידי התכווצות אבי העורקים בעכברים. PLoS ONE. 2014;9:e110950.

29. Usher MG, Duan SZ, Ivaschenko CY, et al. קולטן מיאלואיד למינרלוקורטיקואידים שולט בקיטוב מקרופאגים והיפרטרופיה קרדיווסקולרית ועיצוב מחדש בעכברים. J Clin Invest. 2010;120:3350–3364.

30. Li C, Sun XN, Zeng MR, et al. מחסור בקולטני מינרלוקורטיקואידים בתאי T מחליש היפרטרופיה לבבית הנגרמת על ידי עומס יתר וחוסר תפקוד באמצעות מווסת הפעלת תאי T. לַחַץ יֶתֶר. 2017;70:137–147.

31. Kim SK, Biwer LA, Moss ME, et al. קולטן מינרלוקורטיקואידים בשריר חלק תורם לאי ספיקת לב הנגרמת על ידי עומס יתר. אי ספיקת לב מעגל. 2021;14:e007279.

32. לותר א, ברגר ס, גילסבך ר, ועוד. אבלציה של קולטני מינרלוקורטיקואידים במיוציטים אך לא בפיברובלסטים משמרת את תפקוד הלב. לַחַץ יֶתֶר. 2011;57:746–754.

33. Salvador AM, Moss ME, Aronovitz M, et al. קולטן מינרלוקורטיקואידים אנדותל תורם לחוסר תפקוד סיסטולי הנגרם על ידי עומס יתר בלחץ מבלי לווסת היפרטרופיה או דלקת לבבית. Physiol Rep. 2017;5:e13313.

34. Lother A, Hein L. קולטנים של מינרלוקורטיקואידים כלי דם: מקשרים בין גורמי סיכון, יתר לחץ דם ומחלות לב. לַחַץ יֶתֶר. 2016;68:6–10.

35. Jia G, Habibi J, DeMarco VG, et al. מחיקת קולטן מינרלוקורטיקואידים אנדותל מונעת חוסר תפקוד דיאסטולי לבבי כתוצאה מתזונה אצל נשים. לַחַץ יֶתֶר. 2015;66:1159–1167.

36. Rickard AJ, Morgan J, Chrissobolis S, et al. קולטני מינרלוקורטיקואידים של תאי אנדותל מווסתים שיפוץ לב בתיווך דאוקסיקורטיקוסטרון/מלח ותגובתיות כלי הדם אך לא את לחץ הדם. לַחַץ יֶתֶר. 2014;63:1033–1040.

37. Rickard AJ, Morgan J, Tesch G, et al. מחיקה של קולטני מינרלוקורטיקואידים ממקרופאגים מגינה מפני פיברוזיס לבבי הנגרמת על ידי מלח ולחץ דם מוגבר. לַחַץ יֶתֶר. 2009;54:537–543.

38. Bienvenu LA, Morgan J, Rickard AJ, et al. איתות קולטן מינרלוקורטיקואידים של מקרופאג ממלא תפקיד מפתח בפיברוזיס לבבי בלתי תלוי באלדוסטרון. אנדוקרינולוגיה. 2012;153:3416–3425.

39. Moss ME, Lu Q, Iyer SL, et al. קולטני מינרלוקורטיקואידים אנדותל תורמים לדלקת כלי דם בטרשת עורקים באופן ספציפי למין. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019;39:1588–1601.

40. Shen ZX, Chen XQ, Sun XN, et al. מחסור בקולטני מינרלוקורטיקואידים במקרופאגים מעכב טרשת עורקים על ידי השפעה על היווצרות תאי קצף ועפרוציטוזיס. J Biol Chem. 2017;292:925–935.

41. Moss ME, DuPont JJ, Iyer SL, et al. אין תפקיד משמעותי לקולטנים מינרלוקורטיקואידים של תאי שריר חלק בטרשת עורקים במודל העכבר נוקאאוט אפוליפופרוטאין-E. Front Cardiovasc Med. 2018;5:81.

למידע נוסף:Ali.ma@wecistanche.com