מטבוליזם ודלקת מטבולית הם תהליכים מרכזיים שמשפיעים וגם מושפעים מההזדקנות

אנא צור קשר עם oscar.xiao@wecistanche.com למידע נוסף

יחסי הגומלין בין מטבוליזם וזיכרון חיסוני

מטבוליזם ודלקת מטבולית הם תהליכי מפתח שמשפיעים על ההזדקנות וגם מושפעים מההזדקנות. מחלות מטבוליות כמו סוכרת מסוג 2, מחלות לב וכלי דם והשמנה נחשבות גם הן למחלות הקשורות לגיל. מצבים אלו מלווים בדלקת כרונית, המכונה מטה-דלקת, אשר מונעת מעודף תזונה. למרות שהטריגרים עשויים להשתנות, המנגנונים העומדים בבסיס המטה-דלקת והדלקת דומים למדי.

תפקוד לקוי של המיטוכונדריאלי, הצטברות של תאים מזדקנים ופסולת תא, והיפראקטיבציה של תגובות חיסוניות מולדות, כמו דלקת, תורמים לשני התהליכים [120]. לכן, חיוני להבין את יחסי הגומלין בין הזדקנות תאית, חילוף חומרים ודלקת בהזדקנות כרונולוגית ומחלות מטבוליות הקשורות לגיל כדי להחזיר אותן.

מטבוליזם של תאי T

תאי T שקטים משתמשים בעיקר בתהליכים קטבוליים, בעוד שתאים מופעלים מסתמכים על תהליכים אנבוליים כדי לתמוך בייצור חלבון ובשגשוג. תאים צריכים להפעיל סרין/תרונין קינאז קריטי, היעד היונקים של rapamycin (mTOR), כדי לגרום למסלולים אנבוליים [121]. בעודו מניע צמיחה והתפשטות, mTOR גם מגביר את הובלת הגלוקוז ואת הגליקוליזה.מינון cistanche tubulosa redditגליקוליזה היא אחד המסלולים העיקריים להפקת אנרגיה. למרות שהוא אינו יעיל מבחינה אנרגטית - ניתן להפיק רק 2 מולקולות אדנוזין טריפוספט (ATP) ממולקולת גלוקוז אחת - הוא מייצר אנרגיה במהירות רבה, אשר מועילה לתאי T פעילים ומתרבים[122]. עיבוד גלוקוז מניב ATP, NADH, ופירובאט. לאחר מכן פירובט מומר ללקטט ומיוצא כחומצה לקטית במקרה של גליקוליזה או מועבר בדרך אחרת למיטוכונדריה לצורך זרחון חמצוני (OXPHOS).

אנא לחץ כאן כדי לדעת יותר

OXPHOS הוא מסלול ביו-אנרגטי יעיל הרבה יותר, המייצר 36 מולקולות ATP מכל מולקולת גלוקוז [123]. במקרה זה, פירובט הופך לאצטיל-CoA ונכנס למחזור החומצה הטרי-קרבוקסילית (מחזור TCA), אשר מחובר לשרשרת הובלת האלקטרונים (TCA) דרך תורמי האלקטרונים NADH ו-FADH2. ניתן לחדש את מחזור TCA על ידי חומצות אמינו וחמצון חומצות שומן. חמצון חומצות שומן (FAO) משמש בעיקר על ידי תאים עם דרישות אנרגיה נמוכות וממלא תפקיד קריטי בזיכרון CD8 ופיתוח CD4 פלוס Treg [124]. תאי T פעילים מגבירים את ספיגת הגלוטמין שלהם ומבצעים גלוטמינוליזה על מנת להניב -ketoglutarate, אשר נכנס למחזור TCA.

בנוסף, מטבוליטים של מחזור TCA יכולים לווסת את תפקודי החיסון בדרכים אחרות מלבד ייצור אנרגיה. לדוגמה, אצטיל-CoA פועל כגורם המפתח לאצטילציה של היסטון [125]. בתאי T משופעלים, אצטיל-CoA נדרש לייצור IFNy באמצעות אצטילציה של היסטון [126]. Acetyl-CoA תורם גם לאצטילציה של חלבונים מיטוכונדריאליים [127], אשר יש לה השלכות תפקודיות עצומות עבור תאי חיסון מולדים וסתגלניים כאחד [128].

תאי T תמימים שקטים עונים על צורכי האנרגיה שלהם עם OXPHOS [129].cistanche แอ ม เว ย์איתות IL-7 ו-TCR חיוניים לוויסות חילוף החומרים ולהישרדותם [130, 131]. כאשר תאי T מופעלים, נוצר צורך מיידי באנרגיה לתפקודי אפקטור ויצירת ביומסה. התאים מגבירים את הווסת טרנספורטרים כמו טרנספורטר גלוקוז 1(GLUT1) ועוסקים בגליקוליזה אירובית, מקדמים ייצור ציטוקינים דרך מסלולים, כגון phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-AKT-mTOR ו-Mitogen-activated protein kinase (MAPK) איתות[132]. המתג הגליקוליטי נדרש עבור פונקציות האפקטור, למשל, ייצור IFNy אך אינו חיוני להתרבות[133]. ניתן להשתמש ב-OXPHOS גם למטרות התפשטות והישרדות. למרות שתאי T משופעלים מסתמכים באופן תפקודי על גליקוליזה, OXPHOS בהחלט לא ניתנת לביטול: כאשר OXPHOS מעוכב עם אוליגומיצין, ההפעלה והשגשוג של תאי T נחסמים [133].

למרות שהם מסתמכים על OXPHOS ו-FAO במצב מנוחה, תאי זיכרון T צריכים להגיב במהירות וביעילות בעת מפגש עם אנטיגן. לכן, הם יכולים לעבור לגליקוליזה מהר יותר מאשר תאי T תמימים [134]. מסת מיטוכונדריה גדולה יותר ויכולת נשימה חזקה של המיטוכונדריה נקשרו ליתרון ביו-אנרגטי זה [135, 136]. בנוסף, היתוך מיטוכונדריאלי חיוני לפיתוח ולתפקוד של תאי T זיכרון [137].

השפעת ההזדקנות על חילוף החומרים של תאי T

פעילות מוגברת של p38 MAPK היא אחד המאפיינים של תאי T מזדקנים. עיכוב p38 משפר את פעילות הטלומראז, התפשטות, אוטופגיה וכושר מיטוכונדריאלי, באופן בלתי תלוי ב-mTOR[17]. עיכוב MAPK גם משפר תגובות של תאי T ונוגדנים בעכברים זקנים מחוסנים נגד שפעת [138].

לחולים עם מוטציות של רווח בתפקוד ב-PI3K יש דלדול של תאי T תמימים אך הצטברות של תאי אפקטור סנס-סנט, בדיוק כמו אצל קשישים [139]. מעכב פעילות mTOR בטיפול ברפמיצין משחזר חלקית את הפנוטיפ המזדקן בחולים אלו. לכן, איתות PI3K/AKT/mTOR פעיל יתר על המידה מוצע כאחד המניעים להזדקנות תאי T.

לתאי T נאיביים מבוגרים יש מסה מיטוכונדריאלית גבוהה יותר, אך באופן מעניין, יכולת נשימה מיטוכונדריאלית נמוכה יותר, אולי בגלל הורדת תעתיק של גנים של שרשרת הנשימה [140]. יתר על כן, אנזימים של מטבוליזם של פחמן אחד חסרים בתאי T תמימים מיושנים, ותוספות עם פורמט וגליצין, מטבוליטים של מטבוליזם של פחמן אחד, משפרת את הישרדות התא והפעלתם [14].

אוטופגיה חשובה ליצירת זיכרון של תאי T, ואינדוקציה של אוטופגיה על ידי spermidine משפרת את תגובת תאי CD8 פלוס T נגד חיסון נגד שפעת בעכברים מבוגרים [142]. תאי CD4 פלוס זיכרון T של קשישים מציגים זרחון חמצוני מווסת, ייצור מיני חמצן תגובתיים (ROS) וחמצון חומצות שומן [143].ביופלבנואידיםיש להם גם ביטוי גבוה יותר של Sirtuin 1 (SIRT1), deacetylase תלוי NAD, בהשוואה לתאים צעירים יותר. SIRT1 ו-AMPK, שתי מולקולות חישת תזונה חשובות ומווסתים שליליים של mTOR, משפיעות באופן חיובי זה על זה [144]. בניגוד לתאי זיכרון CD4 פלוס, זיכרון סופנית הקשור להזדקנות CD8 פלוס CD28-תאי T יש קיבולת גליקוליטית גבוהה, הקשורה לביטוי ה-SIRTI המופחת שלהם [145].

לתאי CD8 פלוס TEMRA יש ביטוי גבוה יותר של גנים הקשורים לגליקוליזה ולגלוטמינוליזה ומאגר ATP גדול יותר בהשוואה לתאי תמימים ו-EM[146]. למרות שעתוק גליקוליטי מווסת מוגברת בתאי TEMRA, רמות הגליקוליזה הבסיסיות דומות לתאי תמימים ותאי EM. כמו תאי EM, תאי TEMRA יכולים להגביר במהירות את הגליקוליזה ואת ה-OXPHOS עם ההפעלה [146]. מבחינת תפקוד, תאי TEMRA מסוגלים לציטוטוקסיות וייצור ציטוקינים, למרות מצבם המזדקן ופגיעה בתפקוד המיטוכונדריאלי [17, 36].

זיהום CMV ארוך טווח, הידוע כמקדם חיסוני, משנה גם את חילוף החומרים התאי של תאי T, מגביר את ספיגת הגלוקוז, מקדם גליקוליזה, מבנה מחדש של רפסודות שומנים והפרעה לחילוף החומרים של כולסטרול [147, 148]. בנוסף, דלקת כרונית עקב CMV לכל החיים. זיהום משבש את תאי הלבלב ומגביר את הסיכון לסוכרת מסוג 2 בקשישים [149].

B מטבוליזם של תאים

המסלולים המטבוליים המווסתים תאי T חיוניים גם הם לתפקוד תאי B, אם כי לא היה הרבה מחקר על חילוף החומרים של תאי B. כאשר תא B מופעל עם זיהוי אנטיגן על ידי העזרה של תאי BCR ו-T, הוא מפעיל איתות PI3K/AKT/mTOR [150]. בדיוק כמו תאי T מופעלים, תאי B מופעלים זקוקים לייצור אנרגיה מהיר כדי להגדיל ביומסה ולהתרבות. כתוצאה מכך, ספיגת גלוקוז וגלוטמין עולה, יחד עם צריכת חמצן, OXPHOS ושיפוץ מיטוכונדריאלי [151]. OXPHOS ותדלוק גלוטמין של מחזור ה-TCA הוצעו כמסלולים הביו-אנרגטיים הקריטיים לצמיחה ותפקוד תאי B, בעוד שגלוקוז היה חסר [152].

מחקר הראה כי לתאי B משופעלים יש יותר מיטוכונדריה אך כמויות דומות של DNA מיטוכונדריאלי, מה שמעיד על כך שפיצול של מיטוכונדריות תאי B תמימות עם נוקלואידים מרובים, ולא שכפול מיטוכונדריאלי, מתרחש עם ההפעלה [152]. מחקר אחר הציע שעיצוב מיטוכונדריאלי ורמות ROS קובעות את גורלם של תאי B מופעלים. תאים עם מסה מיטוכונדריאלית מוגברת ורמות ROS גבוהות יותר עם ההפעלה מיועדים לרקומבינציה של מתג כיתה, בעוד שתאים עם מסת מיטוכונדריה יורדת עוברים התמיינות תאי פלזמה [153].

צרכי האנרגיה של תאי B מופעלים ב-GC משתנים לעתים קרובות [154].כמה cistanche לקחתבאזור האור ההיפוקסי, תאים צורכים פחות חמצן והם יותר גליקוליטיים.mTORC1 אינו הכרחי לוויסות הגליקוליזה כאן, אך הוא קריטי, יחד עם c-Myc, לבחירה חיובית של התאים והגירה לאזור החשוך. עבור התפשטות והיפרמוטציה סומטית [155,156].

Cistanche יכול אנטי אייג'ינג

עם הבשלת GC, כאשר תא מתמיין לתאי זיכרון B, המצב המטבולי הופך שקט יותר עם OXPHOS דומיננטי. עם זאת, הפעלה מחדש מהירה של mTORC1 וגליקוליזה אפשרית להתמיינות מאוחרת יותר לפלסמבלאסטים המייצרים נוגדנים [157]. יתר על כן, לתאי זיכרון B יש אוטופגיה בסיסית גבוהה, אשר חיונית להישרדותם עד למפגש עם אנטיגן [158,159].

GCs גם מוציאים תאי פלזמה עמידים לאורך זמן, שיכולים לייצר אלפי נוגדנים בשנייה. זה, באופן טבעי, דורש אנרגיה רבה. mTORC1 חיוני ליצירת תאי פלזמה ולסינתזת נוגדנים [160]. לתאי פלזמה יש רמות גבוהות של ספיגת גלוקוז, אך רוב הגלוקוז משמש לגליקוזילציה של חלבון [161]. ובכל זאת, ההישרדות וייצור הנוגדנים של תאי פלזמה נפגעו כאשר מעביר הגלוקוז Glute נמחק [162]. כמו כן, יבוא מיטוכונדריאלי של פירובט, המסופק על ידי גליקוליזה, הוא קריטי לתחזוקה ארוכת טווח של תאי פלזמה [161].

לבסוף, תאי B1 B1 השוכנים ברקמות פעילים יותר בגליקוליזה וב-OXPHOS מתאי B אחרים, תאי נוגדנים קלאסיים מייצרים ותאי B זיכרון. בנוסף, אוטופגיה היא קריטית לתפקוד המיטוכונדריאלי ולחידוש העצמי של תאי B1 [163].

השפעת ההזדקנות על חילוף החומרים של תאי B

יש פחות ספרות על האופן שבו מטבוליזם של תאי B מווסת והשפעה על תפקודם ככל שאורגניזמים מתבגרים. מחקר הראה שתאי B מפרישי נוגדנים של אנשים מבוגרים היו בעלי ביטוי SIRTI נמוך יותר, ורמות גבוהות יותר של SIRT1 היו קשורות לתגובת נוגדנים טובה יותר לזני נגיף שפעת מרובים [164]. כמו כן, לתאי B תמימים ומשופעלים של קשישים הייתה יכולת הגליקוליטית מעט פחותה והפחתה בולטת יותר ב-OXPHOS. בעכברים, לתאי B מבוגרים שיעורי גליקוליזה ו-OXPHOS דומים לאלה של עמיתיהם הצעירים, אך לא יכלו לשפר עוד יותר את OXPHOS לאחר גירוי[165 ]. עם זאת, התאים הצליחו להגביר את הגליקוליזה כדי לענות על צורך האנרגיה שלהם.

לפטין, הורמון פרו-דלקתי המופרש על ידי אדיפוציטים, גבוה יותר במחזור הדם של אנשים שמנים [166]. בקרב אנשים שאינם שמנים, ריכוזי הלפטין גבוהים יותר אצל קשישים [167]. שפע לפטין בסרום קשור באופן חיובי גם לשבריריות [168]. לאחר חשיפה ללפטין, תאי B מאנשים רזים צעירים מציגים פרופיל דומה לזה של תאי B של אנשים מבוגרים רזים וצעירים שמנים לגבי פרופיל התעתיק והפרשת נוגדנים[167]. לפטין גם מקטין את ייצור נוגדנים ספציפיים לשפעת מתאי B במבחנה. השמנת יתר ידועה כפוגעת בתגובות תאי B לחיסון, ומחקרים מצביעים על כך שלפטין עשוי להיות אחראי חלקית לכך [169].

בנוסף, גליקוזילציה פוסט-תעתיק של נוגדנים מווסתת את תפקודם, ודפוסי גליקוזילציה משתנים נקשרו להזדקנות [170,171]. 4-פעילות גלקטוסילטרנספראז עולה עם הגיל [172], אשר יהיו לה השלכות תפקודיות, אם כי עדיין לא נחקרו.

מטבוליזם בחסינות מאומנת

תכנות מחדש מטבולי הוא אחד ממנגנוני המפתח העומדים בבסיס החסינות המאומנת (הידוע גם כזיכרון חיסוני מולד), יחד עם עיצוב מחדש של כרומטין. למעשה, שינויים מטבוליים יכולים להניע שינויים אפיגנטיים מכיוון שמטבוליטים מסוימים, למשל, אצטיל-CoA, יכולים לווסת אנזימים אפיגנטיים [173]. Fumarate הוא דוגמה אחת למטבוליטים של TCA המניעים שינויים אפיגנטיים. זה יכול לעורר חסינות מאומנת בעצמו, והצטברותו במהלך תהליך זה גורמת לטרימתילציה של היסטון 3 ליזין 4 במקדמים של IL-6 ו-TNF [104]. זה נובע מפומראט המעכב את הפעילות של היסטון דמתילאז הספציפי לליזין KDM5.

מסלול AKT/mTOR/HIFl הוא המסלול הקריטי ביותר להשראת גליקוליזה אירובית במונוציטים מאומנים בגלוקאן [174]. בניגוד לחסינות מאומנת המושרה על ידי גלוקן, BCG מגביר לא רק את הגליקוליזה אלא גם את OXPHOS [175]. גלוטמינוליזה וסינתזה של כולסטרול הם מסלולים מטבוליים חיוניים נוספים לחסינות מאומנת הנגרמת על ידי גלוקן [104]. הפסקת מסלולים אלו חוסמת את התהליכים הללו במבחנה ובאינבו.BCG גם גורמת לגלוטמינוליזה, וזמינות הגלוטמין חשובה לתגובה המאומנת [175].

הסינתזה של הכולסטרול עצמה אינה חיונית לחסינות מאומנת אלא הצטברות של מבלונט הביניים. חסימת יצירת mevalonate מעכבת חסינות מאומנת, בעוד mevalonate לבדה יכולה לגרום לחסינות מאומנת במונוציטים באמצעות הפעלה של קולטן לגורם גדילה דמוי אינסולין 1(IGF1) ו-mTOR [176].מה זה cistancheיתר על כן, השינויים במסלולי הגליקוליזה וה-mevalonate נצפים לא רק במונוציטים אלא גם ב-HSPCs [108].

oxLDL, מעורר לא מיקרוביאלי של זיכרון חיסוני מולד, מגביר את הגליקוליזה ואת צריכת החמצן, וזמינות גבוהה של גלוקוז משפרת עוד יותר את תגובת החסינות המאומנת [103]. באופן דומה, חסינות מאומנת הנגרמת על ידי קטכולמין מלווה בגליקוליזה מוגברת וצריכת חמצן. יש לציין, החיווט המטבולי הספציפי עשוי להיות שונה עבור מעוררים שונים של זיכרון חיסוני מולד. לדוגמה, גירוי עם אלדוסטרון אינו קשור לגליקוליזה מוגברת או OXPHOS אלא תלוי בסינתזה של חומצות שומן [177].

נכון לעכשיו, תגובות חסינות מאומנות ומצבים מטבוליים הקשורים לא אופיינו בהקשר של הזדקנות. עם זאת, מספר מחקרים מתמשכים בקנה מידה גדול של חיסון BCG בקשישים ישפוך אור בקרוב על ההשפעות של חסינות מאומנת הנגרמת על ידי BCG על חילוף החומרים של תאי חיסון מבוגרים (NCT04537663, NCT04417335).

תפקידם של שינויים אפיגנטיים בזיכרון החיסוני

שינויים אפיגנטיים כוללים שינויים בהיסטונים ומתילציה של DNA המווסתים את אופן פעולתו של הגן. שינויים אלו הם דינמיים ומשפיעים על כל התאים והרקמות לאורך החיים. סביבה ואורח חיים, כמו גם הזדקנות, יכולים להוביל לשינויים אפיגנטיים דרמטיים. לצורך סקירה זו, נתמקד כיצד שינויים אפיגנטיים תלויי גיל משנים את הזיכרון החיסוני המולד והסתגלני.

מתילציה של DNA בחסינות אדפטיבית

מתילציה של DNA היא השינוי האפיגנטי הנפוץ ביותר המתרחש על ידי העברת קבוצת מתיל לפחמן החמישי של הציטוזין [178]. מתילציה של DNA לא תמיד מעידה על ביטוי גנים נמוך יותר; עם זאת, מתילציה במקדמי גנים קשורה בדרך כלל לקישור לקוי של TF ותעתוק מופחת [179]. מין ביולוגי, רקע גנטי, גורמים סביבתיים וגיל משפיעים על פרופיל המתילציה של ה-DNA [180]. בין הגורמים הללו, מתילציה תלוית גיל מאופיינת היטב. באופן מדהים, מודלים מתמטיים שונים פותחו כדי לחזות את הגיל הביולוגי בהתבסס על רמות המתילציה של אתרי CpG מסוימים מרקמות או תאים שונים [180-182].

גיל מתקדם קשור לאובדן מתקדם של סימני מתילציה ב-DNA [183], אם כי דפוסי היפר-מתילציה חריגים נצפו גם בכמה מקדמי גנים [184]. שינויים בנוף המתילציה הם אובדן של חלבון מעורר שיתוף CD28 בתאי CD4 פלוס T הוא אחד מסימני ההזדקנות המאופיינים היטב, המובילים לפגיעה בהפעלה והתמיינות של תאי T. השוואה של פרופילי מתילציה של תאי T CD28 plus ו-CD28"l גילתה 296 גנים מתילטים דיפרנציאליים הקשורים לאיתות TCR לקוי ולתגובה ציטוטוקסית[194]. יתר על כן, הביטוי של הגנים המעורבים בהפעלת דלקת דלקת היה גבוה יותר בתאי CD28nul T, מה שמצביע על כך. שלתאים אלו יש מצב טרום הפעלה גבוה יותר. מחקר אחר דיווח שמתילציה מוגברת במוקד BACH2 של תאי CD4 פלוס T בקבוצות הגיל הבינוני והמבוגרים מביאה לביטוי BACH2 נמוך יותר [195]. ל-BACH2 יש תפקיד רגולטורי במערכת החיסון תגובות, מווסת התמיינות תאי CD4 פלוס T ושליטה בדלקת [196]. בסך הכל, שינויים בדפוסי המתילציה של ה-DNA תורמים לתאי CD4 פלוס T הופכים דלקתיים יותר בקשישים.

כמה מחקרים שופכים אור על פרופיל המתילציה של DNA של תאי B במהלך הפעלה ומחלות [197-200]; עם זאת, עדיין לא ידוע האם תאי B מושפעים משינויי מתילציה תלויי גיל.

שינויים היסטונים בחסינות הסתגלותית

זנבות היסטונים N-טרמינליים הם מטרות לשינויים אנזימטיים פוסט-טרנסלציוניים, כולל אצטילציה, מתילציה, זרחון, יוביקוויטילציה וסומוילציה [201]; עם זאת, סקירה זו תתמקד במתילציה ובאצטילציה, שהם השינויים המאופיינים היטב המסדירים את מבנה ההיסטון. קבוצות מתיל מתווספות להיסטון על ידי היסטון מתילטרנספראזות ומוסרות על ידי היסטון דמתילאזות [202]. הטרימתילציה של היסטון 3 ליזין 4(H3K4me3), היסטון 3 ליזין 36(H3K36), והיסטון 3 ליזין 79(H3K79) מקושרים לאזורים פתוחים ומתועתקים באופן פעיל [203]. מצד שני, מונו-מתילציה של היסטון 3 ליזין 9(H3K9me), היסטון 3 ליזין 27(H3K27me), והיסטון 4ליזין 20(H4K20me) קשורה לאזורי כרומטין סגורים ולא פעילים. יתר על כן, אצטילציה של היסטון קשורה למבנה כרומטין משוחרר ולתעתוק גנים מוגבר [204]. היסטון אצטילטרנספראזות מזרזות אצטילציה של ליזין, בעוד שהיסטון דאצטילאזות (HDAC) הופכות את השינוי [205]. שינויים פוסט-תרגום של היסטונים משפיעים לא רק על הנגישות והתעתוק של גנים אלא גם מווסתים שחבור חלופי, שכפול DNA ותיקון [206]. היסטונים וסימנים אפיגנטיים על היסטונים עוברים מעברים עם ההזדקנות. ל-HSC מעכברים ישנים יש יותר שיאי H3K4me3 ו-H3K27me3 בהשוואה ל-HSC צעירים [186]. בנוסף, ביטוי של FLT3, אחד המווסתים של CLPs, ירד עקב H3K27me3 ב-HSCs הישנים, מה שמצביע על קשר בין פוטנציאל התמיינות לימפואיד ירוד של HSCs בקשישים. מחקר נרחב שנערך על תאומים מונוזיגוטים צעירים וזקנים הראה ששינויים בכרומטין במהלך ההזדקנות אינם תורשתיים [207]. יתר על כן, פרופילי שינוי היסטונים הם, במידה מסוימת, הומוגניים אצל אנשים צעירים והטרוגניים בקרב נבדקים קשישים. הטרוגניות בשינויים היסטונים נצפתה בין פרטים וגם סוגי תאים בקשישים.

שינויים אפיגנטיים הם אחד הגורמים הבסיסיים לפגמים העיקריים הנראים בתאי CD8 פלוס T של קשישים. אזורי כרומטין סגורים יותר נצפים באזורי המשפר והפרומוטור של הגנים הקשורים לאיתות תאי T בקשישים בהשוואה לצעירים [208]. יתר על כן, -7R, בתאי הזיכרון CD8 פלוס T, הוא אחד הגנים המובילים הקשורים למספר רב של פסגות כרומטין סגורות אצל קשישים. מכיוון ש-IL-7 מבטיח הומאוסטזיס ותחזוקה של תאי T ו-B, איתות לקוי של IL-7 בקשישים עשויה להיות סיבה בסיסית לתגובה חיסונית אדפטיבית לקויה [209]. יתר על כן, לתאי CD8 פלוס תמימים בקשישים יש נגישות נמוכה יותר לכרומטין במקדמי הגנים הקשורים לקשירה לקויה של גורם נשימה גרעיני 1 (NRF1)[140]. בהתחשב בתפקידו של NRF1 בזרחון חמצוני, ירידה בפעילות הכרומטין עשויה להסביר חלקית את חילוף החומרים הפגום של תאי CD8 T בקשישים[210]. ממצאים משמעותיים נוספים של המחקר הם שאזורי כרומטין פתוחים קשורים לפרופיל תאי זיכרון, והנגישות של המקדמים פוחתת אצל אנשים מבוגרים.

כפי שהוזכר בסעיף מתילציה של DNA, נצפית ירידה הקשורה לגיל בביטוי BACH2 בתאי CD4 פלוס T. מנגנון נוסף המוביל לתעתוק גן BACH2 נמוך יותר נובע ממחסור במנין שנצפה בהזדקנות חיסונית [211]. מנין משרה ביטוי BACH2 על ידי קישור למיקום שלו ושמירה על אצטילציה של היסטון. ירידה בקישור של Menin ללוקוס BACH2 ובעקבות כך מופחת ביטוי BACH2 תורם להופעת חיסון בתאי CD4 פלוס T. מחקר שחקר את השינויים האפיגנטיים במבשרי תאי B בעכברים מבוגרים וצעירים קשר שינויים אלה עם ביטויי גנים [212]. הוא גילה כי תאי Pre-B מבוגרים מפגינים אובדן של H3K4me3 באתר הפרומוטור של מצע קולטן אינסולין 1(IRSI), אשר קשור לשעתוק נמוך יותר. מכיוון שאיתות אינסולין נחוץ להתפתחות תאי B במח העצם[213], ירידה באיתות של גורם גדילה של אינסולין (IGF) עשויה להוביל לפגמים בהתפתחות תאי B.

תכנות מחדש אפיגנטי כסימן היכר של חסינות מאומנת

פרופיל אפיגנטי מובהק מסדיר תגובות חסינות מאומנות לאחר העלבון הראשון. כתוצאה מזיהומים או גירויים מסוימים, תאים מודרכים עוברים תכנות מחדש אפיגנטי המאפשר להם להגיב חזק יותר על זיהום הטרולוגי על ידי הקלה על שעתוק גנים הקשורים לדלקת ולמטבוליזם [106].

H3K4me3 הוא הסימן האפיגנטי המאופיין הראשון במונוציטים לאחר טיפול ב-glucan [91]. ניתוח נוסף גילה שפסגות H3K4me3 מועשרות באתרי הפרומטור של הגנים TNF, IL6, IL18, DESTINY ו-MYD88, מה שמצביע על כך שתעתוק גנים פעיל יותר באזורים אלה. בנוסף, H3K27ac מוגבר הוא סימן היסטון מאופיין היטב בתאים מאומנים, המקדם גליקוליזה והפעלת מסלול PI3K/AKT [174, 214]. מלבד ההעשרה ב-H3K4me3 ו-H3K27ac, נמצאה ירידה ב-H3K9me3 במקדמים של גנים הקשורים לייצור ציטוקינים ולגליקוליזה[175]. מכיוון ש-H3K9me3 הוא סימן מדכא, טרימתילציה מופחתת מרמזת על נוכחות של אזורי כרומטין פתוחים. מחקרים אלה מראים שתגובות חסינות מאומנות מווסתות על ידי שינויים אפיגנטיים המקלים על תגובות ציטוקינים משופרות ושינויים מטבוליים ספציפיים. תאים מאומנים חולקים פרופיל אפיגנטי משותף; עם זאת, גירויים שונים עלולים להוביל לשינויים אפיגנטיים קלים וייחודיים.

זיהומים וגירויים מסוימים משאירים סימנים על פרופיל המתילציה של ה-DNA, כמו גם היסטונים, של תאי חיסון מולדים [215]. מחקרים מדגימים את תפקידה של מתילציה של DNA בתגובת אנטי-מיקובקטריום בעקבות חיסון BCG, ומבדילים מגיבים בין שאינם מגיבים [216,217]. המגיבים לחיסון BCG אופיינו במתילציה מופחתת של DNA במקדמים של גנים דלקתיים [216]. עם זאת, עדיין נחקר האם DNA(דה) מתילציה ממלאת תפקיד ישיר בפיתוח תגובות הגנה לא ספציפיות.

כמו אצל מבוגרים, חסינות מאומנת מווסתת על ידי שינויים היסטונים אצל קשישים. Giamarellos-Bourboulis ועמיתיו הראו לאחרונה שייצור ציטוקינים מוגבר לאחר חיסון BCG בקשישים מלווה באצטילציה של H3K27 באזורי המקדם של הגנים TNF ו-IL6 [113]. עם זאת, יש צורך במחקרים נוספים כדי להשוות את ההבדלים האפיגנטיים בעקבות התפתחות זיכרון חיסוני מולד בין מבוגרים ואנשים מבוגרים ולחקור כיצד ההזדקנות משפיעה על סימנים אפיגנטיים בהקשר של חסינות מאומנת.

מיקרוביוטה מווסתת את הזיכרון החיסוני

ההזדקנות גורמת לשינויים בכל הגוף של בני האדם, ולטריליוני חיידקים החיים שם אין פטורים. ההרכב והמגוון של מיקרוביוטת המעיים משתנים באופן דינמי בינקות, נשארים יציבים יחסית במהלך הבגרות ומתחילים לרדת עם הזקנה [218].

אינטראקציות של מיקרוביוטה ומערכת החיסון האדפטיבית

למיקרוביוטה של ​​המעי יש תפקידים חיוניים בחינוך מערכת החיסון האדפטיבית על ידי גרימת רמה מסוימת של תגובה חיסונית וכיוונון עדין של הדלקת. לדוגמה, Bacteroides fragilis, קומנסל במעיים, משפר ומווסת את ההתמיינות של תאי CD4 פלוס T ל-T helper 1 (Th1) ו-Th2[219]. בנוכחות חיידקי מעי ו-TGF, תאי CD4 פלוס T תמימים הופכים ל-Tregs, ייצור IL-10 כדי לשמור על הומאוסטזיס חיסוני. מצד שני, תאי Tregs ו-Th17 בזקיקי הלימפה של המעי גורמים להחלפת תאי B, וכתוצאה מכך הפרשת IgA [220,221]. הפרשת IgA, IgM ו-IgG מתאי B הקשורים למיקרוביוטה מתרחשת גם באמצעות הפעלת איתות TLR ללא עזרה של תאי T [22].

המערכת החיסונית האדפטיבית יכולה להגביל את התגובה הדלקתית כנגד חיידקי מעי קומנסאליים המתווכים על ידי מערכת החיסון המולדת. IgA המיוצר על ידי תאי B מוסבר כחלק מאינטראקציה בת-קיימא מארח-מיקרוב, השולטת בתגובה הדלקתית כנגד מיקרואורגניזמים מועילים [223]. חוץ מזה, תאי Treg של המעי מבטאים TCRs עבור אנטיגנים מעיים, כגון מוצרים מטבוליים וקומנסלים, בעוד Tregs אחרים בגוף מבטאים TCRs עבור אנטיגנים עצמיים [224]. בדרך זו, Tregs של המעי מדכאים תגובות חיסוניות נגד אנטיגנים מעיים ומשחקים מערכת חיסונית תפקיד במעיים.

האופן שבו המיקרוביוטה מעצבת בצורה מדהימה את התפתחות המערכת החיסונית האדפטיבית הוכח גם בעכברים נטולי חיידקים: היעדר מינים מיקרוביאליים במעי מאופיין בפגמים בהתפתחות רקמת לימפה משנית [225], וייצור IgA נמוך[226], והפחתת Th17 תאים וטרגים [227]. יש לציין כי חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs) המיוצרות על ידי מינים מיקרוביאליים במעיים תורמות רבות להתפתחות מערכת החיסון ולתגובות [228].

הרכב מיקרוביוטה בריא במעיים חשוב בהגנה על אנשים מפני מחלות. כדוגמה, IL-10 המפריש IgA בתוספת תאי פלזמה ופלזמהבלסטים שמקורם במעיים מעניקים עמידות לדלקת אנצפלומיאליטיס אוטואימונית ניסיוני הנגרמת בעכברים [229]. מחקר אחר דיווח שמיקרוביוטה של ​​המעי מגינה מפני זיהומים בדרכי הנשימה הנגרמים על ידי S.pneumoniae ו-K. pneumoniae על ידי גרימת הפרשת GM-CSF ו-IL-17A [230].

תפקידה של דיסביוזיס בהזדקנות

השכיחות של דיסביוזיס במעיים, חוסר האיזון של מינים מיקרוביאליים, עולה עם הגיל וקשורה לבעיות בריאותיות רבות [231]. עם זאת, לא ברור אם שינויים תאיים ומולקולריים בתאי החיסון במהלך ההזדקנות משפיעים על הרכב ותפקוד המיקרוביוטה של ​​המעי, או אם דיסביוזה הקשורה לגיל מעוררת תגובות חיסוניות לקויות. סביר להניח ששניהם נכונים במקביל, אך יש צורך בהבנה טובה יותר של האינטראקציות בין מיקרוביוטה למערכת החיסון במעיים כדי לפתור שאלה זו.

ככל שהפרטים מתבגרים, ירידה במינים מסוימים של חיידקים מועילים, כגון Bifidobacterium, מוחלפת בצמיחה של מינים פתוגניים, כלומר Enterobacteriaceae [232]. ירידה ב-Firmicutes ועלייה ב-Proteobacteria מדווחת גם אצל אנשים מבוגרים [233]. חוץ מזה, דיסביוזיס במעיים קשור למספר מחלות הקשורות לגיל, כולל השמנת יתר [234], סוכרת מסוג 2 [235], מחלת אלצהיימר [236], ושכיחות מוגברת של זיהומים [237-239]. הסיכון לפתח סרטן גבוה יותר גם בקשישים עקב דלקת כרונית הקשורה לדיסביוזיס, פגוציטוזיס מוחלש של תאי גידול מזדקנים ורדומים ופגיעה בהפעלה של תאי CD8 פלוס T ספציפיים לגידול [240].

דיסביוזיס הוצעה גם כסיבה מרכזית לפתולוגיות שונות הקשורות לגיל ולמוות מוקדם אצל אנשים מבוגרים על ידי הפעלת עודף דלקת ומספר סיבוכים, כולל מעי דולף ותפקוד מופחת של מערכת העיכול [228]. בהתאם לכך, הרכב ומגוון מסוים של מינים מיקרוביאליים נמצאים בקורלציה עם בריאות, כושר והישרדות מוגברת אצל קשישים [241,242]. מחקר שנערך לאחרונה גילה כי קשישים בריאים חווים סחף מסוים בהרכב המיקרוביוטה שלהם, בעוד שהסחף הזה חסר אצל קשישים תשושים [242]. יתר על כן, ריבוי Bacteroides גבוה במהלך ההזדקנות מתאם עם ירידה בשיעור ההישרדות במהלך 4-המעקב בשנה. עבודה אחרונה נוספת עם מעקב של 15 שנים דיווחה כי שפע ה-Enterobacteriaceae היה קשור באופן משמעותי למקרי מוות הקשורים לגורמים במערכת העיכול והנשימה בקשישים [243].

דיסביוזיס עלולה להוביל לפגמים בשלמות מחסום המעי, מה שגורם לטרנסלוקציה של מיני חיידקים לרקמות המארחות. חיידקים אלה יוצרים דלקת באמצעות גיוס נויטרופילים ותאי Th17 מובחנים [244]. לדוגמה, טרנסלוקציה של E.gallinarum pathobionts חיובי לגרם הנובע מפגמים במחסום המעי גורם לתגובת Th17 וייצור נוגדנים עצמיים [245].

Akkermansia הוא תוסף מועיל המוצג כמגן על שלמות מחסום המעי [228] ומשפר את תגובות נוגדנים ותאי T [246]. אובדן של Akkermansia קשור לתנגודת לאינסולין בפרימטים ועכברים לא-אנושיים מבוגרים [247. ירידה בשפע של בוטיראט ו-Akkermansia מגבירים את דליפת המעיים, אשר בתורה מגבירה תגובות פרו-דלקתיות.

מחקר אנושי, לעומת זאת, דיווח שאקר-מאניה נפוצה יותר בקרב קשישים [248]. יתר על כן, Akkermansia נמצאה בקורלציה מובהקת עם תאי IgA ו-CD8 פלוס T בסרום ובקורלציה שלילית עם תאי CD4 פלוס T באנשים מבוגרים. Bacteroidetes, שנמצאים פחות בשפע בקשישים, היו בקורלציה חיובית עם רמות IgG בסרום ושפע תאי CD4 פלוס T בקבוצת גיל הביניים. לסיכום, מחקר זה מדגיש את הקשר בין מערכת החיסון האדפטיבית והרכב המיקרוביוטה של ​​המעי, אם כי הקשר הישיר ביניהם חסר.

מיקרוביוטה משפיעה גם על מהלך המחלה ועל תגובות החיסון בקשישים. למרות שהטיפול האנטי ויראלי בנגיף הכשל החיסוני האנושי (HIV) מוצלח ומגדיל את תוחלת החיים של חולים, אנשים מבוגרים עם HIV פלוס סובלים יותר ממחלות נלוות בהשוואה לקשישים HV. ל-HIV פלוס קשישים יש פחות תאי CD4 פלוס Tcell ויותר CD8 פלוס Tcell מאשר לבני HIV מעל גיל 55[249]. בנוסף, השפע של Prevotella במעיים גבוה משמעותית אצל אנשים עם ספירת CD4 פלוס Tcell נמוכה. Prevotella הייתה קשורה בעבר למחלות לב וכלי דם [250], אך עדיין לא ברור כיצד היא מקיימת אינטראקציה עם המערכת החיסונית. שינויים תלויי גיל במיקרוביוטה של ​​המעיים עשויים לתרום לתגובות חיסוניות גרועות לאחר חיסונים [251]. כמה מחקרים דיווחו שתוספי פרוביוטיקה מעלים את טיטר הנוגדנים לאחר חיסון השפעת בקשישים [252-255], בעוד שכמה מחקרים הראו השפעה מוגבלת או ללא השפעה [87,256,257]. שינויים בתוצאות עשויים לנבוע ממספר גורמים, כולל גודל המדגם, סוג הפרוביוטיקה ודרך הלידה. עם זאת, מחקרים מצביעים על כך שחוסר איזון במיקרוביוטה גורם לתגובות חיסוניות לקויות, ושחזור ההרכב הבריא עשוי להיות מועיל לתגובת חיסון טובה יותר בקשישים.

אינדוקציה של זיכרון חיסוני מולד על ידי מיקרוביוטה של ​​המעיים

בתור תאי חיסון אדפטיביים, חברי מערכת החיסון המולדת מקיימים אינטראקציה הדוקה עם המיקרוביוטה של ​​המעי. כמה מחקרים מצביעים על כך שמיקרוביוטה יכולה לווסת את התפתחות הזיכרון החיסוני על ידי הכנה או סובלנות של התאים עם אנטיגנים מיקרוביאליים ו-SCFAs. לדוגמה, -glucan, מרכיב דופן תאים פטרייתי, ו-BCG פועלים דרך מסלולי איתות של דקטין-1 ו-NOD2, בהתאמה [91,100]. מכיוון ש-Dectin-1 ו-Nod-like receptors (NLRs) נמצאים בסוגי תאים שונים במעיים, כולל תאים לא חיסוניים, סביר להציע שתאים אלה מפתחים זיכרון חיסוני עקב חשיפתם למיקרוביום של המעי. . התומך בטיעון זה, שברי פפטידוגליקן שמקורם במיקרוביוטה של ​​המעיים הוכחו כמחזקים את המערכת החיסונית המולדת, ומקדמים את יכולת ההרג של נויטרופילים [258].

יתר על כן, הוכח כי מיקרוביוטה של ​​המעי מעוררת מיאלופוזיס כדי להגן על עכברים מפני זיהום [259], בדומה לעלייה במספר אבות המיאלואידים במח העצם של עכברים בעקבות השראת חסינות מאומנת על ידי מתן גלוקן [108]. רכיבים אחרים שמקורם במיקרוביוטה, כגון ליפופוליסכריד (LPS), פלגלין ו-גלוקן, עשויים גם הם להיות מסוגלים לעורר חסינות מאומנת במעיים, אם כי מינון הגירויים הוא קריטי לזיכרון חיסוני או לתגובת סובלנות [260]. כאמור, חסינות מאומנת מתווכת על ידי תכנות מטבולי ואפיגנטי נרחב. מולקולות ומטבוליטים המיוצרים על ידי חיידקי מעיים ומיקרובים בעצמם מסוגלים לגרום לשינויים כאלה בתאי חיסון מולדים וגם בתאי חיסון אדפטיביים [261]. לדוגמה, למרות שגורם לעלייה בפעילות האנטי-מיקרוביאלית, לבוטיראט המיוצר על ידי חיידקי מעיים יש השפעות הפוכות לחסינות מאומנת במקרופאגים, אולי נובעת מירידה בפעילות mTOR ועיכוב של HDAC3 [262].

חשוב לציין שתאים לא חיסוניים, למשל, פיברובלסטים [263], תאי אפיתל [264], ותאי סטרומה של המעי (ISCs) [265] מסוגלים גם הם ליצור זיכרון חיסוני, ולהראות היענות מוגברת לאחר זיהום משני. הוכח כי ISCs יכולים לנקות את הזיהום מהר יותר במהלך זיהום משני הקשור או לא קשור, מה שמצביע על נוכחות של זיכרון חיסוני [266]. לכן, גם תאים לא חיסוניים תורמים להומאוסטזיס בין חיידקי המעי למערכת החיסון.

בהתחשב בקשרים החזקים בין מיקרוביוטה במעיים לבין אינדוקציה של זיכרון חיסוני מולד, ניתן להעלות על הדעת שתגובת חסינות מאומנת עלולה להיות לא מווסתת על ידי דיסביוזה בקשישים. תגובה חיסונית מאומנת לקויה עלולה להפוך את הקשישים לרגישים יותר לזיהומים, תוך תגובה שופעת עשוי לתרום לפתוגנזה של המחלה. עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי להבין כיצד שינויים הקשורים לגיל במיקרוביוטה משפיעים על הזיכרון החיסוני המולד.

דיבור צולב בין מערכת החיסון למוח

ההזדקנות גורמת להידרדרות רבה במערכת העצבים המרכזית (CNS) על ידי נזק ל-DNA, הצטברות של חומרי פסולת, עקה חמצונית, הומאוסטזיס אנרגטי מופרע ופגיעה בתפקוד [267]. המוח ושאר מערכת העצבים המרכזית אינם מבודדים מבחינה אימונולוגית, כפי שחשבו פעם: יש דיבור צולב נרחב בין מערכת החיסון למערכת העצבים המרכזית. הומאוסטזיס והתחדשות מוחי תלויים במערכת חיסונית חזקה [268]. לכן, הידרדרות מערכת החיסון עם הזקנה תורמת ומסלימה את הזדקנות המוח ומחלות ניווניות.

בפרנכימה של מערכת העצבים המרכזית, סוג התא החיסוני השוכן הוא המיקרוגליה, שמקורו באבות מקרופאגים פרימיטיביים בשק החלמון מוקדם בהתפתחות [269]. מיקרוגליה חשובות ביותר לשמירה על מוח בריא. הם מבצעים מעקב חיסוני, מגיבים לזיהומים, מתזמרים את התקשורת עם מערכת החיסון במחזור הדם, מווסתים נוירונים וסוגי תאים אחרים במוח, פגוציטוזה פסולת תא, חלבונים שגויים מקופלים, מוצרים רעילים ואפילו סינפסות [270]. מיקרוגליה משתנות על ידי הזדקנות ותורמות למחלות ניווניות הקשורות לגיל [271]. היכולת הפאגוציטית שלהם פוחתת עם העלייה בגיל, והם תורמים למצב של דלקת כרונית בדרגה נמוכה. בשל ההתמקדות של סקירה זו בזיכרון חיסוני, לא נפרט על מיקרו-גליה ובמקום זאת נתמקד בתפקיד של חסינות אדפטיבית וחסינות מאומנת בהקשר של הזדקנות המוח.

מחסום הדם-מוח (BBB) ​​מונע במידה רבה את חדירת תאי החיסון למוח. עם זאת, סוגים מסוימים של תאים חיסוניים קיימים בנוזל השדרה (CSF) ובמחסום הדם-CSF במקלעת ה-choroid plexus (CP)[272]. CP, הממוקם בחדרי המוח, היא רשת תאי אפיתל המייצרת CSF עם נימים משובצים. תאי T נמצאים ב-CP, והם מווסתים את הסחר בתאי החיסון לתוך CSF על ידי הפעלה תלוית IFNy של אפיתל CP [273].

תאי מערכת החיסון תורמים להישרדות נוירונאלית ולנוירוגנזה במהלך הומאוסטזיס, לאחר פציעה או בתנאים נוירודגנרטיביים [272]. נזק למערכת העצבים המרכזית משרה תגובה מגנה של תאי T המונעת אובדן עצבי [274]. לימפוציטים CD4 פלוס ממלאים את התפקיד הבולט ביותר ב"חסינות נוירו-הגנה" זו.

חסינות תאי T נוירו-מגן

CP מכיל תאי CD4 פלוס T עם תופעה מסוג אפקטור-זיכרון המזהה אנטיגנים עצמיים ספציפיים ל-CNS [275]. תאים אלה יכולים לקבל אותות ממחזור הדם דרך האפיתל וה-CNS דרך ה-CSF ולתכנן תגובה משולבת לשמירה על הומאוסטזיס מוחי [276]. אסטרו-ציטים, סוג תאים המסייע בשמירה על סינפסות וה-BBB, בין פונקציות שונות אחרות, מניחים פנוטיפ נוירו-פרוקטטיבי ומפחיתים אפופטוזיס נוירוני כאשר תרבותם יחד עם תאי T [277]. במהלך פגיעה בחוט השדרה, תאי T אוטו-ריאקטיביים ספציפיים ל-CNS נודדים אל מקום הפציעה, מעכבים היווצרות ציסטות ותורמים לשימור האקסונים [278].

בעכברים חסרי תאי T, השגשוג של תאי אבות מופחת, מה שמוביל למספר נמוך יותר של נוירונים חדשים, בעוד הנוירוגנזה מוגברת בעכברים מהונדסים עם עודף תאי T אוטו-ריאקטיביים ספציפיים ל-CNS [268]. תוספת של הציטוקין IFNy שמקורו בתאי T יכולה לשפר את הנוירוגנזה בעכברים ישנים עם מחלת אלצהיימר [279]. תאי T ספציפיים ל-CNS הם גם קריטיים ללמידה מרחבית ולזיכרון. בעכברים בעלי חוסר חיסוני, הזיכרון המרחבי נפגע אך ניתן לשחזר אותו עם בנייה מחדש של תאי מערכת החיסון אפילו בעכברים מבוגרים [280]. במודלים של מחלת הנוירונים המוטוריים amyotrophic lateral sclerosis(ALS), מחסור בתאי T מאיץ את המחלה, בעוד שבנייה מחדש מעודדת הגנה עצבית ומעכבת את התקדמות המחלה [281-283]. עם זאת, יש לציין, תאי T תורמים למוות של נוירונים דופמינרגיים במודלים של עכברים של מחלת פרקינסון [284].

מנגנון אחד שבאמצעותו תאי T משפרים את תחזוקת המוח הוא ויסות של גורם נוירוטרופי (BDNF) שמקורו במוח. איתות BDNF באמצעות קולטן טרופיומיוזין קינאז B(TrkB) ממלא תפקידים רחבי טווח, למשל, בנוירוגנזה של מבוגרים [285], יצירת זיכרון , ושליפה [286,287], ומווסתת על ידי טיפולים נוגדי דיכאון [288].רמות BDNF נמוכות יותר בעכברים חסרי Tcell [268]. BDNF קשור להתנהגות דיכאונית וחיסון של עכברים עם פפטיד שמקורו במאלין, יצירת חסינות ספציפית ל-CNS, שחזור רמות BDNF, שיפור נוירוגנזה והפחתת התנהגות דיכאונית [289]. יתר על כן, תגובת הלחץ הבריאה בעכברים קשורה לסחר בתאי T במוח ולרמות BDNF. התנהגות חרדה הנגרמת על ידי מתח מופחתת גם על ידי חיסון עם פפטיד שמקורו במיאלין [290]. מלבד נוירונים ומיקרוגליות, תאי T עצמם מפרישים BDNF [291].

כמו כן, הוכח כי טרגים מגנים ומעכבים את התקדמות המחלה ב-ALS על ידי הפחתת הפעלת המיקרוגליה [292]. במודלים של מחלת אלצהיימר, השתלת Treg משפרת את היכולות הקוגניטיביות ומפחיתה פלאק עמילואיד [293]. יתר על כן, יחס נמוך יותר של Treg/Th17 נמצא בקורלציה עם מחלה חמורה יותר בחולים עם טרשת נפוצה, מחלה אוטואימונית מתישה המשפיעה על נוירונים [294].

למרות שתגובה חיסונית שופעת יתר תפגע בתפקוד המוח, חסינות מכווננת של תאי T חיונית בבירור להומאוסטזיס בריא במוח ולהתאוששות מפציעה. כל התערבות המכוונת לתופעה זו חייבת להיות מבוקרת בקפידה כדי למנוע נזק דלקתי; עם זאת, התובנות לגבי תפקידה של חסינות אדפטיבית בבריאות המוח פותחות דרכים חדשות להתמודדות עם פגיעה מוחית או מחלות ניווניות הקשורות לגיל.

חסינות מאומנת במיקרוגליה

מחקרים אחרונים מצביעים על כך שניתן לעורר זיכרון חיסוני מולד בתאי מיקרוגליה. מחקר אחד מצא שתכנות מחדש אפיגנטי במיקרוגליה נוכח לפחות 6 חודשים לאחר מתן LPS מערכתית [295]. מעניין שבעוד שהזרקת LPS בודדת גרמה לפנוטיפ מאומן במיקרוגליה, הזרקת LPS חוזרת הובילה להשראת סובלנות. באופן דומה, מתן TNF במינון נמוך נמצא גם כגורם לאימון מיקרוגליה. במודל עכבר של מחלת אלצהיימר, חסינות מאומנת החמירה את המחלה בעוד שהסבילות הקלה עליה. מחקר שנערך לאחרונה אישר את הממצא של אימון המושרה על ידי LPS והראה כי מתן סיסטמי של גלוקן יכול גם לגרום לחסינות מאומנת במיקרוגליה [296]. עם זאת, הפנוטיפ המאומן של מיקרוגליה נצפה רק יומיים לאחר ה-priming ולא היה עוד ביום 7, מה שעשוי להצביע על חוסר בתכנות מחדש אפיגנטי מתמשך. לכן, כדאי לחקור את החוזק וההתמדה של אימון במינונים שונים ומשטרי הזרקה שונים.

המוח המזדקן

תפקודי מוח רבים מתדרדרים עם ההזדקנות, כאשר חלקם אף מתחילים לרדת לאחר העשור השלישי לחיים [297]. התפקודים הפגועים כוללים מהירות עיבוד, פתרון בעיות, חשיבה שוטפת, יכולות תפיסה, שטף מילולי וזיכרון עבודה. עם זאת, הליקויים אינם בהכרח בקורלציה לגיל הכרונולוגי. זוהי דווקא תוצאה של דרישת תחזוקה מוגברת באמצעות הצטברות של נזק וחוסר יכולת של מערכת החיסון לנטר את המוח כדי לעמוד בדרישות אלו. כמובן, ההזדקנות תורמת הן לדרישה והן לחוסר היכולת של מערכת החיסון באמצעות המנגנונים שנדונו קודם לכן.

מיקרוגליות מיושנות מפתחות פנוטיפ פרו-דלקתי [298]. בעקבות פגיעת ראש או זיהום, הם מייצרים כמות מוגזמת של ציטוקינים פרו-דלקתיים למשך זמן ארוך יותר בהשוואה למוח צעיר בריא [299]. מצב דלקתי זה מוביל לנוירוגנזה מעוכבת [300, 301]. סביבה פרו-דלקתית גם מעכבת מאפננים של זיכרון לטווח ארוך כמו BDNF וחלבון תלוי-פעילות ציטו-שלד וגורמת להפרעה בתפקוד הזיכרון [299]. רמות BDNF במחזוריות יורדות עם הגיל בבני אדם, ורמות המוח יורדות במודלים של מכרסמים [302], מה שעשוי לשקף את הירידה הקשורה לגיל במספר תאי T ובתפקוד.

ההזדקנות קשורה גם לגיוס מוגבר של תאי זיכרון CD8 בתוספת T ל-CP ולקרום המוח - הממברנות המכסות את המוח [303]. הוכח כי תאים אלו פוגעים בתפקוד המיקרוגליה במהלך הומאוסטזיס אך ​​משפרים ייצור ציטוקינים פרו-דלקתיים לאחר פציעה. יתר על כן, מספרי ה-Treg מוגברים בקרב אנשים קשישים; עם זאת, יכולת הנדידה ותפקודם צפויים להיפגע מכיוון שהם אינם מסוגלים לשלוט בניוון עצבי. לדוגמה, לטרגים של חולי טרשת נפוצה יש יכולת מדכאת חיסונית פחותה ואינם מסוגלים לשרוד בנגעים טרשתיים במוח [304].

במקרה של דלקת כרונית, בעוד תאי חיסון מולדים מציגים בדרך כלל סובלנות המובילה לייצור ציטוקינים נמוך יותר, המיקרוגליות רוכשות חומר מוגן להפגין פנוטיפ דלקתי יותר, מה שמאיץ ירידה קוגניטיבית [305]. בנוסף, רמות גבוהות של TNFa במחזור נצפו באורגניזמים מבוגרים עלול גם לגרום לנזק על ידי גרימת חסינות מאומנת במיקרוגליה, כפי שנדון לעיל. לכן, חסינות מולדת מאוזנת היטב חיונית לתחזוקה בריאה של המוח כמו חסינות מסתגלת.

התמודדות עם הזדקנות חיסונית מכל הזוויות

המאמצים להאט או להחזיר את ההזדקנות רחוקים מלהיות נדירים. עם זאת, מדדי התוצאה שהוערכו על ידי רוב המחקרים מוגבלים במובן זה שהם אינם מציעים תובנות מכניסטיות או מתמקדים בתהליכים ספציפיים. עם זאת, כמה התערבויות מרגשות, כולל הגבלה קלורית, מטפורמין ופעילות גופנית, מפריעות להזדקנות ברמות מרובות הכוללות חסינות, חילוף חומרים, אפיגנטיקה, מיקרוביוטה ומערכת העצבים (איור 2). הפרקים הבאים דנים

איור 2 התערבויות אנטי-אייג'ינג מבטיחות המכוונות להיבטים מרובים של תהליך ההזדקנות. מטפורמין מעכב את הזדקנות תאי הגזע, משפר את תפקוד המיטוכונדריה, מונע קיצור טלומרים, הופך שינויים אפיגנטיים הקשורים לגיל, ומפחית דליפת מעיים ודיסביוזה. פעילות גופנית, גם אם מתחילה בשלב מאוחר בחיים, משפרת את מספר תאי החיסון ואת תפקודם, משחזרת את חילוף החומרים במיטוכונדריה, מונעת הזדקנות תאית, מנוגדת ירידה קוגניטיבית ומפחיתה סיכונים למחלות נוירודגנרטיביות. רזברטרול, זמין בענבים ויין אדום, פועל כנוגד חמצון, מאריך את תוחלת החיים באורגניזמים שונים, מחליש דלקת מערכתית ומאט את ההזדקנות האפיגנטית. הגבלה קלורית ב-20-40 אחוזים משפרת את תוחלת החיים ומפחיתה תמותה מכל הסיבות בפרימטים לא אנושיים, מעכבת את ההזדקנות האפיגנטית, משחזרת את המיקרוביוטה של ​​המעיים ומאטה את הירידה הקוגניטיבית. מנגנונים סלולריים המשותפים לטיפולים אלו כוללים הגבלה של ציר mTOR/AKT והפעלה של AMPK ו-SIRT1 בדרכים שונות כדי להתמודד עם בעיית ההזדקנות ולפרט את המנגנונים של טיפולי האנטי-אייג'ינג המבטיחים ביותר.

התערבויות מטבוליות

במשך רוב האבולוציה האנושית, חומרי הזנה היו מועטים, ונדרשת פעילות גופנית רבה כדי להשיגם. לפיכך, בני אדם התפתחו להסתגל לתנאים הללו. אורח החיים הנוכחי שלנו בישיבה עם שפע יתר של חומרים מזינים מוצע לגרום לשכיחות הגבוהה של מחלות מטבוליות, כגון השמנת יתר, סוכרת ומחלות לב וכלי דם [306]. יתרה מזאת, הגיל מהווה גורם סיכון למצבים אלה, כפי שצוין קודם לכן, ולמערכת החיסונית יש הרבה מן המשותף לפרופילי מחלות מטבוליות. לכן, התמקדות בהתערבויות מטבוליות היא גישה הגיונית להתמודדות עם הזדקנות והפרעות מטבוליות בו זמנית. הגבלה קלורית (CR) ופעילות גופנית, המקרבים אותנו לתנאי האבות, מובילים בקו המחקר הזה.

CR מתייחס להפחתה של צריכת הקלוריות הכוללת ב-20-40 אחוזים. משמרים ועד לא-פרימטים, CR הוכח שוב ושוב כמשפר את תוחלת החיים [307]. בקופי רזוס, CR החל מבגרות צעירה הפחית את הסיכון לתמותה הקשורה לגורמים הקשורים לגיל פי 3 ותמותה מכל הסיבות ב-1.{ {6}}פיפול [308]. במחקר אחר, CR הפחית את השכיחות של סוכרת, סרטן ומחלות לב וכלי דם תוך עיכוב הופעת המחלה [309]. מחקר מנוגד לא דיווח על שיפור בהישרדות, אם כי השכיחות של סרטן וסוכרת פחתה [310].

בניסוי אקראי מבוקר של 218 אנשים שאינם שמנים, דיאטת CR לשנה 2- הפחיתה את רמות ה-TNF במחזור הדם והפחיתה באופן מדהים את סמני הסיכון הקרדיו-מטבוליים, כגון כולסטרול וטריגליצרידים, ללא כל תופעות לוואי הקשורות להתערבות [311]. עד כה, אין מחקר אנושי המדווח על השפעה משמעותית של CR על אריכות ימים. נדרשים מחקרים גדולים ונרחבים עם אוכלוסיות מגוונות מבחינה גנטית כדי לבסס את ההבטחה של CR בבני אדם.

השפעות מטבוליות שונות של CR כוללות הורדת ויסות של mTOR ואיתות אינסולין והפעלה של SIRT1, שלכולם יש השלכות רחבות על תפקוד תאי החיסון [312]. הוכח כי CR מעכב את הזדקנות תאי T בקופי רזוס [313]. יתרה מזאת, מאגרי Tcell נאיביים CD4t ו-CD8 פלוס הורחבו, והתפוקה התימית ושגשוג תאי T הוגדלו, אך ייצור IFNy על ידי תאי CD8 פלוס הופחת לאחר CR. למרות שנראה שהפחתת מספר הקלוריות הנלקחת הופכת שינויים מטבוליים שנגרמו על ידי הגיל ומשפרת בריאות ואריכות ימים, חשוב לציין שכמה מחקרים במכרסמים דיווחו על פגיעה בתגובה הסתגלותית ותמותה מוגברת נגד וירוסי שפעת A ומערב הנילוס בבעלי חיים קשישים לאחר CR [314,315]. עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה בעכבר חשף השפעות הגנה של CR מפני זיהום M.tuberculosis. השפעה זו הייתה קשורה לשינוי מטבולי המאופיין בעיכוב mTOR אך הגברת הגליקוליזה והפחתת FAO, יחד עם

מעכבי אוטופגיה מוגברת [316].mTOR rapamycin פעל באופן סינרגטי עם CR והגביר עוד יותר את האוטופגיה, מה שהוביל לעיכוב יעיל יותר של M. tuberculosis.

בדומה ל-CR, פעילות גופנית מבטיחה להפריע למערכת החיסונית. לנשים מבוגרות בפעילות גופנית קבועה היה תפקוד טוב יותר של תאי NK ו-T בהשוואה לנשים בישיבה תואמות גיל [317]. מספר תאי T נאיבי ותפוקת thymic היו גבוהים יותר בקשישים פעילים פיזית, בדומה למבוגרים צעירים, בהשוואה לאלה בישיבה [318]. היה להם גם IL במחזור נמוך יותר-6 ו-IL-7 גבוה יותר, שהוא חיוני להתפתחות תאי T. עם זאת, מספרי תאי CD8 פלוס T לא היו שונים בין הקבוצות. לאחר תוכנית אימונים של 8-שבוע, תאי מערכת החיסון של קשישים הראו אוטופגיה מוגברת והורדת ויסות של NLRP3 inflammasome [319]. פעילות גופנית שיפרה גם את המיטופגיה והביוגנזה המיטוכונדריאלית בתאי שריר השלד ובתאי מערכת החיסון כאחד, והחזירה את המצב המטבולי התאי שנפגע עקב ההזדקנות [320].

מלבד התערבויות באורח החיים, מווסתים מטבוליים כימיים נחקרים גם על פוטנציאל האנטי-אייג'ינג שלהם. מטפורמין, בשימוש בטוח בבני אדם במשך יותר מ-60 שנה בשל השפעתו להורדת הגלוקוז, מחליש סימני היכר הקשורים לגיל באמצעות שפע של מנגנונים. אלה כוללים הפעלה של AMPK, עיכוב של mTORCl, ביוגנזה מיטוכונדריאלית משופרת, הורדת ויסות של איתות אינסולין/IGF1 והפעלה של SIRT1 [321]. יתר על כן, מט-פורמין מעכב את הזדקנות תאי הגזע ומפחית את קיצור הטלומרים. בסך הכל, נראה שהוא פועל על כל סממני ההזדקנות. ניסוי קליני גדול של יותר מ-3000 אנשים בגילאי 65-79 מתוכנן כעת להעריך את הפוטנציאל האנטי-אייג'ינג של מטפורמין (https://www.afar.org/tame-trial).

Everolimus, מעכב mTOR נוסף, החליש את החיסונית ושיפר תגובות נוגדנים לחיסון נגד שפעת בקשישים [322]. למרות שרוב תת-הקבוצות של תאי החיסון לא שונו במחקר זה, תאי T חיוביים לחלבון מוות תאי מתוכנת 1 (PD-1), סמן של תשישות, הופחתו באופן ניכר. מחקר מעקב עם 264 נבדקים קשישים דיווח על ביטוי אנטי-ויראלי מווסת, תגובה משופרת לחיסון נגד שפעת ובסך הכל פחות זיהומים [323]. הפעלת SIRT1 היא גישה נוספת להתמודדות עם חיסון. ידוע שהוא משפר את השגשוג והתפקוד של תאי B, ולכן יכול לעזור לשפר את תגובות הנוגדנים הפוחתות עם הגיל [324]. SIRT1 יכול לווסת מסלולים מטבוליים באמצעות דיאצטילציה של חלבון והיסטון [325]. היעדים של SIRTl כוללים NF-KB, גורם 1-אלפא (HIFla) הגורם להיפוקסיה וגורמי שעתוק FOXO. יתר על כן, הפעלת SIRT1 מעצימה את תגובת חסינות מאומנת הנגרמת על ידי BCG [326]. למרות מחקרים בעכברים עם מפעילי SIRT1-הראו פנוטיפים מושהים הקשורים לגיל ותוחלת חיים מוגברת [327, 328], אין ראיות המצביעות על כך ש-SIRTl קשור לאריכות ימים בבני אדם [329].

רזברטרול, תרכובת פוליפנול הנמצאת ביין אדום, הוא מפעיל חזק של SIRT1[330]. הוכח גם שהוא מפעיל AMPK, ולכן מדחיק את איתות mTOR[331]. מלבד מחקרים חוץ גופיים ומודלים של מחלות דלקתיות המציגים פעילות נוגדת חמצון ואנטי דלקתית של רזברטרול[332], מספר מחקרים בעכברים חושפים את יכולתו האנטי-ויראלית[333,334]. מבחינת אריכות ימים, מחקרים לא הצליחו לדווח על הארכת תוחלת חיים משמעותית על ידי רזברטרול ב עכברים בריאים [327,335]. עם זאת, בעכברים שניזונו בתזונה עתירת קלוריות, רזברטרול העביר את פרופיל התעתיק לכיוון של עכברים שניזונו סטנדרטית [336]. זה גם שיפר את הרגישות לאינסולין והגביר את ההישרדות. תוצאות דומות נצפו בקופי רזוס בדיאטה עתירת שומן וסוכר [337]. השלמה של 30 יום של גברים שמנים עם רזברטרול גרמה לשינויים מטבוליים דרך ציר AMPK-SIRT1 והפחתה דלקת מערכתית, גלוקוז ורמות טריגליצרידים [338]. עם זאת, מחקר דומה לא דיווח על השפעות מועילות של רזברטרול [339].

בסך הכל, ישנן גישות טיפוליות מבטיחות ביותר המכוונות למסלולים מטבוליים העומדים בבסיס החיסון ומחלות מטבוליות הקשורות לגיל. עם זאת, דרושים ניסויי ביקורת אקראיים בקנה מידה גדול בבני אדם כדי לראות אם התצפיות המרגשות הללו בפרימטים לא אנושיים ובאורגניזמים מודלים קטנים יותר ניתנות לתרגום לשימוש אנושי.

אסטרטגיות מווסת אפיגנטיקה

התערבויות אפיגנטיות הופעלו עבור מספר מחלות הקשורות לגיל, כגון סרטן, סוכרת ומחלת אלצהיימר; עם זאת, רק מחקרים בודדים מכוונים ספציפית לשינויים תלויי גיל במבנה האפיגנטי [340]. במקום זאת, התערבויות מטבוליות המופעלות כדי לעצור את האימונוגן פועלות גם על ידי שינוי הנוף האפיגנטי הקשור לגיל. רזברטרול, CR ומטפורמין הן שלוש אפשרויות טיפוליות מבטיחות לקביעת תצורה מחדש של מתילציה הקשורה ל-DNA ושינויי היסטון אצל קשישים.

מחקר מסקרן גילה שחידוש התימוס הביא לגיל אפיגנטי צעיר יותר ב-2.5- שנים [341]. משתתפים בין גיל 51 ל-65 קיבלו טיפול של 1-שנה עם הורמון גדילה אנושי רקומביננטי, דהידרופיאנדרוסטרון (DHEA), שהוא מבשר להורמון סטרואידי, ומטפורמין. הטיפול הוביל לשיקום המסה התימית פונקציונלית, שינויים בתתי-קבוצות של תאי מערכת החיסון, וייצור ציטוקינים, כמו גם שינוי בפרופיל האפיגנטי, שהיה קשור לגיל צעיר יותר.

קופי רזוס, שנחשפו להגבלה קלורית של 40 אחוז, איחרו להציג את השינויים במתילציה שנמצאו בקופים המבוגרים יותר [342]. למרות שמחקר זה אינו מספק עדות ישירה לתוחלת חיים ארוכה יותר הקשורה לסחף מושהה של מתילציה, הוא מציע שניתן להשתמש ב-CR כדי להאט את תהליך ההזדקנות. בהתאם לכך, שיפור תוחלת החיים של עכברים עם רזברטרול או CR הביא להזדקנות אפיגנטית איטית יותר [343]. הוכח כי CR לכל החיים מונע שינויים במתילציה של DNA הקשורים לגיל במוח, ומספק הגנה עצבית [344].

כמה מחקרים מסבירים כיצד CR יכול להשפיע על האפיגנטיקה. מנגנונים אלה כוללים ירידה באצטילציה של היסטון המתווכת על ידי ביטוי מוגבר של SIRTI, פעילות גבוהה יותר של DNA מתילטרנספראז (DNMT) והיפר-מתילציה של גנים רגולטוריים ספציפיים, כגון Ras [340]. באופן דומה, מטפורמין פועל על סימנים אפיגנטיים באמצעות הפעלת SIRT1 ועיכוב HDACs [345]. למיטב ידיעתנו, אין מחקר שחוקר את ההשפעות של CR על שינויים אפיגנטיים הקשורים להזדקנות, אולי בשל המגבלות של יישום התערבויות ארוכות טווח כאלה על בני אדם.

טיפולים פוטנציאליים המכוונים למיקרוביוטה

מכיוון שהמיקרוביוטה של ​​המעי מווסתת את חילוף החומרים של המארח, התערבויות אנטי-אייג'ינג המכוונות לחילוף החומרים משפיעות בהכרח על המיקרוביוטה של ​​המעי. כדוגמה, מלבד פעולה על מסלולים מטבוליים, מטפורמין מווסת את המיקרוביוטה של ​​המעיים. מחקר שחקר את ההשפעות של מטפורמין בעכברים שמנים ומבוגרים מצא ירידה ב-IL-1 ו-IL-6 בשומן האפידידימי, שהיה קשור לשינויים בחיידקי המעיים [346]. יתר על כן, לחולי סוכרת מסוג 2 שנטלו מטפורמין היה שפע גבוה יותר של Akkermansia במעיים שלהם [347], אשר נמצא בקורלציה עם טרנסלוקציה חיידקית נמוכה יותר וסיכון לדיסביוזיס [348]. בהתאם לאלה, מטפורמין הפחית את המעי הדולף הקשור לגיל דלקת בעכברים [349].

אסטרטגיית טיפול נוספת לעצירת אימונוגן על ידי מיקוד למיקרוביוטה היא השימוש בפרה-ביוטיקה. פרוביוטיקה היא תוספי מזון המכילים מיקרואורגניזמים חיים, בעוד פרה-ביוטיקה היא מצעים שמיקרואורגניזמים יכולים לנצל למחייתם [350]. למרות שישנן עדויות סותרות, מחקרים מצביעים על כך ששימוש קבוע בפרוביוטיקה יכול לווסת את המגוון והשפע של חיידקי המעי, ולהפחית את השכיחות של דיסביוזיס [351,352]. פרוביוטיקה קשורה לתגובות חיסוניות משופרות הנראות מגידול בספירות תאי B ו-T, פעילות מוגברת של תאי NK [353], וייצור גבוה יותר של IgA כנגד נגיף השפעת אצל אנשים מבוגרים [354]. יתר על כן, תוספת עם פרוביוטיקה עזרה להפחית את הצמיחה של חיידקים אופורטוניסטיים Clostridium dif-file בקרב קשישים[355]. בניגוד לממצאים אלה, מטה-אנליזה של 10 מחקרים מבוקרים אקראיים לא הראתה השפעה מועילה של פרוביוטיקה על הפחתת ייצור ציטוקינים דלקתיים [356].

לשילוב של פרוביוטיקה עם פרביוטיקה, כלומר סינביוטיקה, יש גם השפעות מועילות, כמו תוספת פרוביוטיקה. חודשיים של טיפול בקשישים עם פורמולה סינביוטית שיפרו משמעותית את פרמטרי התסמונת המטבולית במחזור הדם והפחיתו חלבונים דלקתיים, כגון TNF וחלבון C-reactive [357]. מחקר טיפול סימביוטי כפול 4-שבוע דיווח על עלייה ב-Bifidobacteria, Actinobacteria, Firmicutes והמטבוליט butyrate בקבוצת הטיפול בהשוואה לפלסבו, בעוד Proteobacteria וציטוקינים פרו-דלקתיים היו נמוכים יותר [358].

ההגבלה הקלורית יכולה להיות אסטרטגיית טיפול נוספת לשיפור תפקודים קוגניטיביים, פרמטרים מטבוליים ומיקרוביוטה של ​​המעיים אצל קשישים. CR האט את הירידה הקוגניטיבית במודל עכבר של מחלת אלצהיימר, הקשור לעלייה בבקטרואידים במעיים. עכברים מבוגרים שקיבלו 30 אחוז פחות קלוריות במשך חודשיים הציגו שינויים משמעותיים במיקרוביוטה שלהם לעבר הרכב מאוזן יותר הדומה לזה של עכברים צעירים [359]. CR לכל החיים גרם לשינויים נרחבים יותר במיקרוביוטה, הפחית את ריכוז הפפטידים הדלקתיים והגדיל את תוחלת החיים של עכברים [360]. עם זאת, מחקר שנערך לאחרונה גילה כי CR חמור, יותר מ-50 אחוז, משבש את מגוון המיקרוביוטה ומוביל לצמיחה של חיידקים פתוגניים C. difficile [361]. לפיכך, חיוני לקבוע בקפידה את היקף ומשך ה-CR.

התערבויות להזדקנות המוח

פעילות גופנית היא דרך מצוינת לקדם את בריאות המוח. פעילות גופנית נוגדת פגיעה קוגניטיבית, מפחיתה את הסיכון לדמנציה, משפרת את הזיכרון המרחבי ומגבירה את הנוירופלסטיות [362]. פעילות גופנית יכולה להחליש את ההשפעות של אללים בסיכון לפגיעה בזיכרון [363] ולהגן מפני התפתחות מחלת אלצהיימר [364,365]. סקירה שיטתית של 16 מחקרים עם סך של 163,797 משתתפים דיווחה שפעילות גופנית סדירה הובילה להפחתת סיכון של 28% ו-45% בדמנציה ואלצהיימר, בהתאמה [366]. יש לציין, הפחתת הסיכון הקשורה לפעילות גופנית נצפתה ברוב המחקרים האישיים ללא קשר לתדירות ועוצמת הפעילות הגופנית.

מחקרים מצביעים על השפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות של פעילות גופנית כמנגנונים פוטנציאליים מאחורי הגנה עצבית [367,368]. השלכות אנטי דלקתיות של פעילות גופנית כוללות IL-6 מופחת אך מוגבר IL-10 ו-IL-1RA, מספר נמוך יותר של Treg, מספר גבוה יותר של מונוציטים דלקתיים במחזור, ותפקוד מונוציטים מעוכב [ 369]. מלבד אלה, פעילות גופנית קשורה להפחתת תאי T מזדקנים, ציטוטוקסיות מוגברת של תאי NK ופגוציטוזיס נויטרופילים, וטלומרים ארוכים יותר בלויקוציטים [370]. בנוסף, פעילות גופנית קרדיווסקולרית מתונה שיפרה את ההגנה על סירו לאחר חיסון נגד שפעת בקשישים [371]. האטה של ​​החיסונית תגביל את הזדקנות המוח וירידה קוגניטיבית באמצעות שיפור מעקב חיסוני ותיקון של מערכת העצבים המרכזית.

יתר על כן, אפילו אימון בודד מעלה את רמות ה-BDNF אשר מוגברת עוד יותר עם פעילות גופנית סדירה [372]. מעניין שהעלייה הקשורה לפעילות גופנית ב-BDNF בולטת יותר אצל גברים בהשוואה לנשים. כמו כן, הוכח כי גופי קטון מעוררים ביטוי BDNF [373,374], אולי תורם להשפעה הנוירו-פרוטקטיבית של דיאטות קטוגניות במחלות נוירולוגיות [375].

CR היא התערבות נוספת שהוכחה כדי למנוע נזק נוירוני. זה מוביל לביטוי BDNF מוגבר ולנוירוגנזה משופרת [376], גורם למעבר אנרגטי מגליקוליזה לשימוש בגופי קטון, מגן על שלמות החומר הלבן ומשפר את הזיכרון לטווח ארוך בעכברים [377]. בחולדות, משטר CR של יום חלופי מקדם עמידות נוירונית לנזק שנגרם כימית [378]. מנגנון אחד של הגנה עצבית הנגרמת על ידי CR נובע ככל הנראה מדיכוי הלחץ החמצוני במוח [379,380]. עם זאת, דווח כי CR חמור עם ירידה של 50 אחוז בצריכת הקלוריות גורם להתנהגות דיכאונית בחולדות [381]. במודלים של עכברים של מחלת אלצהיימר, CR מסוגל להגביל את שקיעת רובד עמילואיד [382,383], אולי באמצעות מנגנון הכרוך בהפעלת SIRT1 [384].

למרות כל התוצאות החיוביות במכרסמים, ההשפעות הנוירו-פרוקטטיביות של CR אינן ברורות במיוחד בפרימטים לא אנושיים, בעוד שמחקרים אנושיים גדולים חסרים [385]. עם זאת, ניסוי קטן אקראי מבוקר עם בני אדם לא הביא לשיפור משמעותי בתפקוד הקוגניטיבי [386]. מחקר קליני נוסף על מבוגרים הראה שיפור בציוני זיכרון לאחר 3 חודשים של CR [387]. זיכרון משופר, יחד עם קישוריות תפקודית גבוהה יותר בהיפוקמפוס, דווח בנשים שמנות שעברו דיאטת CR של 3-חודש [388]. מחקרים אנושיים נרחבים יותר עם CR נחוצים כדי להבין את מידת ההשפעות הנוירו-פרוטקטיביות.

מעניין שחיסון BCG הוכח לאחרונה כמפחית את הסיכון לאלצהיימר ופרקינסון בחולי סרטן שלפוחית ​​השתן שטופלו באימונותרפיה מסוג BCG, בהשוואה לחולים שאינם מטופלים [389, 390]. בטיפול בסרטן שלפוחית ​​השתן, BCG מוחל ישירות לתוך שלפוחית ​​השתן, ולא בדרך הניהול התוך עורית הרגילה. פרויקטי מחקר עתידיים מרגשים יהיו הערכת ההשפעות של BCG תוך עורי על מחלות ניווניות וחקירת המנגנונים הבסיסיים כדי לגלות אם חסינות מאומנת משחקת תפקיד בהשפעות הנוירו-פרוקטטיביות. נכון לעכשיו, מתנהל ניסוי קליני באמצעות זריקות BCG תוך-עוריות בחולי אלצהיימר מאוחרים (NCT04449926).

הערות לסיום

הזדקנות ביולוגית היא תהליך מורכב הכולל את כל מערכות האורגניזם. מערכת החיסון נמצאת במרכזו, ומקיימת אינטראקציה עם כל האחרים. מערכת החיסון המזדקנת היא האשם ברגישות הגבוהה של קשישים לזיהומים ומחלות מטבוליות ונוירודגנרטיביות הקשורות לגיל, בין היתר. לכן, שיפור התגובות האימונולוגיות המולדות והסתגלניות חשוב מאוד כדי להפחית תחלואה ותמותה הקשורים לזיהום ולשפר את היענות החיסונים אצל אנשים מבוגרים. כאן, הצגנו גם גוף גדול של מחקרים המצביעים על תפקידים חדשים של זיכרון חיסוני בוויסות מטבולי ושמירה על מערכת עצבים מרכזית בריאה. התקרבות להזדקנות מכל הזוויות, עם חסינות כצומת מרכזי, ותכנון התערבויות אנטי-אייג'ינג המכוונות למנגנונים הנפוצים המושפעים בכל מקום מההזדקנות היא דרך הגיונית להמשך מחקר. התערבויות התנהגותיות כגון הגבלה קלורית ופעילות גופנית, כמו גם חומרים תרופתיים כגון מטפורמין ורזברטרול מסוגלים לווסת היבטים רבים של ההזדקנות והניבו תוצאות מבטיחות במודלים של בעלי חיים ובבני אדם. אסטרטגיה מקיפה חיונית לבני אדם השואפים לנהל חיים ארוכים עם מעיים בריאים, מוח מתפקד וללא זיהומים חמורים.

הצהרות

ניגוד עניינים המחברים מצהירים שאין אינטרסים מתחרים.

גישה פתוחה מאמר זה מורשה תחת רישיון Creative Commons Attribution 4.0 בינלאומי, המאפשר שימוש, שיתוף, התאמה, הפצה ושכפול בכל מדיום או פורמט, כל עוד אתה נותן קרדיט מתאים למחבר המקורי (s) והמקור, ספקו קישור לרישיון Creative Commons, וציינו אם בוצעו שינויים. התמונות או חומר צד שלישי אחר במאמר זה כלולים ברישיון Creative Commons של המאמר אלא אם צוין אחרת בקו אשראי לחומר. אם החומר אינו כלול ברישיון Creative Commons של המאמר והשימוש המיועד שלך אינו מותר על פי תקנה סטטוטורית או חורג מהשימוש המותר, תצטרך לקבל אישור ישירות מבעל זכויות היוצרים. כדי לצפות בעותק של רישיון זה, בקר בכתובת http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

מאמר זה מופק מ-Clinical Reviews in Allergy & Immunology https://doi.org/10.1007/s12016-021-08905-x